DE1948320A1 - p-Chlorphenoxy-alpha-isobuttersaeure-3-pyridinmethylester,seine Salze mit Saeuren,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten - Google Patents

p-Chlorphenoxy-alpha-isobuttersaeure-3-pyridinmethylester,seine Salze mit Saeuren,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten

Info

Publication number
DE1948320A1
DE1948320A1 DE19691948320 DE1948320A DE1948320A1 DE 1948320 A1 DE1948320 A1 DE 1948320A1 DE 19691948320 DE19691948320 DE 19691948320 DE 1948320 A DE1948320 A DE 1948320A DE 1948320 A1 DE1948320 A1 DE 1948320A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
production
chlorophenoxy
isobutyric acid
acid
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19691948320
Other languages
English (en)
Inventor
Aldo Garzia
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Archimica SpA
Original Assignee
Istituto Chemioterapico Italiano SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Istituto Chemioterapico Italiano SpA filed Critical Istituto Chemioterapico Italiano SpA
Publication of DE1948320A1 publication Critical patent/DE1948320A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY
' ■ Patentanwälte i Q / Q O O Π
8 MÖNCHEN 23 ■ CLEMENSSTRASSE 30 . TELEFON 345067 . TELEGRAMM-ADRESSE: IMVENT/MONCHEN · TELEX 5-29686
24. Sep.1989
: E 751 (Vo/kä) ■ ■
ISSITUTO CHEMIOTEBAPICO ITALIAHO
!feilend, Italien
" p-Chlorphenoxy-(tf-isobuttersäure-3-pyridinmethylester, seine Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipräparaten w
Priorität: 19ο Februar1969., VoSt0A0, Nr<, 800 753
Die Erfindung betrifft den neuen p-Chlorphenoxy-<tf-isobuttersäu<» re-3-pyridinmetnylester der Formel I
• . CH
Cl —^\\—O - C -.GQO - CH0 if^l , (I)
und seine Salze mit Säurejio Die Säuren leiten sich von organischen oder anorganischen Säuren' ab» Die bevorzugte Saure ist Chlorwasserstoffsäure ο Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe, da sie den Cholesterinblütspiegel senkeno
co Obwohl die Rolle hoher Cholesteringehalte im Blut bei der Ent-ω wicklung der Ätheroskleroae unsicher ist, gibt es viele Befunde,
J^ die' darauf hinweisen^ dass hohe ßholesteringehalte im Blut
fo · * ■ '
mindestens bei einigen Individuen unerwünscht sind. Infolgedessen
·" ■ " ■
sieht man es gegenwärtig als gute medizinische Praxis an, Mass~
POSTSCHECKKONTÖ! MÖNCHEN 50175-BANKKONTO: DEUTSCHE BANK A.G. MÖNCHEN, LEÖPOLDSTR. 71, KTO. NB. 60/35794
- - ■ ' . ■ — 2 — - ■
nahmen zu ergreifen, die dazu /bestimmt sind,, den Cholesteringe~ halt im Blut zu erniedrigen, falls aus der Analyse einer Blutprobe eines Patienten hervorgeht, dass der Cholesteringehalt. über dem Normalwert liegt ο Eine Verbindung, welche in zunehmende» Masse von zur Verringerung des Cholesterinblutspiegels verwendet wird, ist der p-Ghlorphenoxy-c( -isobuttersäureäthylester,. Diese Verbindung ist in der USAo-Patentschrift 3 262 850 beschrieben.,
Obwohl diese Verbindung sich als sehr erfolgreich erwiesen hat, wurden einige Nebenwirkungen festgestellte
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man p-Chlorphenoxy- o/*-isobuttersäure öder deren reaktionsfähiges Derivat in an sieh bekannter Weise mit 3-Pyridinmethanol verestert und gegebenenfalls die erhaltene Base durch Umsetzung mit einer Säure in ein Salz Überführt0 Vorzugsweise wird das Hydrochlorid hergestellte Als reaktionsfähiges Derivat der p-Ghlorphenoxy-oj—isobuttersäure wird vorzugsweise das Säurechlorid verwendete. In diesem Fall wird die Veresterung in Gegenwart eines Chlorwasserstoffacceptors, wie Pyridin,durchgeführte
p-Chlorphenoxy- Of-isobuttersäure kann Z0B0 nach dem Verfahren der ÜSAo-Patentschrift 3 262 850 hergestellt werden»
■ *
Die Verbindung der Erfindung senkt den Cholesterinblutspiegel und sie zeigt gleichzeitig eine gefässerweiternde Wirkung, wodurch man eine verbesserte physiologische Reaktion erhält« Gefässverengung kann manchmal eine negative Begleiterscheinung von Bypercholesterinämie darstellen, sodass eine gegenüber feeide& Sympto-
009837/2205
_ 3 —·"
men wirksame Verbindung sehr wertvoll ißt.
Die Verbindung der Erfindung kann auf Jede geeignete Weise verabreicht werden* z.Bo in Form von Tabletten, Kapseln oder Lösungen, ZoB0 ale wässrige Lösung«, Die bevorzugte Verabreichungsform ist eine Kapsel oder eine Tablette mit verzögerter Wirkstoffabgabe0
Die Dosis hängt ab von dem Gewicht, dem Befinden und der Reaktion der Patienten.. Im allgemeinen ist eine Dosis von ungefähr 800 bis 1200 mg/75 kg Körpergewicht für die »eisten Patienten geeignete
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläuterte
Beispiel 1
Eine Lösung von 79?4 g (0*34 Mol) p-Chlorphenoxy- of-isöbuttereäurechlorid in 250 ml Benzol wird auf-5° + 10° C abgekühlt und mit 26,9 g (0,34 Mol) wasserfreiem Pyridin sowie 37,1 g (0,34 Mol) 3-Pyridinmethanol versetzto Die Temperatur des Gemisches läBst man unter ständigem Rühren auf Raumtemperatur ansteigen«, Nach zwei Stunden wird das Reaktionßgemisch auf 60 C erwärmt und 2 weitere Stunden bei dieser Temperatur gehaltene Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte Pyridin-hydrochlorid abfiltriertc In das Filtrat wird trockener Chlorwasserstoff bis zur Aufnahme von 12,4 g eingeleitet <= Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt und bei 40 -' 450C getrocknete Ausbeute 110 g rohes Hydrochlorid des 3-Pyridinmethanolesters der p-Chlorphenoxy—tf -isobuttersäureo
Das Rohprodukt wird in Wasser gelöst (1:4 Gewicht/Volumen) und mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert<> Man erhält einen kristallinen Niederschlag der freien Basef der mit Wasser ge<-
009837/2205
■ ■ ■■■. : ;■; · . -4 -;■'-■ - " :
Md tiiiter vermindertem JÖeuck bei 4O0C getrocknet wird. ' Ausbeute 95 g (Ö6i6 ^ der Theorie), Schmelzpunkt :$$ - 570C* bali; Produkt wird in Benzol geiSst* uttd 110 g trockener Caiiörwäeier- ^ stoff Werden in die lösung eingeleitet. Öer entstehende Hiederschlag wird dtsfiltriert und getrocknet» Ausbeute 100,? ;g reinöil Hydrochlöirid vom Siüpb 152 ■- l53°Öc Das Piltrat wird mit Diätnyl^ äther vörsetiato Hierbei scheiden iich weitere 3 g Hydrochlörid abb ■ _ ' ■ . . - , ; ■ "· r:: : '
Öie so erhaltene reihe Verbindung wird au !Tabletten verarbeitetv wobei jede iabletie 400 mg der Verbindung önthÜto Als !Prägerstoff wird Öariiäübäwächsj, hydriertes Rizinusöl, Ithylcellulose Und Talkum ill solchen Mengen verwendet, dass eine Tablette mit acht Stundiijι währender progressiver Freisetssung des Wirkstoffes erhalten wird*
Unter Verwendung der Tabletten wurde folgender klinischer Versuch durchgeführt*
Anzahl de^ behandeltenPatienteni 103
iäglibhe iöMieMng! ä - 3 Tabletten
Behandlüngisseiti Ö - 40 Tagei Hurchschnitt 12,2 Tage BrgebhiiSei ,
l^rbhBchnittiibiiä totale GrüntichdieÖtörinämii : 267^16 nigjS Totäi# Ghölesierlüääiie nach Veräbr^ichuhlg der Verbindung der § f indüng aii Hydro cHi br id. I 224^42
Verringerung;i ifep% &.
Beispiel 2 - " " /
i5 Patiehteii würden init deii im Beispiel 1 beschriebenen Dösen händelt, die Befaahdiungäzeit war jedoch längerb
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Durchschnittliche totale Grundcholesterinämie: 299,6 mg$6 .Totale Choiesterinämie nach Verabreichung der Verbindung der Erfindung : 258,3 *
Verringerung : 14»1 °fa " '
Durchschnittliches freies Grundcholesterih : 90 9 7 mg^ Freies Cholesterin nach Verabreichung der Verbindung der Erfindung : 87,6.
Verringerung ; 5,3 ^
Durchschnittliches verestertes Grundcholesterin : 207 mg# Verestertes Cholesterin nach Verabreichung der Verbindung der Erfindung i 174
Verringerung :' 16,5 # "" ' ■
Die Toleranz war im allgemeinen gut, die einzigen beobachteten Nebenwirkungen bestanden aus sehr wehigen Fällen von Magenreizeno Es wurden keine Versuche durchgeführt, um die therapeutische Wirksamkeit in Fällen von Atherosklerose zu bewerten» Jedoch wurden einige VerbesserungenB besonders bei vorwiegend im Gehirn lokalisierten Äther oskler ο sef allen festgestellt«,
Die Blutdruckmessungen zeigten keine signifikanten Veränderungen bei Patienten mit normalem Blutdruck» Jedpch wurde eine massige blutdruckerniedrigende Wirkung bei Patienten mit Hypertension festgestellt«,
Oö:9Ä37/2205

Claims (1)

  1. ..- 6 - ■; . "■■ ■■ ■ .: . ■ . P at e η t a η a ρ r ü c h e
    lo p-Chlorphenoxy- Ä-i8obuttersäure-3"pyridinmethy.lester ufid seine Salze mit Säuren,
    2ο p-Chlorphenoxy- <V—iso buttersäure-3"pyridinmethy,L ester -hydrochloride .
    3ο Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach. Anspruch I „ dadurch' g. e k e n.n ζ e i c h. η e t9 dass man p-Ciilorphenoxy-Of-isobuttersäure oder deren reaktionsfähiges Derivat, ut an sich bekannter Weise mit 3~Pyridinmethanol verestert und gegebenenfalls die erhaltene Base durch Umsetzung mit einer Säure in ein Salz tiberführto
    4o Verfahren nach Anspruch 3S dadurch g e k e η η =■ ζ e ± c h η e t9 dass man zur Salzbildung als Säure Chlorwasserstoff verwendete
    5 t, Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von Arzneipräparaten5
    009837/2205
DE19691948320 1969-02-19 1969-09-24 p-Chlorphenoxy-alpha-isobuttersaeure-3-pyridinmethylester,seine Salze mit Saeuren,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten Pending DE1948320A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80075369A 1969-02-19 1969-02-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1948320A1 true DE1948320A1 (de) 1970-09-10

Family

ID=25179263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19691948320 Pending DE1948320A1 (de) 1969-02-19 1969-09-24 p-Chlorphenoxy-alpha-isobuttersaeure-3-pyridinmethylester,seine Salze mit Saeuren,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten

Country Status (9)

Country Link
BE (1) BE739770A (de)
BR (1) BR6913840D0 (de)
CH (1) CH503730A (de)
DE (1) DE1948320A1 (de)
ES (1) ES372134A1 (de)
FR (1) FR2031513B1 (de)
GB (1) GB1235953A (de)
LU (1) LU59635A1 (de)
NL (1) NL6916009A (de)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH518937A (it) * 1968-07-31 1972-02-15 Siphar Sa Procedimento per la preparazione di due nuovi esteri

Also Published As

Publication number Publication date
FR2031513A1 (de) 1970-11-20
ES372134A1 (es) 1971-09-16
LU59635A1 (de) 1970-01-12
BE739770A (de) 1970-03-16
CH503730A (fr) 1971-02-28
BR6913840D0 (pt) 1973-02-13
GB1235953A (en) 1971-06-16
NL6916009A (de) 1970-08-21
FR2031513B1 (de) 1973-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3320583A1 (de) Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung
DE2446010A1 (de) 4-(monoalkylamino)benzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
CH640249A5 (de) Germaniumhaltiges organisches polymer und verfahren zu seiner herstellung.
DE3031791A1 (de) Guanidinobenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
DE112009002089T5 (de) Verfahren zur Herstellung von Ammoniumsalzen der Fumar- oder Bernsteinsäure
DE1948320A1 (de) p-Chlorphenoxy-alpha-isobuttersaeure-3-pyridinmethylester,seine Salze mit Saeuren,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten
DE2355262C3 (de) 1-Piperidinsulfonylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1964504C3 (de) Arzneimittel zur Behandlung ödematöser Zustände und Hypertensionen
DE1809119C3 (de) Infarktprophylaktikum
DE1280844B (de) N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-N&#39;-n-propyl-harnstoff und Verfahren zu dessen Herstellung
DE3509741A1 (de) Orale dosierungsform von etoposid
DE2242787C2 (de) 4-Phenyl-6-amino-3,4-dihydropyridon-(2)-3,5-dicarbonsäure-diäthylesterderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2728589A1 (de) Verwendung von 2-(2,2-disubstituierten)-aethylimidazolinen bei der bekaempfung von diabetes
DE2501649C3 (de) Thiophen-2-carbonsäuresalz des Papaverins, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3238305C2 (de)
DE2835987A1 (de) 3-amino-17a-aza-d-homo-5 alpha -androstanderivate und quaternaere salze davon sowie verfahren zu ihrer herstellung
EP1434761B1 (de) Salze von guanidinderivaten und pharmazeutische zubereitungen daraus
DE2407016A1 (de) 2-alkoxybenzoylaminosaeuren, verfahren zur herstellung derselben und antipyretisches mittel mit einem gehalt derselben
DE2038836B2 (de) Arzneimittel
DE2559558C3 (de) Apovincaminsäureamide, deren Salze mit Säuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1792270C3 (de) Antirheumatikum enthaltend ein Magnesium- oder Calciumsalz eines Malonsäurehydrazid s
DE2724608A1 (de) Einen substituierten phenylaminoalkohol enthaltende pharmazeutische zubereitung, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE2117188C3 (de) Prostaglandin-A tief 2-decylester, Verfahren zu seiner Herstellung sowie diesen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3215482C2 (de) Komplexe aus Natriumsalzen von 4-Hydroxy-cumarinen und Alkoholen und Verfahren zu deren Herstellung
AT236407B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-alkylen-semicarbaziden