DE19737173B4

DE19737173B4 - Mikrodosiersystem

Info

Publication number: DE19737173B4
Application number: DE1997137173
Authority: DE
Inventors: Dieter Dr. Husar; Rüdiger HUHN
Original assignee: Eppendorf SE
Current assignee: Eppendorf SE
Priority date: 1997-08-26
Filing date: 1997-08-26
Publication date: 2007-04-05
Anticipated expiration: 2017-08-27
Also published as: EP1017497A1; JP2001513439A; DE19737173A1; WO1999010099A1

Abstract

Mikrodosiersystem mit
– einem Reservoir,
– einer Mikromembranpumpe, deren Eingang mit dem Reservoir verbunden ist,
– einem Freistrahldosierer, dessen Eingang mit dem Ausgang der Mikromembranpumpe verbunden ist,
– einer mit dem Ausgang des Freistrahldosierers verbundenen Dosieröffnung und
– einer mit Mikromembranpumpe und Freistrahldosierer in Wirkverbindung stehenden Dosiersteuerung.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Mikrodosiersystem zum Dosieren von Flüssigkeitsvolumina im Bereich von etwa einem Nanoliter bis zu einigen Mikrolitern.
Bei den bekannten Dosiersystemen wird grob zwischen Pipetten, Dispensern und Multifunktionsdosierern unterschieden. Alle drei Gruppen können nach zwei unterschiedlichen physikalischen Prinzipien arbeiten: Entweder wird die Dosierung der Flüssigkeit durch ein Luftpolster vermittelt, oder es findet eine Direktverdrängung der Flüssigkeit ohne zwischenliegendes Luftpolster statt. Ferner werden Festvolumenpipetten von Pipetten mit einstellbarem Volumen unterschieden. Die Dosiermengen liegen zwischen 0,5 μl und 2500 μl.
Kolbenhubpipetten können als feste oder einstellbare Pipetten ausgeführt sein und arbeiten in einem Volumenbereich von weniger als 1 μl bis zu 10 ml. Die Probe wird in eine Kunststoffspitze aufgesaugt, wobei sie durch ein Luftpolster vom Kolben in der Pipette getrennt ist. Da das Gewicht der Flüssigkeitssäule an dem Luftpolster „hängt" entsteht ein zu korrigierender Pipettierfehler.
Nach dem Prinzip der Direktverdrängung arbeitende Pipetten oder Dispenser haben diese Fehler nicht. Sie kommen insbesondere beim Dosieren von Flüssigkeit mit hohen Dampfdrücken, hohen Viskositäten, hohen Dichten und in der Molekularbiologie – z.B. bei der Polymerasekettenreaktion – zum Einsatz. Sie haben Spitzen oder Spritzen mit integriertem Kolben, der mit einer Antriebseinrichtung der Pipette gekoppelt wird.
Mehrkanalpipetten, Dispenser und elektronische Dosiersysteme arbeiten nach den vorstehenden Prinzipien. Mehrkanalpipetten können durch mehrere gleichartige Dosierungen die Anzahl notwendiger Pipettiervorgänge erheblich reduzieren. Das ist auch bei Dispensern der Fall, die eine aufgenommene Flüssigkeitsmenge schrittweise abgeben, und die es auch in Mehrkanalausführung gibt. Elektronische Pipetten und Dosiersysteme erlauben Pipettierungen mit hoher Reproduzierbarkeit und haben aufgrund integrierter Dispensierfunktion ein breites Anwendungsgebiet. Sie arbeiten in einem Volumenbereich von 1 μl bis 50 ml.
Eine genaue, einfache und kostengünstige Dosierung geringerer Flüssigkeitsvolumina wäre wünschenswert. Dann könnten chemische Analysen genauer, schneller und kostengünstiger durchgeführt werden, letzteres wegen des geringeren Medienverbrauchs. Hierdurch könnten neue Routinediagnosen, z.B. im Bereich der medizinischen Versorgung oder im Umweltschutz ermöglicht werden, die bisher nur schwer zu realisieren oder zu teuer waren. Bei Anwendungen im Bereich der Biotechnologie (z.B. Sequenzierung von Genen, Genomanalyse) könnte durch eine Verbesserung der Dosierqualität der Informationsgehalt der Untersuchungen vergrößert werden. Eine wesentliche Verbesserung der Dosiersysteme im Bereich der Biotechnologie könnte u.a. zu Fortschritten in der Nutztier- und Nutzpflanzenentwicklung und der Bekämpfung pilzartiger, bakterieller und viraler Infektionskrankheiten führen.

Die US 4 938 742 offenbart eine Mikropumpe, die Flüssigkeiten oder Gase mit einem geringen Durchsatz zu pumpen vermag. Mit dem offenbarten Pumpenaufbau aus einer Reihenschaltung physikalisch identischer Ventile und Druckelemente und einem Diffusor an der Austrittsöffnung ist nur ein einfaches Pumpen erreichbar.

Die DE 44 43 290 A1 offenbart ein Mikrodosiersystem, bei dem Flüssigkeit in einem kompressiblen Beutel gespeichert ist, damit bei Entnahme der Flüssigkeit durch Kapillarkräfte im Reservoir kein Unterdruck entsteht. Das Befüllen des gesamten Systems erfolgt über eine Füllöffnung, die durch einen Stopfen verschließbar ist. Durch das Befüllen des Systems werden der kapillare Kanal und der Beutel aufgefüllt, wodurch das System betriebsbereit ist. Das System besteht aus Elementen, die in unterschiedlichen Technologien hergestellt sind. Insbesondere das Reservoir (ein Beutel, der von außen mit Aluminium beschichtet ist) und der Tintenraum (durch eine Zwischenwand im Tintenvorratsbehälter abgegrenzt) sind nicht in Mikrosystemtechnik ausgeführt.

Die WO 97/24528 A2 offenbart eine Pumpvorrichtung mit einem Pumpenkörper mit einer Kammer und Kanälen zur Aufnahme von Flüssigkeit, die in die Kammer durch eine Öffnung des Pumpenkörpers eingetreten ist. Die Kammer ist mit einer Membran bedeckt und die Kanäle münden in Öffnungen, durch welche die Flüssigkeit die Pumpe verläßt. Elektrosensitive Elemente, die in Abhängigkeit von elektrischen Signalen beweglich sind, sind auf Teilen der Membran angeordnet, die den jeweiligen Kanälen zugeordnet sind, wodurch Mikropumpen mit den jeweiligen Kanälen innerhalb des Pumpenkörpers und den zugehörigen Öffnungen gebildet werden. Ein Steuermechanismus steuert das Pumpen dieser Vorrichtung durch Senden elektrischer Signale zu den elektrosensitiven Elementen, die die Flüssigkeit durch die jeweiligen Kanäle und aus den jeweiligen Öffnungen heraustreiben für die Abgabe an dem gewünschten Ort. Der Steuermechanismus ermöglicht die Bewegung von zumindest einem der elektrosensitiven Elemente unabhängig von den anderen elektrosensitiven Elementen, sowie die gleichzeitige und simultane Bewegung der elektrosensitiven Elemente, in Abhängigkeit von der gewünschten Pumpbetriebsart.

Die DE 195 11 198 A1 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Strukturen, insbesondere von funktionalen Teilen eines Mikrodosiersystems, das wenigstens eine Mikropumpe und/oder ein Mikroventil und/oder einen Mikrodurchlaßmesser und/oder Fluidkanäle in einem Grundkörper aufweist. Es ist vorgesehen, daß die funktionalen Teile als integrierte Elemente in dem Grundkörper, insbesondere in einem Siliciumwafer strukturiert werden.

Die EP 0 672 834 A1 betrifft einen Mikro-Fluidmanipulator zum steuerbaren Transportieren, Dosieren, Injizieren und Mischen von Fluiden im Pikoliter- bis Mikroliter-Bereich. Der Fluidmanipulator besteht aus einer planaren Anordnung eines mit einem Dosierfluid-Vorrat verbundenen Mikrotropfen-Emitters. Ferner besteht er aus einer, über eine, aus einem geschlossenen, gasgefüllten Hohlraum bestehende Tröpfchenkammer mit dem Mikrotropfenemitter verbundenen, nur in einer Richtung fluiddurchlässigen Mikrofluiddiode. Der Mikrotropfenemitter und die Mikrofluiddiode sind so angeordnet, daß der vom Mikrotropfenemitter emittierte Fluidtropfen auf den Eingang der Mikrofluiddiode trifft, und daß die Mikrofluiddiode ausgangsseitig in ein strömendes Zielfluid mündet.

Die Fachveröffentlichung Dr.-Ing. R. Zengerle: Mikrosysteme – Chancen für die Dosiertechnik, in: wägen + dosieren, 1/1996, Seiten 10–15 befaßt sich mit Mikrostrukturierungsverfahren wie der Silicium-Mikromechanik und der Liga-Technik. Sie gibt eine kurze Übersicht über den aktuellen Entwicklungsstand und zeigt auf, wie durch Kombination von Mikropumpen, miniaturisierten Durchflußsensoren und weiteren Bauelementen wie Mikromischern leistungsfähige Mikrosysteme entstehen. Einige Anwendungsmöglichkeiten wie die Schmiermitteldosierung, die Injektion von Mikrotropfen und chemische Mikroanalysesysteme werden kurz vorgestellt.

Die EP 0 725 267 A2 offenbart ein Mikrodosiersystem, das eine Mikroejektionspumpe und eine Mikromembranpumpe aufweist. Gemäß 3a wird der als Pipettenspitze ausgestaltete Ausgang der Mikroejektionspumpe zeitweilig in das Reservoir für die zu dosierende Flüssigkeit eingetaucht. Das Reservoir gehört nicht zum Mikrodosiersystem. Die Pipettenspitze wird so in Kontakt mit der Probenflüssigkeit gebracht, daß diese unter Bildung einer gekrümmten Oberfläche durch spontane Injektion und den wirkenden hydrostatischen Druck in das Innere der Mikroejektionspumpe gesaugt wird. Zur Aufnahme eines definierten Probenvolumens kann dies durch Inbetriebsetzen der Mikromembranpumpe als Mikrodruckpumpe oder als Mikrosaugpumpe unterstützt werden.

Die EP 0 753 746 A2 offenbart in einen Probenanalysator einsetzbare Reagenzienflaschen.

In der US 5 316 452 A ist eine Dosiervorrichtung mit auswechselbaren Patronenpumpen offenbart, wobei die Patronenpumpe aus einem Kolben, einem Patronenreservoir, einer Meßkammer, die wiederum eine komprimierbare Röhre, ein Einlaßventil und ein Auslaßventil umfaßt, und einer Düse besteht.

Aus Sandmeier, H.: Konzept eines intergrierten Mikroanalysensystems für die Gewässerüberwachung, Sensor 93, Kongreßband VI, Nürnberg 1993 ist ein Mikro-Analysesystem IMAS bekannt, das Mikropumpen und ein austauschbares Sensorelement aufweist.

Davon ausgehend liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein genaues und einfaches Mikrodosiersystem mit einem veränderlichen Dosiervolumen im Bereich von wenigen Nanoliter bis wenigen Mikroliter zu schaffen.

Die Aufgabe wird durch verschiedene Mikrodosiersysteme gelöst, deren Merkmale in den Ansprüchen 1, 16, 25, 29 und 41 angegeben sind. Vorteilhafte Ausgestaltungen dieser Systeme sind in den Unteransprüchen angegeben.

Die erste Lösung betrifft ein Mikrodosiersystem mit

– einem Reservoir,
– einer Mikromembranpumpe, deren Eingang mit dem Reservoir verbunden ist,
– einem Freistrahldosierer, dessen Eingang mit dem Ausgang der Mikromembranpumpe verbunden,
– einer mit dem Ausgang des Freistrahldosierers verbundenen Dosieröffnung und
– einer mit Mikromembranpumpe und Freistrahldosierer in Wirkverbindung stehenden Dosiersteuerung.

Das Reservoir kann vor oder nach Integration in das Mikrodosiersystem mittels externer Einrichtungen mit Flüssigkeit vorbefüllt sein oder mittels der Mikromembranpumpe mit Flüssigkeit befüllt werden. Die Flüssigkeit kann ein Reagenz sein, z.B. ein Enzym. Die Mikromembranpumpe kann ferner Flüssigkeit aus dem Reservoir oder von außen in den Freistrahldosierer pumpen. Der Freistrahldosierer kann die eingepumpte Flüssigkeit im Freistrahl abgeben. Die Freistrahlfähigkeit ermöglicht ein verschleppungsfreies Dosieren von Dosiermengen im Bereich von einem Nanoliter bis zu einigen Mikrolitern bei hohen Dosiergenauigkeiten. Wenn die Mikromembranpumpe arbeitet und der Freistrahldosierer ruht, kann das System eine Flüssigkeitsmenge aus der Dosieröffnung ablaufen lassen, die auf ein Substrat dosiert werden kann. Hierbei können auch größere Dosiermengen abgegeben werden. Ferner kann die Mikromembranpumpe bei ruhendem Freistrahldosierer eine Hilfsflüssigkeitssäule (z.B. Wasser) antreiben, die aus dem Reservoir stammen oder von außen angesaugt sein kann, wobei die Hilfsflüssigkeitssäule als Pipettenkolben eines Luftpolster- oder eines Dichtverdrängersystems fungiert.

Die Dosiermenge kann bei Freistrahlabgabe über das Verdrängungsvolumen der Freistrahleinrichtung und im übrigen über das Schlagvolumen oder mehrere Schlagvolumina der Mikromembranpumpe gesteuert werden.

Die zweite Lösung betrifft ein Mikrodosiersystem mit

– einem kompressiblen Reservoir, aus dem Flüssigkeit durch einfaches oder mehrfaches Komprimieren des Reservoirs in
– einen Freistrahldosierer beförderbar ist, dessen Eingang mit dem Reservoir verbunden ist,
– einer mit dem Ausgang des Freistrahldosierers verbundenen Dosieröffnung und
– einer mit dem Freistrahldosierer in Wirkverbindung stehenden Dosiersteuerung, die für eine Freistrahlabgabe der Flüssigkeit aus der Dosieröffnung den Freistrahldosierer in den Freistrahlbetrieb steuert.

Das Reservoir kann vor oder nach der Integration in das Mikrodosiersystem mittels externer Einrichtungen mit Flüssigkeit (z.B. Reagenz, Enzym) befüllt werden. Der Freistrahldosierer wird durch einfaches oder mehrfaches Komprimieren des Reservoirs befüllt. Danach erfolgt die Freistrahlabgabe, wobei die Dosiermenge über das Verdrängungsvolumen des Freistrahldosierers gesteuert werden kann.

Die dritte Lösung betrifft ein Mikrodosiersystem mit

– einem Freistrahldosierer, dessen Druckkammer ein mit Flüssigkeit vorbefülltes Reservoir ist, das
– zu einer Dosieröffnung hin geöffnet ist und
– einer Dosiersteuerung, die für eine Freistrahlabgabe der Flüssigkeit aus der Dosieröffnung die Freistrahleinrichtung in den Freistrahlbetrieb steuert und die Abgabe von mehreren Dosiermengen durch schrittweises Erreichen des Verdrängungsvolumens steuert.

Der Freistrahldosierer kann vor oder nach Integration in das System mittels externer Einrichtungen mit Flüssigkeit befüllt werden. Die Dosiermenge wird über das Verdrängungsvolumen des Freistrahldosierers gesteuert, das zwecks Abgabe von mehreren Dosiermengen in mehreren Schritten erreicht werden kann.

Die vierte Lösung betrifft ein Mikrodosiersystem mit

– einem Reservoir,
– einer Mikromembranpumpe, deren Eingang mit dem Reservoir verbunden ist,
– einer mit dem Ausgang der Mikromembranpumpe verbundenen Dosieröffnung und
– einer mit der Mikromembranpumpe in Wirkverbindung stehenden Dosiersteuerung, die für die Abgabe von Flüssigkeit aus der Dosieröffnung die Mikromembranpumpe in den Pumpbetrieb steuert,
– wobei Mikromembranpumpe und Reservoir in Mikrosystemtechnik zu einem auswechselbaren Bauteil zusammengefaßt sind,
– das Bauteil auswechselbar mit einem Gehäuse verbunden ist, das die Dosiersteuerung enthält, mit der das Bauteil über elektrische Kontakte trennbar verbunden ist,
– und das Reservoir mit Flüssigkeit vorbefüllt ist.

Das Reservoir kann vor der Integration in das System oder danach von außen mit Flüssigkeit (z.B. Reagenz, Enzym) befüllt werden oder mittels der Mikromembran pumpe befüllt werden. Die Dosiermenge wird über das Schlagvolumen der Mikromembranpumpe gesteuert. Nach Entleerung des Systems können Mikromembranpumpe und Reservoir, die in Mikrosystemtechnik zu einem auswechselbaren Bauteil zusammengefaßt sind, gegen ein anderes Bauteil ausgetauscht werden, das bereits vorbefüllt sein kann.

Die fünfte Lösung betrifft ein Mikrodosiersystem mit

– einem Reservoir,
– einer Mikromembranpumpe, deren Eingang mit dem Reservoir verbunden ist,
– einer mit dem Ausgang der Mikromembranpumpe verbundenen Dosieröffnung und
– einer mit der Mikromembranpumpe in Wirkverbindung stehenden Dosiersteuerung, die die Verschiebung einer Hilfsflüssigkeitssäule aus dem Reservoir für ein Ansaugen von Flüssigkeit durch die Dosieröffnung oder ein Austreiben von Flüssigkeit aus der Dosieröffnung durch Steuern der Mikromembranpumpe in den Pumpbetrieb in der einen oder anderen Richtung steuert.

Das Reservoir kann vor oder nach Integration in das System mit Hilfsflüssigkeit befüllt werden. Auch bei dieser Variante bildet die Hilfsflüssigkeit einen Kolben, der – entsprechend einem Pipettenkolben – Flüssigkeit durch die Dosieröffnung ansaugt oder austreibt. Die Dosiermenge kann über das Schlagvolumen der Mikromembranpumpe gesteuert werden, das bekannt ist oder auf Grundlage einer Kalibrierung ent lang einer Meßstrecke ermittelt wird. Auch kann die Dosiermenge gesteuert werden, indem die Hilfsflüssigkeitssäule entlang einer vorgegebenen Strecke verschoben wird, die der Dosierung der gewünschten Menge entspricht.

Nachfolgend werden einige Begriffe dieser Anmeldung näher erläutert:
Eine „Mikromembranpumpe" ist eine mikrosystemtechnische Membranpumpe mit Einlaß und Auslaß aufweisender Pumpkammer, einer dieser zugeordneten Pumpmembran und einem dieser zugeordneten elektrostatischem, piezoelektrischem, thermomechanischem o. dgl. Antrieb/Aktor.

Ein „Freistrahldosierer" ist ein mikrosystemtechnisches Dosierelement mit einer Druckkammer, auf die mittels einer Membran und eines darauf wirkenden Aktors ein Druckimpuls auf enthaltene Flüssigkeit ausgeübt werden kann, der zum Ausstoß von Flüssigkeit aus einer Düse führt.

Diese und andere Bauteile können in Mikrosystemtechnik aus einem Halbleiterchip kompakt oder aus mehreren Halbleiterchips in Hybridbauweise hergestellt sein.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand der anliegenden Zeichnung einiger Ausführungsbeispiele näher erläutert. In den Zeichnungen zeigen:

1 ein kombiniertes Mikrodosiersystem für Dosierung im Freistrahl, auf ein Substrat oder zum Pipettieren im schematischen Blockbild;

2 mikrosystemtechnischer Aufbau der Mikromembranpumpe und des Freistrahldosierers desselben Systems im schematischen Längsschnitt;

3 Dispenser mit austauschbarer Dosier- und Reagenzeinheit in schematischer Blockdarstellung;

4 Pipette mit Inertkolben im schematischen Blockbild;

5 Dispenser/Diluter mit Inertkolben und Kalibrierstrecke im schematischen Blockbild;

6 Pipette mit Inertkolben und verstellbarem Verschiebeweg in schematischem Blockbild.

Bei den verschiedenen Ausführungsbeispielen sind übereinstimmende Elemente mit denselben Bezugsziffern bezeichnet.
Das Mikrodosiersystem gemäß 1 hat ein Reservoir 1, das oben einen Filter 2 für einen Druckausgleich mit der Umgebung hat und unten über eine Leitung 3 mit dem Eingang einer Mikromembranpumpe 4 verbunden ist. Deren Ausgang ist über eine Leitung 5 an den Eingang eines Freistrahldosierers 6 angeschlossen, der ausgangsseitig eine Düse 7 mit einer Dosieröffnung 8 aufweist.
In 2 zeigt ein Beispiel der mikrosystemtechnischen Ausführung von Mikromembranpumpe 4 und Freistrahldosierer 6 in einem einzigen Bauteil. Diese Komponenten sind aus mehreren Halbleiterschichten aufgebaut. In der untersten Schicht 9 sind die Leitungen 3 und 5 ausgebildet. In der darüberliegenden Schicht 9a befindet sich die Druckkammer 10 des Freistrahldosierers 6 sowie das Auslaßventil 14 der Mikromembranpumpe 4. Ferner hat sie eine der Druckkammer 10 zugeordnete Membran 13. Die darüber angeordnete Schicht 11 weist die Endabschnitte der Leitungen 3 und 5 auf. Eine vierte Schicht 18 bildet das Einlaßventil 14a der Mikromembranpumpe 4 sowie das Gegenlager für das piezoelektrische Stellelement 17 für die Membran 13. Die hierüber angeordnete Schicht 15a bildet die Pumpkammer 12 der Mikromembranpumpe 4 mit der zugeordneten Membran 15. Auf die Membran 15 wirkt ein Stellelement 16, das sich über ein brückenförmiges Gegenlager 18a an der Schicht 15a abstützt.
Wenn sich die Membran 15 der Mikromembranpumpe 4 nach oben auswölbt, saugt diese Flüssigkeit durch die Leitung 3 und das Rückschlagventil 14a an. Danach wird die Membran 15 in die gezeigte Ausgangslage zurückbewegt und die Flüssigkeit durch das Rückschlagventil 14 in die Leitung 5 und die Druckkammer 10 gedrückt (dabei ist der Flüssigkeitsaustritt in die Leitung 3 gesperrt). Danach bewirkt der Piezoaktor 17 eine schlagartige Verkleinerung der Druckkammer 10 und die Flüssigkeit wird durch die Düse 7 ausgestoßen.
Gemäß 1 ist eine Dosiersteuerung 19 vorhanden, die einen Mikrocontroller 20, ein Bedienfeld (inkl. Volumeneingabe) 21, ein Display 22 und eine Energieversorgung in Form einer Batterie 23 aufweist. Der Mikrocontroller 20 ist über eine Pegelanpassung 24 mit der Mikromembranpumpe 4 und dem Freistrahldosierer 6 verbunden. Das System kann mit Hilfe der Dosiersteuerung 9 folgendermaßen betrieben werden:
Bei bereits mit Flüssigkeit 25 vorbefülltem Reservoir 1 kann der Freistrahldosierer 6 mittels der Mikromembranpumpe 4 mit Flüssigkeit befüllt werden. Die eingefüllte Flüssigkeit wird dann vom Freistrahldosierer 6 im Freistrahl aus der Düse 7 hinausgeschleudert. Die Dosiermenge wird über die Ansteuerung des Freistrahldosierers 6 bestimmt, die insbesondere dessen Verdrängungsvolumen beeinflußt. Das System kann aber auch befüllt werden, indem die Mikromembranpumpe 4 in umgekehrter Richtung arbeitet und Flüssigkeit durch die Düse 7 des Freistrahldosierers 6 ansaugt und in das Reservoir 1 pumpt.
Ferner kann Flüssigkeit 25 aus dem Reservoir 1 von der Mikromembranpumpe 4 durch den ruhenden Freistrahldosierer 6 abgepumpt werden, so daß sie aus der Düse 7 abläuft. Diese Dosierweise ermöglicht bei größerem Volumenstrom eine Dosierung auf ein Substrat. Die Dosiermenge kann über das bekannte Schlagvolumen der Mikromembranpumpe 4 gesteuert werden.
Bei einer weiteren Betriebsweise wird eine Säule einer Hilfsflüssigkeit 25 von der Mikromembranpumpe 4 angetrieben. Die Säule wirkt als inerter Pipettenkolben, der durch die Düse 7 externe Flüssigkeit ansaugt oder ausstößt. Zur Aufnahme der Flüssigkeit kann eine austauschbare Pipettenspitze 26 mit Dosieröffnung 8' auf die Düse 7 gesteckt werden. Zur Minimierung des Luftpolsters zwischen Flüssigkeitssäule und zu dosierender Flüssigkeit kann die Flüssigkeitssäule bis in die Pipettenspitze 26 hineingedrückt werden. Nach dem Dosieren kann ein Teil der Hilfsflüssigkeit 25 durch Herauspumpen aus der Düse 7 verworfen werden.
Statt des Reservoirs 1 kann auch ein Reservoir 1' mit Filter 2' und Kapillarausgleichssystem 1'' verwendet werden, welches Flüssigkeit gleichmäßig nachführt und ein Auslaufen derselben verhindert.
Das Mikrodosiersystem gemäß 3 hat eine in Mikrosystemtechnik ausgeführte Dosier- und Reagenzeinheit 27. Diese hat ein Reservoir 1 mit einem Filter 2 für einen Druckausgleich mit der Umgebung und eine damit über eine Leitung 3 verbundene Mikromembranpumpe 4. Ferner hat sie ein außen vorstehendes Abgaberöhrchen 28 mit Dosieröffnung 8. Schließlich ist ein elektrischer Kontakt 29 für die Kopplung der Mikromenbranpumpe 4 mit einer Dosiersteuerung vorhanden.
Die Dosier- und Reagenzeinheit 27 ist seitlich eine Aufnahme 30 im Fußbereich 31 eines Gehäuses 32 einsetzbar, so daß das Abgaberöhrchen 28 axial über den Fußbereich hinaussteht. Im Mittelbereich 33 des Gehäuses 32 ist auf einer Leiterplatte 34 eine Dosiersteuerung 19 angeordnet, die über Mikrocontroller 20, Bedienfeld 21, Display 22 und Pegelanpassung 24 verfügt. Die Dosiersteuerung 19 ist mit einem Gegenkontakt 35 in der Aufnahme 30 verbunden, der mit dem Kontakt 29 der Dosier- und Reagenzeinheit 27 zusammenwirkt. Ferner ist die Dosiersteuerung 19 mit einem fest im Gehäusefuß 31 angeordneten optischen Sensor 36 verbunden, der dem Abgaberöhrchen 27 der einsetzbaren Dosier- und Reagenzeinheit 27 zugeordnet ist. Dann ist die Dosiersteuerung 19 noch mit einer Dispensertaste 37 verbunden, die sich seitlich am Gehäusefuß 31 befindet. Schließlich hat sie eine Verbindung zu einer Batterie 23 im Kopfbereich 38 des Gehäuses 1.
Dieses Dosiersystem wird durch Einsetzen einer mit einem Reagenz (z.B. einem Enzym) vorgefüllten Dosier- und Reagenzeinheit 27 in die Aufnahme 30 für den Betrieb vorbereitet. Betriebsweise bzw. Dosiermenge können über die Tastatur 21 vorgegeben werden. Beim ersten Dosierschritt pumpt die Mikromembranpumpe 4 Flüssigkeit 25 aus dem Reservoir 1 bis der Sensor 34 den Meniskus detektiert und damit eine definierte Nullstellung erreicht. Danach wird die Dosiermenge über das bekannte Schlag volumens der Mikromembranpumpe 4 gesteuert. Bei weiteren Dosierungen kann die Dosiersteuerung 19 davon ausgehen, daß die Flüssigkeitssäule am Ende des Abgaberöhrchens 28 ansteht. Zwischen den Dosierungen können zur Vermeidung von Verschleppungen kleine Reagenzmengen verworfen werden. Wenn die Dosier- und Reagenzeinheit 27 geleert ist, wird sie durch eine neue, vorbefüllte Einheit ausgetauscht. Statt dessen kann sie durch das Abgaberöhrchen 28 aufgefüllt werden, indem die Mikromembranpumpe 4 in umgekehrter Richtung betrieben wird.
Das Mikrodosiersystem gemäß 4 hat ein Reservoir 1 mit einem Druckausgleich zur Umgebung über ein Filter 2, das über eine Leitung 3 mit einer Mikromembranpumpe 4 verbunden ist. Reservoir 1 und Mikromembranpumpe 4 sind zu einer auswechselbaren Pumpeneinheit 39 zusammengefaßt, wobei das Reservoir mit einer Hilfsflüssigkeit 25 vorbefüllt ist.
Ferner ist eine Dosiersteuerung 19 mit Mikrocontroller 20, Bedienfeld 21, Display 22, Energieversorgung 23 vorhanden, die über eine Pegelanpassung 24 (und trennbare Kontakte) mit der Mikromembranpumpe 4 verbunden ist. Der Mikrocontroller 20 hat überdies eine Verbindung zu einem optischen Sensor 40, der einer mit dem Ausgang der Mikromembranpumpe 4 verbundenen Abgabeleitung 41 zugeordnet ist. Am Ende der Abgabeleitung 41 ist eine austauschbare Pipettenspitze 42 befestigt, die an ihrer Aufstecköffnung ein Aerosolfilter 43 und an deren Ende eine Dosieröffnung 8' aufweist.
Dieses System arbeitet als Luftpolsterpipette. Hierzu wird die Hilfsflüssigkeit 25 von der Mikromembranpumpe 4 verschoben, so daß die Flüssigkeitssäule vom Sensor 40 detektiert ist. Dann hat das System seine Nullstellung erreicht. Entsprechend der gewünschten Dosiermenge verschiebt die Mikromembranpumpe 4 die Flüssigkeitssäule, so daß sie wie ein Pipettenkolben zu dosierende Flüssigkeit in die Pipettenspitze 42 einsaugt bzw. aus dieser ausstößt. Das gewünschte Dosiervolumen wird über die Steuerung des bekannten Schlagvolumens der Mikromembranpumpe 4 erreicht. Nach einem Dosiervorgang kann die Pipettenspitze 40 und ein Teil der Flüssigkeitssäule verworfen werden. Wenn die Hilfsflüssigkeit 25 verbraucht ist, wird eine neue Pumpeneinheit 39 eingesetzt.
Auch die Ausführung gemäß 5 arbeitet nach dem Luftpolsterprinzip. Im Unterschied zur vorstehenden Ausführung sind zwei Sensoren 40', 40'', die in einem Abstand x voneinander der Abgabeleitung 41 mit dem Durchmesser d zugeordnet sind, mit der Dosiersteuerung 19 verbunden. Außerdem sind mit der Abgabeleitung 41 Verdünnungsröhrchen (Diluter) 44' oder Verteilröhrchen (Dispenser) 44'' verbindbar, die jeweils im Verbindungsbereich einen Aerosolfilter 45', 45'' und am anderen Ende Dosieröffnungen 8', 8'' aufweisen.
Bei diesem System basiert die Steuerung der Dosiermenge ebenfalls auf dem reproduzierbaren und daher kalibrierbaren Schlagvolumen der Mikromembranpumpe 4. Zu Beginn einer Dosierung (oder einer Dosierreihe) wird die Hilfsflüssigkeitssäule für eine Kalibrierung des Schlagvolumens zwischen den beiden optischen Sensoren 40', 40'' verschoben. Falls ein Diluter 42' angesetzt ist, können mehrere Flüssigkeitsmengen V₁, V₂ bis V_n jeweils durch Luftblasen voneinander getrennt angesaugt und bei Abgabe in dem gewünschten Mengenverhältnis vermischt werden.
Bei angesetztem Dispenserröhrchen 44'' kann eine Gesamtflüssigkeitsmenge n × V_i angesaugt werden, die in n Einzelschritten V_i abgegeben wird.
6 unterscheidet sich von der Ausführung gemäß 4 dadurch, daß ein zweiter Sensor 40'' vorhanden ist, der ebenfalls mit der Dosiersteuerung 19 verbunden ist und entlang der Abgabeleitung 41 verschieblich ist. Hierzu ist der Sensor 40'' an einer Mutter 46 befestigt, die mittels einer Spindel 47 verschiebbar ist, die in Drehlagern 48, 49 gehalten ist. Die Spindel 47 hat ein Drehrädchen 50 für eine manuelle Verstellung. Außerdem trägt sie einen Encoder 51, der von der Dosiersteuerung 19 gelesen wird.
Durch Drehen des Rädchens 50 wird der Abstand zwischen den Sensoren 40', 40'' so eingestellt, daß dieser dem gewünschten Dosiervolumen entspricht. Die Dosiersteuerung 19 verschiebt dann die Hilfsflüssigkeitssäule zwischen den Positionen der Sensoren 40', 40'', um Flüssigkeit in die Pipettenspitze 42 einzusaugen bzw. aus dieser auszustoßen.

Claims

Mikrodosiersystem mit – einem Reservoir, – einer Mikromembranpumpe, deren Eingang mit dem Reservoir verbunden ist, – einem Freistrahldosierer, dessen Eingang mit dem Ausgang der Mikromembranpumpe verbunden ist, – einer mit dem Ausgang des Freistrahldosierers verbundenen Dosieröffnung und – einer mit Mikromembranpumpe und Freistrahldosierer in Wirkverbindung stehenden Dosiersteuerung.
System nach Anspruch 1, bei dem das Reservoir mit Flüssigkeit vorbefüllt ist.
System nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die Dosiersteuerung zum Befüllen des Freistrahldosierers mit Flüssigkeit aus dem Reservoir die Mikromembranpumpe in den Pumpbetrieb und den Freistrahldosierer in den Ruhezustand steuert.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem die Dosiersteuerung für ein zumindest teilweises Befüllen von Freistrahldosierer, Mikromembranpumpe und Reservoir durch die Dosieröffnung mit Flüssigkeit die Mikromembranpumpe in den Pumpbetrieb mit Richtungsumkehr und den Freistrahldosierer in den Ruhezustand steuert.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem die Dosiersteuerung für eine Freistrahlabgabe von Flüssigkeit aus der Dosieröffnung die Freistrahleinrichtung in den Freistrahlbetrieb steuert.
System nach Anspruch 5, bei dem die Dosiersteuerung für eine Freistrahlabgabe die Mikromembranpumpe in den Ruhezustand steuert.
System nach Anspruch 5 oder 6, bei dem die Dosiersteuerung die Dosiermenge für die Freistrahlabgabe über das Verdrängungsvolumen der Freistrahleinrichtung steuert.
System nach einem der Ansprüche 5 bis 7, bei dem die Dosiersteuerung die Dosiermenge bei Freistrahlabgabe über das Schlagvolumen oder die Schlagvolumina der Mikromembranpumpe beim Befüllen des Freistrahldosierers steuert.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei dem die Dosieröffnung eine Düsenform hat.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei dem die Dosiersteuerung für ein Ablaufen der Flüssigkeit aus der Dosieröffnung die Mikromembranpumpe in den Pumpbetrieb und den Freistrahldosierer in den Ruhezustand steuert.
System nach Anspruch 10, bei dem die Dosiersteuerung die Dosiermenge der ablaufenden Flüssigkeit über das Schlagvolumen oder die Schlagvolumina der Mikromembranpumpe steuert.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei dem die Dosiersteuerung die Verschiebung einer Hilfsflüssigkeitssäule aus dem Reservoir für ein Ansaugen von Flüssigkeit durch die Dosieröffnung oder für ein Austreiben von Flüssigkeit aus der Dosieröffnung durch Steuern der Mikromembranpumpe in den Pumpbetrieb in der einen oder anderen Richtung und die Freistrahleinrichtung in den Ruhebetrieb steuert.
System nach Anspruch 12, bei dem die Dosiersteuerung die Dosiermenge der anzusaugenden oder auszutreibenden Flüssigkeit über das Schlagvolumen oder die Schlagvolumina der Mikromembranpumpe steuert.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 13, bei dem die Dosieröffnung an einer austauschbaren Pipettenspitze ausgebildet ist.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 14, bei dem Mikromembranpumpe, Freistrahldosierer und/oder Reservoir zu einem Bauteil in Mikrosystemtechnik zusammengefaßt sind.
Mikrodosiersystem mit – einem kompressiblen Reservoir, aus dem Flüssigkeit durch einfaches oder mehrfaches Komprimieren des Reservoirs in – einen Freistrahldosierer beförderbar ist, dessen Eingang mit dem Reservoir verbunden ist, – einer mit dem Ausgang des Freistrahldosierers verbundenen Dosieröffnung und – einer mit dem Freistrahldosierer in Wirkverbindung stehenden Dosiersteuerung, die für eine Freistrahlabgabe der Flüssigkeit aus der Dosieröffnung den Freistrahldosierer in den Freistrahlbetrieb steuert.
System nach Anspruch 16, bei dem das Reservoir mit Flüssigkeit vorbefüllt ist.
System nach Anspruch 16 oder 17, bei dem zwischen Reservoir und Freistrahldosierer ein als Rückschlagventil ausgebildetes Mikroventil angeordnet ist, das Flüssigkeit vom Reservoir in den Freistrahldosierer durchläßt und in umgekehrter Richtung den Flüssigkeitsdurchgang sperrt.
System nach Anspruch 16 oder 17, bei dem zwischen Reservoir und Freistrahldosierer ein aktives Mikroventil angeordnet ist, das mit der Dosiersteuerung in Wirkverbindung steht und von dieser zum Befüllen des Freistrahldosierers aufgesteuert und für Freistrahlabgabe in den Sperrzustand gesteuert wird.
System nach Anspruch 19, bei dem im Freistrahldosierer ein Füllstandssensor angeordnet ist, der mit der Dosiersteuerung in Wirkverbindung steht, die beim Befüllen des Freistrahldosierers ein Schließen des Mikroventils steuert, sobald der Füllstandssensor den Flüssigkeitspegel detektiert.
System nach einem der Ansprüche 16 bis 20, bei dem die Dosiersteuerung die Dosiermenge über das Vedrängungsvolumen der Freistrahleinrichtung steuert.
System nach einem der Ansprüche 16 bis 21, bei dem die Dosieröffnung eine Düsenform hat.
System nach einem der Ansprüche 18 bis 22, bei dem Reservoir, Freistrahldosierer und/oder Mikroventil und/oder Füllstandssensor zu einem Bauteil in Mikrosystemtechnik zusammengefaßt sind.
System nach Anspruch 23, bei dem das Bauteil auswechselbar ist.
Mikrodosiersystem mit – einem Freistrahldosierer, dessen Druckkammer ein mit Flüssigkeit vorbefülltes Reservoir ist, das – zu einer Dosieröffnung hin geöffnet ist und – einer Dosiersteuerung, die für eine Freistrahlabgabe der Flüssigkeit aus der Dosieröffnung die Freistrahleinrichtung in den Freistrahlbetrieb steuert und die Abgabe von mehreren Dosiermengen durch schrittweises Erreichen des Verdrängungsvolumens steuert.
System nach Anspruch 25, bei dem die Dosiersteuerung die Dosiermenge der vom Freistrahldosierer abzugebenden Flüssigkeit über das Verdrängungsvolumen des Freistrahldosierers steuert.
System nach einem der Ansprüche 25 bis 26, bei dem die Dosieröffnung eine Düsenform hat.
System nach einem der Ansprüche 25 bis 27, bei dem der Freistrahldosierer als ein auswechselbares Bauteil in Mikrosystemtechnik ausgeführt ist.
Mikrodosiersystem mit – einem Reservoir, – einer Mikromembranpumpe, deren Eingang mit dem Reservoir verbunden ist, – einer mit dem Ausgang der Mikromembranpumpe verbundenen Dosieröffnung und – einer mit der Mikromembranpumpe in Wirkverbindung stehenden Dosiersteuerung, die für eine Abgabe von Flüssigkeit aus der Dosieröffnung die Mikromembranpumpe in den Pumpbetrieb steuert, – wobei Mikromembranpumpe und Reservoir in Mikrosystemtechnik zu einem Bauteil zusammengefaßt sind, – das Bauteil auswechselbar mit einem Gehäuse verbunden ist, das die Dosiersteuerung enthält, mit der das Bauteil über elektrische Kontakte trennbar verbunden ist, und das Reservoir mit Flüssigkeit vorbefüllt ist.
System nach Anspruch 29, bei dem die Dosiersteuerung das Dosiervolumen über das Schlagvolumen der Mikromembranpumpe steuert.
System nach Anspruch 29 oder 30, bei dem die Dosiersteuerung zur Einstellung einer Ausgangsposition für die Verschiebung einer Flüssigkeitssäule mit einem Sensor zur Detektion des Meniskus der Flüssigkeit am Anfang einer Verschiebestrecke der Flüssigkeit verbunden ist.
System nach Anspruch 31, bei dem der Sensor einem Abgaberöhrchen für die Flüssigkeit zugeordnet ist.
System nach Anspruch 32, bei dem das Abgaberöhrchen mit dem Bauteil verbunden ist.
System nach einem der Ansprüche 29 bis 33, bei dem das Bauteil vom Fußbereich des Gehäuses trennbar ist.
System nach einem der Ansprüche 31 bis 34, bei dem der Sensor fest mit dem Gehäuse verbunden ist.
System nach einem der Ansprüche 29 bis 35, bei dem die Dosiersteuerung, ein Display der Dosiersteuerung und/oder eine Bedieneinrichtung der Dosiersteuerung auf einer gemeinsamen Leiterplatte untergebracht sind.
System nach Anspruch 36, bei dem die Leiterplatte im Mittelbereich des Gehäuses angeordnet ist.
System nach einem der Ansprüche 29 bis 37, bei dem die Energieversorgung im Kopfbereich des Gehäuses untergebracht ist.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 38, bei dem eine Kühleinrichtung und/oder Wärmeisolierung für die Flüssigkeit und/oder eine Heizeinrichtung für die Flüssigkeit vorhanden ist.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 39, bei dem die Kühleinrichtung und/oder Wärmeisolierung im Reservoir und/oder bei dem die Heizeinrichtung in der Mikromembranpumpe und/oder in dem Freistrahldosierer und/oder in Verbindungsleitungen vorhanden ist.
Mikrodosiersystem mit – einem Reservoir, – einer Mikromembranpumpe, deren Eingang mit dem Reservoir verbunden ist, – einer mit dem Ausgang der Mikromembranpumpe verbundenen Dosieröffnung und – einer mit der Mikromembranpumpe in Wirkverbindung stehenden Dosiersteuerung, die die Verschiebung einer Hilfsflüssigkeitssäule aus dem Reservoir für ein Ansaugen von Flüssigkeit durch die Dosieröffnung oder ein Austreiben von Flüssigkeit aus der Dosieröffnung durch Steuern der Mikromembranpumpe in den Pumpbetrieb in der einen oder anderen Richtung steuert.
System nach Anspruch 41, bei dem das Reservoir mit Hilfsflüssigkeit vorbefüllt ist.
System nach Anspruch 41 oder 42, bei dem die Dosiersteuerung die Dosiermenge über das Schlagvolumen der Mikromembranpumpe steuert.
System nach einem der Ansprüche 41 bis 43, bei dem die Dosiersteuerung zur Einstellung einer Ausgangsposition für die Verschiebung der Hilfsflüssigkeitssäule mit einem Sensor zur Detektion des Meniskus der Hilfsflüssigkeit am Anfang einer Verschiebestrecke der Hilfsflüssigkeit verbunden ist.
System nach einem der Ansprüche 41 bis 44, bei dem die Dosiersteuerung die Dosiermenge auf der Grundlage einer Kalibrierung des Schlagvolumens bestimmt, die es durch Verschieben der Hilfsflüssigkeitssäule mittels der Mikromembranpumpe entlang einer Kalibrierstrecke zwischen mit ihr in Wirkverbindung stehenden Sensoren für die Detektion des Meniskus der Hilfsflüssigkeitssäule ermittelt.
System nach einem der Ansprüche 41 bis 45, bei dem die Dosiersteuerung das Dosiervolumen steuert, indem sie die Hilfsflüssigkeit mittels der Mikromembranpumpe entlang dem manuell oder mittels eines mechanischen Antriebs einstellbaren Abstand zweier mit ihr in Wirkverbindung stehender Sensoren zur Detektion des Meniskus der Hilfsflüssigkeit an einer Verschiebestrecke verschiebt, und der Abstand der Sensoren dem zu dosierenden Volumen entspricht.
System nach Anspruch 46, bei dem der Antrieb eine Spindel mit einem Stellantrieb und einer Spindelmutter und einen an der Spindelmutter befestigten Sensor hat.
System nach einem der Ansprüche 41 bis 47, bei dem die Dosieröffnung an einer auswechselbaren Pipettenspitze ausgebildet ist.
System nach einem der Ansprüche 41 bis 48, bei dem Mikromembranpumpe und Reservoir zu einem Bauteil in Mikrosystemtechnik zusammengefaßt sind.
System nach Anspruch 49, bei dem das Bauteil auswechselbar ist.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 50, bei dem das Reservoir ein Kapillarausgleichssystem aufweist.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und 30 bis 51, bei dem das Reservoir nur zur Mikromembranpumpe hin geöffnet und kompressibel ist.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 29, bei dem das Reservoir nur zum Freistrahldosierer hin geöffnet und kompressibel ist.
System nach Anspruch 53 oder 54, bei dem das Reservoir zur aktiven Förderung der Flüssigkeit in die Mikromembranpumpe und/oder in den Freistrahldosierer komprimiert wird.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 54, bei dem zwischen Reservoir und Dosieröffnung ein mechanischer oder fluidtechnischer Verschluß vorhanden ist.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 55, bei dem die Dosiersteuerung einen Mikrocontroller aufweist.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 56, das mehrkanalig mit einem gemeinsamen Reservoir oder mehreren Reservoiren ausgeführt ist.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 57, das als Handgerät ausgeführt ist.