DE1953342B2 - 1-(3-cyan-3,3-diphenylpropyl)-4- phenylisonipecotinsaeure - Google Patents

Description

Der Rizinusöltest mit weiblichen Ratten wurde als direktes Maß der Antidiarrhö-Wirksamkeit der Ver-

Suchssubstanzen benutzt. Den nüchternen Ratten

ao wurden orale Dosen von Diphenoxylsäure (Bereich: 0,05 -'s 40,0 mg/kg), Diphenoxylat (Bereich: 0,04 bis 160 mg/kg) oder Codein (Bereich: 0,31 bis 320 mg/kg)

Gegenstand der Erfindung ist : -(3-Cyan-3,3-di- verabreicht. 1 h danach wurde jedem Tier 1 ml RiziphenylpropylH-phenylisonipecotinsäure und deren nusöl oral gegeben. Die fäkalen Abscheidungen wurtherapeutische wirksame Säureadditionssalze. »5 den 1, 2, 3, 4, 6 und 8 Stunden nach der Rizinusöl-

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Ver- Gabe geprüft. Kriterium für die Wirksamkeit des fahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das da- Mittels war die Abwesenheit von Diarrhö. Die Er- «lurch gekennzeichnet ist, daß man einen nieder- gebnisse zeigen, daß Diphenoxylsäure (niedrigste molekularen Alkylester der betreffenden Säure in an ED₅₀ ~ 0,04 mg/kg) ungefähr fünfmal so wirksam ist »ich bekannter Weise λ erseift und die so erhaltene 30 wie Diphenoxylat (niedrigster ED₅₀ ^l 0,20 mg/kg) freie Säure gewünschtenfalls in ein therapeutisch wirk- und hundertmal wirksamer als Codsin (niedrigste Sames Säureadditionssalz überführt. ED₅₀ ~ 4,00 mg/kg) ist,

Ferner sind Gegenstand der Erfindung Arzneimittel, die aus einer erfindungsgemäßen Verbindung 2. Messung der akuten Toxizität
neben den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen be- 35

stehen. Die akute orale Toxizität von DiphenoxylKiure, Di-

l-(3-Cyan-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylisonipeco- phenoxylat und Codein wurde bei 220 männlichen tinsäure und ihre therapeutisch wirksamen Säure- Ratten gemessen. 1, 3 und 7 Tage nach der Behandadditionssalze sind äußerst wirksame Inhibitoren der lung wurde die Mortalität notiert und die LD₅₀-WCrIe gastrointestinalen Propulsion und Defäkation und da- 40 errechnet:

her wirksam für die Behandlung der Diarrhö. Die

antidiarrhöische Wirkung dieser Verbindungen wurde Tage LD₅„-Werte

an Versuchstieren beispielsweise nach der folgenden Diphenoxyl- Diphenoxylat Codein

Methode festgestellt: Junge weibliche Wistar-Ratten säure

(Körpergewicht 230 bis 250 g) läßt man über Nacht 45

fasten. Am Morgen erhält jedes Tier oral eine bc- 1 >320 >640 427

stimmte Dosis (40, 20, 10, 5, 2,5,1,25, 0,63, 0,31, 0,16, 3 >320 >640 427

0,08, 0,04 mß/kg) der zu testenden Verbindung 7 149 221 427

(10 ml/kg). Eine Stunde später erhält jedes Tier oral

1 ml Rizinusöl. Jedes Tier wird in einem Einzelkäfig 50 3. Therapeutischer Index

gehalten. In verschiedenen Zeitabständen (1, 2, 3, 4, 6 τν ργ» /τ r» w t λ

und 8 Stunden) nach der Einnahme des Rizinusöls De tu₅₀/LU₅,_r werte sina.

wird festgestellt, ob Diarrhö vorliegt. Bei mehr als Diphenoxylsäure 1:4000

95% von 250 Vergleichstieren wird 1 Stunde nach der Diphenoxylat 1

Behandlung mit Rizinusöl starke Diarrhö festgestellt. 55 Codein 1

Bei Zugrundelegung dieses Alles-oder-Nichts-Kri- Vereleichsversuche B
teriums tritt ein starker positiver Effekt mit der Test- Vergleicnsversucne ti
verbindung ein, wenn 1 Stunde nach der Rizinusöl- Inhibition der peristaltischen Aktivität des Meerbehandlung bei wenigstens 2 von 10 Ratten pro Do- schweinchen-Ileums in vitro.

sierung [= niedrigste effektive Dosis (LED) in mg/kg 60 Ein Abschnitt eines Meerschweinchen-Ileums wurde oral] keine Diarrhö festgestellt wird. Ein Minimum in ein Tyrodebad (100 ml) eingetaucht (37⁰C, 95% O₂, von fünf Dosierungshöhen wird pro Wirkstoff ge- 5 % CO₂) und sein Lumen mit einer mit Tyrodelösung geben, wobei jede Dosierungshöhe 10 Ratten an 10 gefüllten Druckllasche verbunden. Stufenweise Erverschiedenen Tagen verabreicht wird. Beispielsweise höhung (während 50 see) des Drucks in dem Lumen wurde bei dieser Methode für die bevorzugte Verbin- ^₅ von —5 auf 20 mm H₂O und gleichzeitiges Füllen des dung l-(3-Cyan-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylisoni- Abschnitts verursachte anfangs eine Erhöhung der pecotinsäurehydrochlorid eine LED von 0,02 mg/kg Spannung der longitudinalen Muskelschicht (vororal eefunden. bereitende Phase).

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Darauf folgten koordinierte Kontraktionen so- Herstellungsbeispiel
wohl der longitudinalen als auch der Riagmuskeln, Zu einer Lösung von 5,52 Teilen tert.-Kaüumdie in peristaltischen Bewegungen mündeten (Lee- butanolat in 60 Teilen Dimethylsulfoxid werden rungsphase), wobei die intestinale Flüssigkeit ausge- 1,7 Teile Äthyl-l-(3-cyan-3,3-diphenylpropyl)-4-phestoßen wurde. Der intraluminare Druck wurde 5 nylisonipecotat-hydrochlorid gegeben. Das Gemisch 100 see lang erhöht gehalten und dann auf —5 mm wird 4 Stunden auf einem ölbad (90⁰C) gerührt. Das gesenkt. Dann wurde die Badflüssigkeit ausgetauscht. Reaktionsgemisch wird gekühlt (30⁰C) und unter Dieser Zyklus wurde alle 7,30 min, insgesamt sieben Rühren in 180 Teile Wasser gegossen. Nach zwei Ex-Mal, wiederholt. traktionen mit Benzol wird die wäßrige Phase mit

Diphenoxylsäure wurde in Konzentration von io Eisessig unter Rühren bis m einem pH-Wert von 6,5

0,00016 bis 0,005 mg/1, Diphenoxylat in Konzentra- angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert,

tion von 0,02 bis 1,25 mg/I untersucht. Das Lösungs- mit Wasser gewaschen, getrocknet, in 50 Teilen

mittel war Wasser mit 18 mg/1 Natriumcarboxy- 0,4n Kalilauge gelöst und erneut mit Eisessig ausge-

methylcellulose und 5 mg/1 Polysorbate 80. fällt. Die rohe freie Base wird abfiltriert und in einem

Die Wirkstoffe wurden 3 min vor dem 4. Zyklus in 15 Gemisch von 2-Propanol und Chloroform gelöst. In einer Menge von 0,25 ml zur Badflüssigkeit gegeben die Lösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das und am Ende dieses Zyklus entfernt. Die Wirkungen Gemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft, wurden während des 4. Zyklus in Anwesenheit der Der Rückstand wird mit Benzol gemischt, das erWirkstoffe unrl während der Zvklen 5 bis 7 nach neut abgedampft wird. Der Rückstand wird aus 2-Proderen Entfernungen beobachtet. ao panol umkristallisiert, wobei l-(3-Cyan-3,3-diphenyl-

AIs Ergebnis wurde gefunden, daß die inhibito- propyl)-4-phenylisonipecotinsäure-hydrochlorid erhal-

rischen Wirksamkeiten beider Wirkstoffe auf das ten wird.

isolierte Ileum qualitativ ähnlich sind, Diphenoxylsäure Die Verbindung stellt ein weißes amorphes Pulver

jedoch bei viel niedrigeren Dosen wirksamer ist als vom Fp. 290⁰C dar, ist in Wasser sehr gering löslich

Diphenoxylat (eine 50%ige Inhibition wurde mit 35 (0,023 %), gering bis sehr gering löslich in den häufig-

0,00125 mg/1 gegenüber 0,08 mg/1 erreicht). Diphen- sten organischen Lösungsmitteln und verdünnten

oxylsäure wirkt unmittelbar, ihre Wirksamkeit wird Lösungen organischer oder anorganischer Säuren,

durch Waschen aufgehoben. Dagegen vergrößert sich schwachlöslich in Chloroform, Tetrahydrofuran und die Wirksamkeit von Diphenoxylat bei nachfolgendem 1 η Natronlauge, gut löslich in Dimethylformamid,

Waschen. 3° Dimcthylacetamid und Dimethylsulfoxyd.

Claims (3)

Außer der antidiarrhöischen Wirkung haben die Patentansprüche: Verbindungen gemäß der Erfindung eine morphinartige anaigetische Wirkung, wie der Rattenschwanz-

1. l-(3-Cyan-3,3-diphenylpropyI)-4-phenylisoni- Einziehtest zeigt, der in Arzneimittelforschung 13, pectinsäure und deren therapeutisch wirksame 5 S. 5C2 (1963), beschrieben ist. Bei dieser Methode hat Säureadditionssaize. 1- (3-Cyan-3,3 - diphenylpropyl) - 4- phenylisonipecotin-

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen ge- säure-hydrochlorid eine LED von etwa 2,5 mg/kg maß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man oral.

eiaen niedermolekularen Alkylester der betreffenden Vereleichsversuche A

Säure in an sich bekannter Weise verseift und die so io

erhaltene freie Säure gewünschtenfalls in ein thera- Vergleich von l-(3-Cyan-3,3-diphenylpropyl)-4-phe-

peutisch wirksames Säureadditionssalz überführt. nylisonipecotinsäure-hydrochlorid (Diphenoxylsäure)

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung mit ihrem Äthylester (Diphenoxylat) und Codein bei gemäß Anspruch 1 und den üblichen pharma- Diarrhö von Ratten.

zeutischen Hilfsstoffen. 15 _L Ri_21nU₅₀Ue₅₁