DE1963781A1

DE1963781A1 - Verbesserte Wismuth-Praeparate

Info

Publication number: DE1963781A1
Application number: DE19691963781
Authority: DE
Inventors: Serfontein Willem Jacob
Original assignee: SERFONTEIN WILLEM JACOB
Current assignee: SERFONTEIN WILLEM JACOB
Priority date: 1968-12-23
Filing date: 1969-12-19
Publication date: 1970-07-09
Also published as: GB1288789A

Description

ν/11-)--3:α Jacob Serfgrrtsin

Dr. F. Zutristein sen. - Dr. F. Assniann

Dr. R. Koenigsberger - Dipl.Phys. R. Holzbaue.·

Dr. F. Zumstern jun.

V/ar-ibad Transvaal Patentanwälte

B München 2, Bräuhausstraße 4/liJ.

Iiepublik von Südafrika

Case 3

Die vorli3-_:;^rj";cle Erfindung bezieht sich auf verbesserte w'isi'Suth-Fräparato ii-sbesordera auf Eonplsxarten, die schon in der I-atentanmeldmis I- 19 00 268.7 als für therapeutische Zv/scke

' und nütz3-ich, v/ie zur öehandlung von rlasen-ZüarBi-C-eschT/üren, ba-

schriebsn vmrden.

Diese ',"ismuth Präparate sind Wismütn-Animoniumhydroxysäura- >Oiip le::9, die in Gegenwart protein artiger Stoffe hergestellt werden, besonders Pepsin (vorausgesetzt, dass es in denaturierter bzw', abgebauter Form vorhanden ist) und anderer Liganden wie Karminfarbstoff. Diese Präparate sind im wesentlichen von Präparaten vom Typ der ⁿV/ismuth-ilrnmoniumzitrat cum Pepsin" - Präparate (BAG) gerüss dem Britischen Pharmazeutischen Godex, Herausgabe 1934 und 1949 abgewandelt.

Gemäss der oben erwähnten, nicht νorveröffentlichten Anmeldung hat man eine Möglichkeit gefunden, diese Präparate zu einer nützlichen Anti-Geschwür-Aktivität anzuregen und diese dann empirisch nachzuweisen. Man hat herausgefunden,

«> gHiss solche ⁿAktivierungs^M-PrQzesse wesentliche Veränderungen in α* /

^ der I^ratur der vorhandenen Komplexe hervorrufen, die deren Thera- _* peutische Wirkung wesentlich steigern, besonders im Zusammenhang co· mit GesehwSrbehandlungen» Biese Komplexe sind höchst unbeständig und wechseln sehr leicht ihre Zusammensetzung* zum Beispiel in-

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folga von änderungen- des pK-',7ertes, möglicherweise der Temperatur., von Strahlungen und anderem.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, durch ein besseres Verständnis der Chemie und Aktivität dieser Präparate den Sitz der therapeutischen VJlrlfsamkeit genauer festzulegen und den Grad der "Aktivität" weiter zu erhohen, um zuverlässigere und bessere _t therapeutische Ergebnisse zu erreichen. Dies wurde insbesondere durch die Entdeckung von Verfahren zur Konzentrationserhöhung von aktiven Bestandteilen der komplizierten Gemische ohne Verlust der Aktivität möglich gemacht.

Erfindungsgemäss wird ein pharmazeutisches Präparat vorgesehen,' das im wesentlichen eine abgewandelte Form vom Typ des Wismuth-Ammoniumzitrats cum Pepsin (Handelsname:Mistüra Pepsini et Bismuth! ■ Compositum sine tinctura nucis vomicae et acid Hydrocyanicum) gemäss dem Britischen Pharmazeutischen Codex darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass es Anti-Geschwür-Aktivität besitzt und wenigstens 27 mg/ml lösliches Wismuth enthält, das aus besagtem Wismuth-Ammoniumzitrat oder diesem entsprechenden Stoff herrührt, wobei ein wesentlicher Teil des Wismuths in Form von löslichen proteinartigen Komplexen vorliegt, die bei Zugabe einer entsprechenden Menge Alkohol leicht in Form eines schweren gallertartigen, schnell absinkenden Niederschlages ausfällbar sind, und die durch Gel-Filtration bei einem pH-Wert von 9,0 auf einer gesättigten Säule von vernetzten zur Tren- ". nung von Peptiden und kugelförmigen Proteinen mit einem Molekulargewicht von ungefähr 4000 bis l?o 000 geeigneten Polydextran zwei Spitzen ergibt, von denen die erste Spitze mehr als 10$ des besagten Wismuths darstellt. . · ■

Vorzugsweise enthaltQdiA-erstA^itze zwischen 20 undJ3gj£ des

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besagten Wismuths, und es sird mehr als 29 mg/ml des Löslichen Wismuths vorhanden« Liegt zum Beispiel das Präparat in Syrup-? formvor, ist die besagte Y;ismuthkonzentr ation vorzugsweise zwischen 30 und 40 Eg, ml. Jedoch könnte das I-rärarat sogar ir eine noch konzentriertere aktive Form gebracht r/erden, die die feste Fori/i einschlösse, zum Beispiel die i ulverf oriu, entweder zur Verabreichung in derartiger Form, z.B. in Kapseln oder Tabletten bzw. Dragees, oder für Lager- oder Transportzwecke und zum nachträglichen Wiederauflösen.

Erfir.dungsgemäss wird ferner ein Verfahren zur Herstellung eines! pharmazeutischen Präparats vorgesehen,, das im Wesentlichen eine abgewandelte Fora des ITisEiuth-Ammoniumzitrats cum Pepsin gemäss dem Britischen Pharmazeutischen Codex (Handelsname: i.Tistura Pepsini et Bismuthi Compos!turn sire tinotura nucis vonicae et acid hydro-" cyanicum) darstellt und Anti-Geschwur-Aktivität besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass in beliebiger Folge erstens die Fonzertration des Präparats an löslichem V/ismuth das aus Wisrcuth-AmmoniuEizitrat oder diesem entsprechenden Stoff herrührt, auf wenigstens 27 mg/ml einreguliert wird, und das Präparat zweitens ei¹· er"Aktivierungs" Stufe unterworfen wird, die wenigstens einen wesentlichen Teil des Wismuths in wasserlösliche an proteinartiges Material gebundene Wismuthkomplexe umwandelt, die bei Zugabe einer ausreichenden !!enge Alkohol leicht in Form eines schweren gallertartigen schnell abziehenden Niederschlages ausfüllbar sind, und die durch Gel-Filtration bei einem pH-Wert von 9.0 auf einer gesättigten Säule von-vernetzten zur Trennung von Peptiden und kugelförmigen Proteinen mit einem Molekulargewicht von ungefähr 4000 bis 150 OCO geeigneten Polydextran zwei Spitzen ergibt, von denen die erste Spitze mehr

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als Ifrfo des besagten Wismuths darstellt.

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Me r-i-äpar-ite, die \:urol". das Verfahren hcr-c^sllr ,.:;r-i3^, fallen auch in den üchutzn.^fanr ier v:>rlie"eri3ii\Srfi^du-^.

Das Verfahren kam el· e Konzertratiorisntufe neiii}''-ilts:n, ir· der die Eor.zentration der hermits ^al-ildat^n Low 3 sr-ο Curd· doron Ausfällung mittels ei--es e"tsrrecber.der Fällun-anittels für > roteir.e durchgeführt τ/ird. Zum Beispiel ^ird eire "aktive" i'.'äcceri^o Lösung er s Fällung e ir er korsentrierten "aktiven" fraktion-*r it einen wasserlöslichen organischen Losunjsr.ittel v;ie ,illohol oder ^c et or. urtarworfen.

andere Fällun^sir.ethodsr , die üblicl· ert/eise f".-r das .-iusf allen von Liakroraolekülen - bosorrlers I-roteii'ien - vervjerdet werden z.3, solche, die mit Salzen (.^!'uoniumsulfat) oder mit i-oljäthyler.-gl3?-kol durchgeführt v/erden kommen für diesen Zweck ebenfalls in Frage. · · ■

alkohol erweist sich als besonders z?v^:ecki3ässig. Fügt man mehr als 2 Yolumeneinheiten, insbesondere zwischen 3 und J? Volumen, davon einer "aktiven" BAC-LBsung oder ähnlichen Lösung bei, ergibt sich daraus ein schwerer gallertartiger rötlicher Niederschlag, der schnell auf den Grund des Behälters sinkt. Die oben schwimmende Flüssigkeit lässt sich leicht abgiessen, und der niederschlag kann wieder in Wasser gelost worden, wobei man eine kirschrote dem üusgangsmaterial sehr ähnliche Lösung erhält, aus der sich Wiederum eir farbiger riederschlag gewinnen lässt, der nicht an den Glaswänden des Behälters anhaftet. TTach v/ieder-

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holr.on Fällungen dieser Art,, kam ^an das 'aterial trocknen, (ir.ci'-'m »,-an es der Luft aussetzt oder in ei· en Esikator stellt) und arhält eire rosa wisruuthhaltige fesce Substanz. Diese Substanz löst man ΐ/iöder in Wasser und erhält eine itirschrote Losun.··, die der ^ua::tiven" Ausgangs lösung in vieler Hansicht ähnlich ist. Die Präparate und püariuazeutlscrien Aiuue!düngen icristalliner, halDkristaiiiner · oder amorpher produkte, die auf diese V/eiso aus " aktivier ten" ßAC-Lösungen ge?/onnen werden, solion in der vorliegenden Anmeldung initeir geschlossen sein. ^

Der xinraelder hat festgestellt, dass die so bereiteten pulverforiiiigen "aktiven" niederschlage sich für die Behandlung verschiedener Krankheitszustände in ähnlicher Weise wie die"aktiven" Ausgangslösungen eignen. Die Anwendung solcher pulverförmiger Präparate kann beträchtliche wirtschaftliche Vorteile gegenüber der Anwendung der platzraubenden Lösungen brirgen. So soll die An?;endung von pulverisierten "aktiven" Präparaten, die auf diese Yfeise für pharmakologische Zwecke I gewonnen werden, ob sie nun als solche in Tablettenform, Kapselform oder zur weiteren Anreicherung von "aktiven" Lösungen benutzt werden, in den Rahmen der vorliegenden Anmeldung fallen.

Diese Pulver kann man leichter verpacken und billiger transportieren als die ursprüYglichen Lösungen*

. .Als alternative -oder" zusätzlich kann .das Verfahren eine

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änreicherungsstufe für die Komplexe durch Abdampfen von Wasser unter Bedingungen, unter denen die Komplexe im wesentlichen stabil sind, umfassen.

Als .ilt er native oder zusätzlich kann das Verfahren die Stufe der Komplexanreicherung durch Gel-Filtration enthalten.

Als Alternative oder zusätzlich werden die löslichen Proteinkomplexe bereitet, indem man zuerst eine Lösung vom BAG Typ im wesentlichen gemäss dem Britischen Pharmazeutischen Codex herstellt, solch eine Lösung dann einer "Aktivierungs" Stufe unterzieht, wobei die protein- und wismuthhaltigen Bestandteile der BAC-Lösung eine Verbindung in Form besagter Komplexe eingehen, und die besagte Konsentration wenigstens teilweise durch das Einführen von wesentlich mehr proteinartigen Llaterial in die Lösung in bezug auf Wismuth als vom Britischen Pharmazeutischen Codex vorgeschrieben wird, erzielt■ wird..

Zum Beispiel wird mehr proteinartige Substanz als der Vorschrift des Britischen Pharmazeutischen Codex entspricht, nach Bereitung der Lösung, im wesentlichen gemäss dem Britischen Pharmazeutischen Codex, Jedoch vor der^MAktivierungs"-Stufe eingeführt. Als weiteres Merkmal kann ein Zusatz von relativ mehr ligandenformendem Farbstoff enthalten sein als der Vorschrift des Britischen Pharmazeutischen Codex entspricht. Hierbei handelt es sich zum Beispiel um Cochenillenfarbstoff baw. Karminfarbstoff, der 50 % einen Anthr aqulnonf arbst of far t,

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der Harsir'säiire enthält. Lan kann statt dessen auch Azo-It.ubriu.ra einsetzen. (Ojly.ig? Losung von Bordeaux B in chlor of orrasesat tig tv% 7.'asser)

Aussenden? ist es von Yorteil, die Konzentration des Nitrats oder dergleichen zu erhöhen.

Verbesserte Konzentrationen "a" "tivar" Substanzen kann man auch erhalten, indem man die "Aktivierung"-Stufe mit einer handelsüblichen BÄG-Losung mit oder ohne Zusatz von Pepsin und/oder Farbstoff, jedoch mit dem Susatz von· Sitrat und pH-Yfert-Regulierung, durchführt, aber so, dass die daraus resultierende Verdünnung nicht unter 27 mg Bi/ml, vorzugsweise nicht unter 30 ^mS Bi/ml sinkt.

Bei der Behandlung von Hagengeschwüren hat es sich als besonders günstig erwiesen, wenn der iso-elektrische Punkt der proteinartigen Ausgangsstoffe unterhalb 5> vorzugsweise 2, insbesondere unterhalb 1 liegt. Pepsin ist ein hervorragendes Bei- ( spiel für ein Protein mit' solch niedrigem iso-elektrischem Punkt, und da es leicht erhaltlich ist, wird es für diesen Zweck vorgezogen. ,

Beispiel

Herstellung!

1. Ausgangsmaterial

Die im Handel erhaltlichen "V/ismuth und Ammoniumzltrat mit Pepsin" - Präparate, die einen Zusatz von 0,1^ Gochenilleiifarbstoff enthalten (im nachfolgenden BAC genannt) werden als aus-

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galtmaterial verwendet - zum Beispiel ein handelsübliches Produkt mit dem !Tarnen ^tIT:istüra Bicm. Co.. Cu:¹! i o; sin Sine ti'·- nuolc vomicae et acid'hydrocyan¹.' oder ährliche Präparate.

- Präparate "dieser Art sind unter -anderer: im ⁷>iti,.:cher Pharmazeutischen Codex, in den Ausgaben 1907, 1934 und 1?4?, beschrieben.

In. einer typischer Herstellung ^ird z.B. "Visnuthziti'at ™ mit Hilfe von Ammoniak gelöst, und :1er ^H-'Vert" auf 9,6 eingestellt. Dann werden die gewünschte i.enge Pepsin (das in destilliertem V/ass er gelöst wird),' Coclaer.illenfarbstoff (Sndkonzentration ist 0,1^J) , Kaliumzitrat und eirfächer- Syrup hinzugefügt, und diese Lösung \vird sehliesslich verdünnt, so dass nan die gewünschte '"ismuthkonsehtration pro ml erhält.

Die Zusammensetzung der eirzelnen handelsüblichen Posten ist verschieden. Sine typische Analyse ist:--" -

^w V/ismuth (als Bi)' 54-_s9 mgm pro ml

Zitronensäure 36,8 mgra pro ml

Ivarminfarbstoff 1,0 mgm pro ml

Totaler Stickstoff 9.74 mgm pro ml.

Azorubrium (liq. azorubri BPC) oder andere passende komplexbildende Farbstoffe körnen für Cochenille eingesetzt werden (siehe Vorgang G)

Für die Aufbereitung "aktiver" BAC-Lösungen, werden folgende

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zusatzliehe ^: "aterialien verwandetg

Kaliuuzitrat C^H-K₃O₇H₂Q
(oder ummoni-insitrat GgH^Or₇ (TIH^)O * . konzentrier te aramoniumhydroxyd lösung (oder lialiuinhydroxyd - 20}! ige Lösung) ues ti llier tes 7/as ser,

Diese wird vorzugsweise mit Hilfe einer 'kurzen Einleitungsperlode ultravioletter Bestrahlung ausgeführt, der eine infarote Bestrahlung oder andere Art der Energiezufuhr folgt, um die Temperatur der Ileaktionsmlschung allmählich auf 60° G zu erhöhen. '.Vie oben schon erwähnt wurde, schliesst der Reifungsprazess empfindliche und komplizierte chemische Reaktionen ein, die zu Veränderungen im Proteinmolekül (Pepsin) führen, indem es zu Denaturierung und möglicher Zersetzung In grössere ader kleinere Peptidbruchstüeke kommt, von denen eirige die Iiomplexbildung mit 7/ismuth vorzugsweise bei Vorhandensein von Zitrat eingehen» Aus diesem Grunde muss der Reifungsprozess sehr sorgfältig durchgeführt werden·

Vorgang. .4 . .

Zu 60 Liter BäG-L5sung wird Syrup simplex hinzugefügt, um im 3ndprodukt eine Zuckerkonzantration von 3$ zn erhalten.

Kaliumnitrat (900g) wird in der Mischung gelöst_? die Lösung verdünnt bis auf «n^efähr 75 Liter und "der pH-Viert auf 9»6 mlt iiilfe von ÄtaniurahydrosEjrl ©inreguliert-.»

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2S/i7Si

J.0

Dann vjird der Eeifimgsprozess eingeleitet ₃ vorzugsweise rait kurzer U₀V₀-Bestrahlung (lO-Sakundsn) mit Hilfe einer normalen Labor-U.Yo-LaDiPe₅ dann folgt Infarote Bestrahlung (oder andere schonende [Energiezufuhr), um die Temperatur der Lösung langsam auf eine Endtemperatur von 60 - 65° G über eine Zeltspanne von 5 Stunden oder mehr hin zu erhöhen, und diese Temperatur wird aufrecht erhalten bis ein ausreichender Grad an Aktivität gemäss dem folgenden empirischen 'lest erreicht istx

(i) Zu einer kleinen Probe der Lösung fügt man 3 Volume neinhei ten reinen Alkohols hinzu. Sobald eine merkliche "Aktivität" entstanden ist, bildet sich sofort ein charakteristischer roter gallertartiger Biederschlag, der sofort absinkt und den man wieder in Wasser lösen kann. Ist der Test stark positiv, führt man den nächsten Test durch: (ii) Man lässt 12 g Sephadex G- 100 (ein vernetztes Polydextran der Art, dass es sich für die Trennung von Peptiden und kugelförmigen Proteirien im Molekular gewicht bereich von etwa 4000 - 150 000 eignet) . .. in einer angemessenen Menge von 0,05 M Tr is Pufferlösung pH 9 über eine Zeltspanne von 72 Stunden aufquellen, und füllt eine Säule (die Masse sollen nach der Füllung etwa 35 χ 2^ cm betragen) mit gequollenen Gele 2 ml der "aktiven¹¹ Lösung werden hinzugefügt und di@ Säule wird in üblicher Weise mit O₉O? M TrIs (Fliessgesehwlndlgkait ?0 ml/h) entwickelt, um die Säul® abzttsättigenV Man wiederholt dies mit weiteren

2 al "aktiver" L5aung bls_Äd±© Säule gesättigt ist ,.-.-,-. - ■- a08828/l78ft

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und die rosa Bande ausgelaugt und gesäbelt \;^rerden kann. T.'un fügt man genau 1.0 ml "aktiver" Lösung hinzu j entwickelt :~it Iris luff er lösung pH 9, (Flisssgeschwindigkeit 25 - 3ο ml/h) und fängt die erste farbige Bande quantitativ ein. Diese Fraktion wird Kit destilliertem *7asser auf ein passendes Volumen verdünnt, x»/ovon eine angemessene Probe zur quantiiatiy"en L-estimiaung von "iismuth verwendet wird. Das Präparat kann man als geeignet für therapeutische 3v/ecke betrachten, wenn insgesamt 3*0 mgm Y/ismuth (oder mehr) pro ml des auf die Säule gegebenen "Präparates im gesamten Eluat der rosa Bande vorhanden sind, In der Praxis werden im allgemeinen ",7erte von 5?0 mg 'bismuth pro ml oder mehr erreicht.

Aktive Fräparate, die auf diese Weise hergestellt rrurden, enthielten 3°-36 mgm totalen bismuths pro ml (End-pH-V/ert 9»6 . -9,8)v ' .

Vorgang B .

Dieser wird ähnlich wie Vorgang A durchgeführt, indem man Ammoniumzitrat statt Kaliumnitrat verwendet und eine ICaliumhydroxydlosimg"T2Q %) zur pH-Wert-Regulierung der Lösung. Vorgarn* C

(Für Präparates die einen erhöhten Prozentsatz hinzugefügten Proteins (Pepsin) enthalten)

ÖO3G g Wisrautfrzitrat werden mit Hilfe eines Gemischs aus 43O ml konzentrierter (2%) Ämmosniumhydroxydlösting und 21,2 Liter ■ destillierten '.'/assers gelöst, (der pH-Wert der Lösung soll in '

diesem Stadium 9₉6 betragen») ™*^

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2000 g i-epsin worden in ei- er ^e?ii :^r r.er-'e aqua dest. gelöst, und diese Lösung wird der '.Yd smuthlösun'^? hinzugefügt.

Dann werden Aq. chloroform Bi^: °10 ml, liq. Azo-rubri BPG 2070 ml, Laliumzitrat 6'⁰O g und Öyruji sirirlex 21,6 Liter hinzugefügt, in dem Gemisch gelöst, und ά'\ε Yo In me" wird dam schliesslich mit destilliertem '.Vassor auf 7'°\jC Liter aufgefüllt. Dann werden 900 g Jaliumzitrat ir. der Lösung gelost . ur.d der End-pH-Y/ert mit ΤΉ4ΟΗ-Lösung auf 9,6 einreguliert. Dieses Gemisch v/ird dann dem lieifunc^rrozess, wie in Vorgang a beschrieben, unterzoger.
Vorgang D

Das Vsrfahren wird gemäss Vorgang «. durchgeführt, jedoch verwendet man nur 45 Liter der 3üC-Lösung. Die endgültige Lösung-enthält dann nur etwa 20 bis 26 rag/ial ',"isnuth, und wenn die Lösung unter den gleichen Bedingungen als typischer Ansatz des Vorgangs A dem Reifungsprozess unterzogen wird, ist.es schwierig, den empirischen "Aktivitäts"-Stand wie beschrieben zu erhalten.

" Die Aktivität wird dann folgendermassen gesteigert:

.

(i) Lian fügt der einen Hälfte der gereiften. Lösung A-

Volumen Alkohol zu. Es bildet sich ein ^Triederschlag, den man der anderen Hälfte der gereiften Lösung hinzufügt.

(ii) Gel-Filtration gemäss Test (ii) von Vorgang A wird im ver gröss er ten Lias st ab durchgeführt. Ein Teil der gereiften Lösung wird dann chromatographiert und das Material der ersten Batiue isoliert, von dem dann genügend der gereiften Ausgangslösung wieder zugefügt

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wird, um den ^asiuatan ,/ismuthinhalt auf über 27 rag/ml zu erhöhen.

• Hir Volumen der gereifter. BAC-Lösung wird mit 3-4 "Volumen alkohol behandelt, so dass man einen schweren gallertartigen rötlichen Fiedersehlag erhält, der schnell auf den Grund des Behälters sinkt. Die überlagerte Flüssigkeit wird abgeschüttet und der rieäerschlag wieder in Wasser gelöst, so dass man eine kirschrote Lösung erhält, die der "aktiven" Ausgangslösung sehr ähnlich ist. Wiederholt man die Fällung auf diese TJeise mit' Alkohol, erhält man 'schliesαlieh einen gefärbten riederschlag, der nicht an den Olaswänden des Behälters anhaftet.

Das Haterial wird gesar/ir.elt durch Abgiessen und/oder Filtrieren, ec wird dann nit 80 jiigem Alkohol ausgewaschen urd an der Luft oder in einem 3xikator getrocknet, wonach man eine leicht rosa v/ismuthhaltige feste Substanz erhält, die sich leicht zu Pulver vermählen lasst. Das endgültige so erhaltene Pulver wird zur Herstellung von Tabletten und Kapseln verwendet, wobei jede 50 mg' Vilsmuth enthält, und die Einzeldosis zwischen 1 und 3 Kapseln oder Tabletten liegt.

Vorgang F

Vorgang A wird abgewandelt, indem man der Lösung 500 g zusätzliches Pepsin vor der "Aktivierungs"-Stufe (Reifung) zusetzt.

1. Klinisch

L;an vergleicht Produkt (I) gemäss Vorgang D vor den

Stufen (i) oder (1Ü Mt ^R⁰/¹^» ί¹¹ ^ ^{vom ?ar}S^{ang A}'

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Analysen

Bin, ml enthält I II

Gesaratbetrag von bismuth 20 - 26 ng 30 - 34 mg Wismuth in rosa. Bande 2.7 - 3.O ng 4,5 - 5-5 mg

Klinische Ergebnisse

Die Fräparate wurden Patienten mit Magengeschwüren drei mal täglich, 5 ml alle halbe Stunde vor jeder Lahlzeit verabreicht, -wobei alkalinitätsfOrdernde Jkittel vermieden wurden. Die Behandlungszeitspanne betrug ungefähr 6 Wochen. Vollständige Heilung oder drastische Verkleinerung der Geschwüre wurden als erfolgreiche Behandlung angesehen.

Pr äp.ar at „I

Die Erfolgsquote belief sich im Durchschritt auf etwa 5OJv,. höchstens 60?j über eire längere Zeitspanne.

Praflarat ,TL

Über eine Zeitspanne von einigen Monaten war ein entschiedenes Ansteigen der Heilungsquote sowie ein Prozentsatz

von Erfolgen zu·beobachten, der jetzt schon auf wenigstens ·« - . . ■ "

7Op geschätzt wird. In einem'Krankenhaus wurden zum Beispiel 14 iatienten behandelt, die alle völlig geheilt wurden und bei denen bis heute kaine Rückkehr der Symptome beobachtet wurde.

4_n» Dialyse^

Ein Vorgleich dar Ausgangslösung vor und nach dem Heifungsvorgang durch 72-sttindigö Dialyse gegen destilliertes

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'Vasser ergab im erster. Falle eine praktisch vollständige Auswaschung des '.Tismuthgehaltes, während im erfindungsge-Klassen Präparat mindestens 2? ; des Ursprung liehen Y/isKuth zurückgehalten wurden.

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Claims

Patentansprüche

Ein pharmazeutisches Präparat, das im wesentlichen eine abgewandelte Form vom Typ des Wismuth-Ammoniumzitrat cum Pepsin (Handelsname: Mistura Pepsini et Bismuth! Compositum sine tinctura nucis vomicae et acid hydro cy aiii cum) gemäss dem Britischen Pharmazeutischen Codex darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass es Anti-Geschwür-Aktivität besitzt, und wenigstens 27 mg/ml lösliches Wismuth enthält, das aus besagtem "Wismuth-Ammoniumzitrat oder dieser entsprechenden Substanz herrührt, wobei ein wesentlicher Teil des Wismuths in Form von löslichen proteinartigen Komplexen vorliegt, die bei Zugabe einer entsprechenden Menge Alkohol leicht in Form eines schweren schnell absinkenden gallertartigen Hiederschlags ausfällbar sind, und die durch Gel-Filtration bei einem pH-Wert von 9,0 auf einer gesättigten Säule von vernetztem, zur Trennung von Peptiden und kugelförmigen Proteinen mit einem Molekulargewicht von etwa 4Ö00 bis 150 000 geeignetem Polydextran zwei Spitzen ergibt, von denen die erste Spitze mehr als 10 $ des besagten Wismuths darstellt.

2. Präparat gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die erste Spitze zwischen 20 und 80 fo des besagten Wismuths darstellt.

3. Präparat gemäss Anspruch 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, dass mehr als 29 mg/ml des besagten löslichen Wismuths vorhanden Sind. .

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-If-

4. Präparat geiaäss einem oder mehreren der .Ansprüche 1 bis

3 dadurch gekennzeichnet, dass es ein durch Fällung der Komplexe aus einer weniger konzentrierten wässrigen Lösung, der Komplexe mittels eines 3fällungsmittels für Proteine hergestelltes Konzentrat der Komplexe .enthält»

5. Präparat gemäss einem oder mehreren der Ansprüche 1 Ms

4 dadurch gekennzeichnet, dass es· ein aus einer weniger konzentrierten wässrigen Lösung der Komplexe durch Abdampfen "von Wasser unter Bedingungen, unter denen die Komplexe im wesentlichen stabil sind, hergestelltes Konzentrat der Komplexe enthält.

C, Präparat ^eiaäöG einem oder mehreren der Ansprüche 1 Ms

5 dadurch gekennzeichnet, dass es ein aus einer weniger konzentrierten wässrigen Lösung der Komplexe durch Gel-Filtration hergestelltes Konzentrat der Komplexe enthält.

7. Präparat götnäcs einem oder mehreren der Ansprüche 1 Ms

6 dadurch gekennzeichnet, dass die löslichen Proteinkomplexe hergestellt wurden, indem man zuerst eine BAC-Lösung im wesentlichen gemäss dew Britischen Pharmazeutischen öodex bereitet, diese dann einer "aktivierungs"-Stufe unterwirft, wobei die protein- und wisrauthhaltigen Bestandteile der BAG-Lösung eine Verbindung in !Form benagter Komplexe eingehen, und wobei besagte KonzentratIoα wenigstens teilweise erreicht wird, indem man wesentlich mehr proteinartige Substanz im Verhältnis zu

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Wismuth in die Lösung einführt, als im Britischen Pharmazeutischen Codex vorgeschrieben wurde.

8. , Präparat ^gemäss Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, dass mehr proteinartige Substanz als im Britischen Pharmazeutischen Codex vorgeschrieben eingeführt wurde, nachdem eine lösung im wesentlichen gemäss dem-Britischen Pharmazeutischen Codex vorbereitet wurde, jedoch vor der "Aktivierungs"-Stufe.

9. . Präparat gemäss einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass darin ein höherer Zusatz von ligandenbildendem !Farbstoff,auf Wismuth bezogen, als im Britischen Pharmazeutischen Codex vorgeschrieben enthalten ist,

10. Präparat gemäss einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis dadurch gekennzeichnet, dass es in fester Form vorliegt.

11. Präparat gemäss einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 dadurch gekennzeichnet, dass es in Kapselform vorliegt*

12. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in beliebiger Polge erstens die Konzentration des aus Wlsmuth-Ammoniumzitrat oder dergleichen herrührenden löslichen Wismuths, im Präparat auf wenigstens 27 mg/ml einreguliert wird, und dass es Zweitens einer "AktivierungsW-Stufe unterworfen wird, die wenigstens einen

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wesentlichen Teil des Wisrauths in wasserlösliche proteinartige Wismuthkomplexe umwandelt, die "bei Zugabe einer entsprechenden Menge Alkohol sofort in Form eines schweren gallertartigen, schnell absinkenden Niederschlags ausfällbar sind, und die durch Gel-Filtration bei einem. pH-Wert von 9,0 auf einer gesättigten Säule von vernetztem, zur Trennung von Peptiden und kugelfö*rmigen Proteinen mit einem Molekulargewicht von etwa 4000 bis 150 000 geeignetem Polydextran zwei Spitzen ergibt, von denen die erste Spitze mehr als 10 fo des besagten Wismuths darstellt.

13. Verfahren gemäss Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, dass die Komplexe durch Ausfällen der Komplexe mit einem Fällungsmittel für Proteine angereichert werden.

14. Verfahren gemäss Anspruch 12 oder 13 dadurch gekennzeichnet, dass die Komplexe durch Abdampfen von Wasser unter Bedingungen, unter denen die Komplexe im wesentlichen stabil sind, angereichert werden.

15· Verfahren gemäss einem oder mehreren der Ansprüche- 12 "bis 14 dadurch gekennzeichnet, dass die Komplexe durch Gel-Filtration angereichert werden.

16. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 12 bis 15 dadurch gekennzeichnet, dass die löslichen Proteinkomplexe hergestellt . werden, nachdem zuerst eine BAO-Lösung im wesentlichen gemäss dem Britischen Pharmazeutischen Codex zubereitet wurde, und

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dass diese Lösung dann einer "Aktivierungs"-Stufe unterworfen wird, wobei die protein- und wismuthhaltigen Bestandteile, der BAC-Lösung eine Verbindung besagter Komplexe eingehen, wobei dann besagte Konzentration wenigstens teilweise erhalten wird, indem man wesentlich mehr proteinartige Substanz bezogen auf Wismuth In die Lösung einführt, als der Torschrift-des Britischen -Pharmaseuti sehen Codex entspricht.

17.· Verfahren gemäss Anspruch 16 dadurch gekennzeichnet, dass mehr proteinartige Substanz als im Brit_e Pharni, Codex vorgeschrieben in die Lösung nach deren Herstellung im wesentlichen gemäss dem Brit. Pharm. Codex jedoch Tor der "Aktivierungs"-Stufe eingeführt wird,

18. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 16 oder 1? dadurch gekennzeichnet, dass man vor der "Aktivierun£s"-otufe uielir llgaiidenformenden !Farbstoff bezogen auf Wismuth hinzufügt, als der Vorschrift des Brit.· I'harta. Codex entspricht.

19. Verfahren gemäss einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 18 dadurch gekennzeichnet, dass das gesamte lösliche bismuth, das vom V.'isDiutli—Ammoniumzitrat oder dergleichen herrührt, so eingeregelt wird, dass es 29 mg/ml überschreitet.,

20. Ein Präparat gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11 dadurch gekennzeichnet, dass das proteinartige Ausgangsmaterial einen

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iso-elektrischen Punkt unter 2 "besitst.

21c Mn Präparat gemäss Anspruch 20 dadurch gekennzelehnet, dass das proteinartige Ausgangsmaterial Pepsin oder von Pepsin abgeleitetes I-Iaterial ist.

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