DE1953432A1 - Cyclohexa-1,4-dien-1-essigsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Cyclohexa-1,4-dien-1-essigsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1953432A1
DE1953432A1 DE19691953432 DE1953432A DE1953432A1 DE 1953432 A1 DE1953432 A1 DE 1953432A1 DE 19691953432 DE19691953432 DE 19691953432 DE 1953432 A DE1953432 A DE 1953432A DE 1953432 A1 DE1953432 A1 DE 1953432A1
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lower alkyl
hydrogen
cyclohexa
dien
alkyl radicals
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DE19691953432
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Diassi Patrick A
Levine Seymour D
Weisenborn Frank L
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ER Squibb and Sons LLC
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ER Squibb and Sons LLC
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    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
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Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING.
Patentanwälte MÖNCHEN 23 · CLEMENSSTHASSE 30 · TELEFON 345067 · TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN . TELEX 5-29686
23. Okt. 1969
E 818 (vdBAo/Kü)
Eo Ro SQUIBB & SONSg INO,
New York, NoY0, VoStoA.
" Oyclohexa-i^-dien-i-essigeäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung "
Priorität: 5. November 1968, V0St0A0, Nr« 773 64-O0
Sie vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Cyclohexa-1,4- -dien-1-essigsäuren der allgemeinen Formel
COOH ,.
1 2
in der R, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder einen gerad- oder verzweigtkettigen niederen Alkylreet, wie den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- Isobutyl-, Amyl« rest oder dergleichen bedeuten, und schließt auch deren Salze mit organischen oder anorganischen Basen ein»
Diese neuen Verbindungen stellt man daduroh her, - und dieο ist ein v/elterer cä-e&enstand vorliegender Erfindung « daß man eine
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POSTSCHECKKONTO- MDNCHEni 00175. BANKKONTO. DEUTSCHE BANK A.Q. MÖNCHEN, LE0P0LD8TR. 71, KTO^N
Verbindung der allgemeinen Formel
COOH
mit einem Metall, beispielsweise einem Alkalimetall, wie Natrium-Kalium oder Lithium, in flüssigem Ammoniak oder in einem Amin, beispielsweise einem niederen Alkylamin, wie Methylamin, Äthylaminp Isopropylamin oder dergleichen, einem Di-(niederalkyl)amins wie Dimethylamin oder dergleichen, oder einem heterocyclischen Amin, wie Morpholin oder dergleichen, in Gegenwart eines Protonendonators, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butancl, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei -70° bis r33°C reduziert.
Die Cyclohexa-1,4~dien-1-essigsauren bilden Salze mit organischen Basen, beispielsweise Alkylaminen, wie Methylamin, Äthylamin« Isopropylamin, Dimethylamin usw., und heterocyclischen Aminen, wie Pyridin, Piperidin, Morpholin oder dergleichen, und mit anorganischen Basen, beispielsweise Ammoniumhydroxid, Alkalihydroxiden, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw., Erdalkalihydroxi™ den, wie Calciumhydroxid, Bariumhydroxid usw,, Alkalicarbonat en und -bicarbonaten, wie Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat uswo Diese basischen Salze können bei der Herstellung und/oder der Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden. Wenn das Produkt in Form des basischen Salzes erzeugt ist, liefert die Neutralisation mit einer Säure, beispielsweise mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, die Verbindung in der 8c;iureforin„ Man kann dann andere basische Salze durch Umsetzung
00981 9/ 1909
SAD ORIGINAL
mit -airier geeigneten organischen oder anorganischen Base bilden«
Die erfindungsgeiaäßen Verbindungen sind als entzündungshemmende !Üttel wertvoll und wirken als Mittel 2ur Vorbeugung und Hemmung grsnulomatöser G-ewebebildungen, "beispielsweise "bei Warmblütern,, in ähnlicher Weise wie Indomethacin« Sie können aur Herabsetzung von Empfindlichkeit Schmerz und Steifheit bei GelenkSchwellungen bei Säugetierarten, beispielsweise bei Zuständen wie Arthritis deformans, eingesetzt v/erden« Man kann eine erfindungsgemäße Verbindung oder deren physiologisch verträgliches Salsa der oben beschriebenen Art entsprechend der allgemeinen pharmazeutischen Praxis au oralen Dosierungsforraen vermischen ? wie Tablette^ Kapseln, Elixieren oder Pulvern t zur Verabreichung von ungefähr 100 mg bis 2 g pro Tagf voraugsvyeise 100 mg bis 1 g pro Tagf in zwei bis vier Einseldosen, Beispielsweise sind ungefähr 150 mg pro kg Körpergewicht pro Tag aur Herabsetzung von Knöchelschwel-= lungen bei Hatten wirksame
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung,,
Beispiel 1 1 Cycloheza~1 »4~dA.en" ^-essigsäure» In eine Lösung von 1f0 g Phenylessigsäure in 20 ial absolutem Äthanol, die eich in einem mit einem Stopfenp einem TrockeneisrückflußkühXer und einem Trockenrohr ausgerüsteten Dreihais-Hund" kolben befindet, destilliert man 30 ml zuvor über Lithium getrock« netes Ammoniak hinein. Zu der bei -400G gerührten Lösung fügt man über einen Zeitraum von 5 Minuten 0,6 g Lithium in kleinen Stückchen zu und rührt die Mischung 40 Minuten lang bei dieser Temperatur. Bonn fügt man nochmals 0,4 g Lithium hinzu und hält
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6AD ORlGlNAU
die Mischung eine Stunde lang unter Rückfluß. Dann gibt man ungefähr 2 g Ammoniumohlorid hinzu und läßt die Mischung abdampf en Der Ammoniumsalzrüekstand wird in Wasser gelöst, mit 2-n Chlor» wasserstoffsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extra» hierto Die Essigsäureäthyleeter-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Brück zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Hexan erhält man 883 mg Cyclohexa-1,4-dien-1 -essigsäure vom Schmelzpunkt 105-1070C0
Beispiel 2s 4-Isopropyl-cyolohexa-i»4°»dien-1-essigsäure. Man behandelt eine Lösung von 1,0 g p-Xsopropylphenylessigsäure in 20 ml absolutem Äthanol und 30 ml Ammoniak über einen Zeitraum von 5 Hinuten mit 0,6 g Lithium in Stückchen. Die Lösung wird 45 Minuten lang bei -35° bis -400G gerührt, dann mit zusätzlichen 0,4 g Lithium behandelt und eine Stunde lang unter Rückfluß gehalten. Nach Zugabe von Ammoniumchlorid läßt man Ammoniak bei Raumtemperatur verdampfen. Der Salzrüokstand wird in Wasser gelöst und mit 2-n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und an der Luft getrocknete Man erhält mg 4-Isopropyl-cyclohexa-1,4-dien-1-essigsäure vom Schmelzpunkt 73»5-75»50C Für analytische Zwecke kristallisiert man eine Probe aus Petroläther um. Schmelzpunkt: 75,5-760O0
Beispiel 3» 4-I«obutyl-oyclohexa-1.4~dien-1-essigsäure. Entsprechend der Arbeitsweise de· Beispiels 1, jedooh unter Verwendung von p-Isobutylphenyltstigeäure anstelle von Phenylessig- »äure, erhält man 4-Xeobutyl~oyeloh«xa-1,4-dien-1-essigsäure vom
009819/1909 bad original
Beispiel 4ϊ <£s 4. -Dimethyl-cyclohexa~1 ,4-dien-1-essigsäureο Entsprechend der Arbeitsweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von Methylhydratropasäure (Phenyl-diraethyl-essigsäure) anstelle von Phenylessigsäure, erhält man «C» ^-Dimethyl-oyclohexa~1,4~dien-1-essigsäure vom Schmelzpunkt 58-600C0
Beispiel 5· ^C-Äthyl-cyclohexa^i 1 4°dien»1-essigsäureo Entsprechend der Arbeitsweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von <i«Phenylbuttersäure anstelle von Phenylessigsäure, erhält man ^-Äthyl-cyclohexa-i 94<-dien~1-essigsäure vom Schmelzpunkt 43-450Oo
Beispiel 6; ct-Methyl"4-isobutyl-oyclohexa-1.4-dien~1°esBigaäure0 Entsprechend der Arbeitsweise des Beispiels 1? jedoch unter Verwendung von &.-(4=Isobutylphenyl)propionsäure anstelle von Phenylessigsäure erhält man &»~Methyl~4~-i8obutyl-cyelohe3ca-1,4-dien~ -1-essigsäure.
Baispiel 73
Entsprechend der Arbeitsweisen der Beispiele 1 bis S1 jedoch unter Verwendung von *) Natrium oder Kalium anstelle von Lithium,
b) Methylamin, Äthylamin, Isopropylamin, Dimethylamin oder Hör* pholin anstelle von Ammoniak und
c) Methanol, Ieopropanol oder terto-Butanol anstelle von Äthanol, erhält man die gleichen Produkte«
Patentansprüche
0 0 9 8 19/1009 bad

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1 2
    in der H, H und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niedere Alkylreste bedeuten, und deren Salze«
    2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnets daß R
    1 2
    und R Wasserstoff und R einen niederen Alkylrest bedeuten*
    3) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß H
    1 2
    und R niedere Alkylreste und R Wasserstoff bedeuten«.
    4) Verbindungen naeh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R
    2 1
    und R Wasserstoff und R einen niederen Alkylreet bedeuten«
    5) Verbindungen naeh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R
    1 2 Wasserstoff und R und R niedere Alkylreste bedeuten«.
    6) Verbindungen naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R,
    1 2
    R und R niedere Alkylreste bedeuten.
    7} Verbindung naeh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, R und R Wasserstoff bedeuten»
    8) Verbindungen naoh Anspruoh 2, dadurch gekennzeichnet, daß der niedere Alkylreet den Isopropy1- oder den leobutylreet bedeutet«
    9) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen naoh <Un Ansprü ahm 1 bis β, daduroh gekennaeiohntt, dafi nan die entsprechende
    009819/1909 _ BAD 0RIGlNAL
    Phenylessigsäure
    10} Verfahren nach Anepruch 9, dadurch gekennzeichnet, dad man die Phenylessigsäure mit eines Alkalimetall in flüssigen Ammoniak oder in einem Amin in Gegenwart eines Alkohols in Berührung bringt.
    009819/1909
DE19691953432 1968-11-05 1969-10-23 Cyclohexa-1,4-dien-1-essigsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE1953432A1 (de)

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US4031243A (en) * 1975-07-03 1977-06-21 Juste, S.A. Quimico-Farmaceutica 2-(4-Isobutyl phenyl)butyric acid, salts thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
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