DE1946170A1

DE1946170A1 - Schutzschichten bzw. Tablettenmaentel zur Verwendung im Darmtrakt und,Verfahren zur Herstellung saurer Phthalate von Celluloseaethern fuer diese

Info

Publication number: DE1946170A1
Application number: DE19691946170
Authority: DE
Inventors: Shunichi Koyanagi; Kinya Ogawa; Akira Yamamoto
Original assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Current assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Priority date: 1968-09-12
Filing date: 1969-09-12
Publication date: 1970-03-19
Also published as: DE1946170B2; GB1268658A; US3629237A; CH523073A; FR2020529A1

Description

DFL-INQ. HANS H. ΡΟΝΤΑΝί ' 1 O / C 1 T Π Patentanwalt ΙΌ HO I f U

«752 KltlMsthila bei AsMtetai

3 - Τ·!. 00087/325

10. September 1969 P/Ög

Shinetsu Chemical Company« 2, Marunouchi 1-ehome, Chiyoda-ku, Tokyo, Japan

"Schutzschichten bzw. Tablettsnmäntel zur Verwendung im Darmtrakt und Verfahren zur Herstellung saurer Phthalate von Celluloseäthern für diese"

Diese Erfindung bezieht sich auf brauchbare Zusammen-^ Setzungen für Schutzschichten oder Tablettenmäntel zur Verwendung im Darmtrakt» die als Hauptbestandteil saure Phthalate von Celluloseäthern enthalten, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Schichten.

Allgemein sind die Eigenschaften bezüglich „der" verschiedenen Arzneimittel für Schutzschichten oderTablefctenmäntel zur Verwendung im Darmtrakt deren Nichtlöslichkeit im menschlichen Magei und leichte Löslichkeit im Darmtrakt« deren Nicht-Toxität, wie auch ihr leichtes Beschichten von Kapseln, Tabletten u.dgl. Die für derartige Zwecke verwendeten Substanzen sind-saures

-■ 2 -

Celluloseacetatphthalat (hier- abgekürzt zu CAP), saures Methyleellulosephthalat*(MCP), saures Hydroxyäthyl Kthyleellulosephthalat (HEECF) und saures Hydroxyäthylcellulosephthalat (HECP).

Jedoch besitzt CAP geringe Wasser-Widerstandsfähigkeit und während der Lagerung neigt es infolge der Luftfeuchtigkeit zur Hydrolyse, wobei es Essigsäure absondert, deren Menge den kommerziellen Wert der Tabletten beträchtlich vermindert. DarÜberhinaus ist die Löslichkeit in schwach alkalischer" Lösung beim Eintritt in den menschlichen Darmtrakt nur gering und macht es für das damit beschichtete Arzneimittel schwierig im Darmtrakt wirksam zu werden, während MCP, HEECP und HECP geringe Löslichkeit in den üblicherweise verwendeten organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, besitzen, so daß Besch!ehr tungsverfahren mit diesen" begrenzt sind. Weiterhin weisen mit HECP beschichtete Arzneimittel den Nachteil auf, ; aufgrund der geringen Widerstandsfähigkeit des Beschich-

. tungsmittels gegen Wasser während der Lagerung an Wert ; zu verlieren. ν j_?

Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Zu-

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sammeifsetzungen für Schutzschichten oder Tablettenmäntel zur Verwendung im Darmtrakt vorzulegen, die frei von den oben erwähnten Nachteilen sind. Ein anderes Ziel der Erfindung richtet sich auf neue zusammensetzungen für derartige Schutzschichten im Darni^ralct, die sowohl in organischen Lösungsmitteln wie in schwach alkalischen Lösungen leicht löslich sind, «ais nicht' nur die .Anwendung zur Beschichtung von Kapseln, Pillen u.dgl. erleichtert, sondern auch deren Auflösung Iu menschlichen Darmtrakt.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung betrifft Beschichtungs-Zusamroensetzungen, deren ausgezeichnete Wasser-Widerstandsfähigkeit die damit beschichteten Arzneimittel vom Einfluß der Luftfeuchtigkeit freihalten« so daß der kommerzielle W*jrt dieser Arzneimittel sich nicht vermindert.

Ein weiteres Ziel dieser Erfinlung bezieht sich auf ein Verfahren, zur Herstellung von sauren Phthalaten für die oben erwähnten Schicht-Zusammensetzungen. Ein weiteres Ziel der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung reinerer bzw. weißerer saurer Phthalate niedrigen Polymerisationsgrades mit höhe .-em kommerziellen "Wert.

- 4 009812/1823

BAD OBtGiNAL

Die vorliegende Erfindung bezieht sich demnach auf solche Schutzschichten mit dem Häuptbestandteil sauren Phthalate von Celluloseäthern, wobei die Celluloseäther durch die allgemeine Formel cargesteilt sind:

(worin R¹ eine Hydroxyalkyl-Gruppe mit y oder k Kohlen-

2
Stoffatomen ist, R ein,Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, m und η positive Ganzzahlen und A ein Celluloserückstand bzw. -rest) sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Schutzschichten.

Beispiele für derartige saure Phthalate von Celluloseäthern, die als Hauptbestandteil Verwendung finden, sind saures Phthalat von Hydroxypropy!cellulose (HPCP), saures Phthalat von Hydroxybutylraethylcellulose (HBTiCP), saures Phthalat von HydroxyprOpylmethylcellulose (HPMCP), saures Phthalat von Hydroxybutylcellulose (HBCP ) und saures Phthalat von Hydroxypropylathylcellulose (HPEGP).

Die Erfindung beruht auf der Beobachtung, daß Phthal-

: : ^: , ■ ' .'■ -... 5 . . .-■'■ • - './009812/ 18 2 3 ■■ ^: "^:'""

8AD ORIGINAL

säureester von Celluloseäthern höhere Löslichkeit in organischen Lösungsmittel haben als MCP oder HEECP, und daß diese durch Variierung des Phthalylgehalts in Lösungen mit optimalen pH-Werten zur Auflösung gebracht werden können, so daß die damit beschichteten Arzneimittel sich beim Eintritt in den Darmtrakt leicht auflösen, wodurch die Wirkung der Arzneimittel wächst, was bislang als schwierig zu realisieren galt.

ρ ■■···-·■

Es wurde beobachtet, daß, wenn R in der oben wiedergegebenen Generalformel ein Methylradikal ist, d.h. wenn die Zusammensetzung saures Phthälat von Hydroxyalkylmethylcellulose enthält, die Löslichkeit dieses celluloseäthers in organischen Lösungsmitteln mit höherem Hydroxyalk - .oxylgehalt und Phthalylgehalt ansteigt, und daß sich in Übereinstimmung mit dem Phthalylgehalt die Löslichkeit dieses Celluloseäthers in Flüssigkeiten mit variablen pH-Werten verändert. Z.B. ist saures Phthälat von Methylcellulose, das keine Hydroxyalkoxylgruppen enthält oder saures Phthälat von Hydroxypropylmethyleellulose (HPMC), dessen Hydroxypropoxylgruppengehalt höchstens 2 % beträgt, unlöslich In Aceton, selbst wenn der Phthalylgehalt ;5O Gewichts-jg beträgt, während das

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saure Phthalat von HPMC mit 5 Gewichts-^ Hydroxypropoxylgruppen in Aceton löslich ist, wenn sein Phthalylgehalt 30 Gewichts«^ beträgt und saures Phthalat von HPMC mit 11 % Hydroxypropoxylgruppen ist in Aceton löslich, selbst bei einem Phthalylgehalt von 25 Gewichts-^. Andererseits erhöht sich, wenn die sauren Phthalate mit demselben Gehalt an Hydroxypropoxylgruppen bezüglich ihres Phthalylgehalts ansteigen, die unterste Grenze des pH-Wertes der Flüssigkeiten, in denen sie löslich sind. Beispielsweise läßt sieh saures Phthalat von HPMC mit 8 Gewichts-Jg Hydroxypropoxylgrttppen in McElvain Pufferlösung von pH 5,0 schwer lösen, wenn sein Phtha*· lylgehalt 33 % beträgt, aber ein gleiches oder ähnliches saures Phthalat mit 8 % Hydroxypropoxylgruppeny doch einen Phthalylgehalt von 15_S7 ^ hat, isfe in selben Pufferlösung unter gleichen bzw. ähnlichen,Be- ί-dingungen leicht löslich. Desweiteren erhält man, wenn HBMC als Ausgangsmaterial verwendet wird> ein Aceton _v lösliches saures Phthalat, selbst wenn seinHydroxybutoxylgehalt niedriger als in deia Fall von HPMG ist.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung können saure Phthalate mit variablen Gewichtsprozenten des Hydroxy-*

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ÖADORlGlNÄt.

alkoxylgehalts und mit variablem Phthalylgehalt wahlweise ausgewählt werden, dies in Übereinstimmung mit dem erforderlichen Grad der Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln und/oder den Flüssigkeiten mit verschiedenem pH-Wert. In Anbetracht Ihrer Verarbeitbarkeit als Schichtsubstanzen, die sich durch ihre schnelle Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln auszeichnen, werden Jedoch saure Phthalate von Hydroxyalkyl Alkylcellulose mit mindestens 30 ßewichts-% Hydröxyalkoxy!gehalt und einem Phthalylgehalt von mindestens 15 Gewichts-^ vorzugsweise verwendet.

Wenn R Wasserstoff ist, sind saure Phthalate von KPC und HBC in verschiedenen Lösungsmitteln löslich, wie Aceton, Acetonmethanol und Methylenchloridmethanol, anders als die bekannten sauren Phthalate von Hydroxyäthylcellulose, die oben erwähnt sind, bezüglich deren die Arten der zu verwendenden Lösungsmittel begrenzt sind. Desweiteren sind sie HECP bezüglich der Widerstandsfähigkeit gegenüber Wasser überlegen, besonders in der Verhinderung der Durchlässigkeit von Feuchtigkeit. Ihr Hydroxyalkoxylgehalt liegt besser bei mindestens 10 $, so daS sie leicht in organischen Lösungsmitteln aufgelöst

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ORIGINAL

werden können, und ihr Phthalylgehalt bei mindestens I5 Gewichts-^ im Hinblick auf ihre Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln und in den Flüssigkeiten mit den gewünschten pH-Werten,

-."'■"- ■ ♦ ■

Saure Phthalate von Celluloseäthern gemäß der Erfindung

|l werden durchReaktion von Celluloseäther"und Phthalsäureanhydrid in einer organischen Säure in Gegenwart eines wasserfreien alkalischen Metällsalzes von Essigsäure als Katalysator erhalten, wie;. Natriumacetat oder Xaliumacetat. Die Menge des verwendeten Phthalsäüreanhydrids hängt von der Qualität des gewünschten Erzeugnisses ab sowie von den verwendeten Ausgangsmaterialien, jedoch beträgt sie allgemein von 350-200 Gewichtsteile auf 100 Gewichtsteile Celluloseäther«1 Die Menge des als organische Säure verwendeten Mediums schwankt zwischen 100 und 500 Gewichtsteilen auf 100 Gewichtsteile Celluloseätherund die des wasserfreien alkalischen Metallsalzes von Essigsäure zwischen 5 und 40 Gewichtsteilen pro 100Gewichtsteile organischer Säure* obwohl sie auch * abhängig 1st von der Viskosität des verwendeten Celluloseäthers und der benutzten Kraft beim Rühren. Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von 4o-lOO°C durchgeführt,

jedoch vorzugsweise in einem Bereich von 60 - 100⁰C während der Anfangsstufe der Reaktion und nachfolgend in dem Bereich von 40 - 8o°C. Die Reaktionszeit beträgt zwischen 4 und 20 Stunden, und zwar abhängig von den Reaktionsbedingungen. Allgemein bevorzugt man als Mittel für die Schutzschichten saures Phthalat von Celluloseäthern niederer Viskosität, so daß zur Erfüllung dieser Forderung Celluloseäther niederer Viskosität als Ausgangsmaterial, für die Reaktion verwendet werden. Wenn das Ausgangsmaterial hohe Viskosität besitzt, wird diese, bevor das Material verestert wird, durch irgendein bekanntes Verfahren herabgesetzt oder das Material, «i-t- hoher Viskosität wird zunächst verestert und dann die Viskosität der veresterten Verbindung herabgesetzt. Diese Verfahren sind jedoch sehr kompliziert und deren praktische Verwendung daher nicht wirtschaftlich. Besonders wenn das Ausgangsmaterial zuerst phthaliert und dann hydrolisiert wird, neigen die Ester selbst zur Hydrolyse und Dephthalierung, wobei es schwierig 1st, die gewünschten Ester mit niedrigem Molekulargewicht zu erhalten.

10 -

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■-10:-

Aufgrund weiterer diesbezüglicher Vereitelte wurde festgestellt» daß bei der Reaktion von Phthalsäureanhydrid mit Celluloseäther in einem Medium von irgendeiner organischen Säure, wie Essigsäure* Propionsäure und Buttersäure sowie in Gegenwart eines Katalysators, wie wasserfreiem Natriuntacetat und Kaliumacetat, die Zugabe von zumindest einer Art von alkali seihen Metallsalzen der Oxo säuren von Halogenen, wie KaUumchlorat, Kaliumbroisat und tiatriurachlorat, die Herstellung von sauren Phthalaten von cellulossäthem mit niedriger Viskosität erleichtert, und dafl die so hergestellten Erzeugnisse reiner oder weißer ausfallen infolge der bleichenden Wirkung dieser Metalisalze. Die Reaktionsteinperatur hängt In diesem Fall von dem in den Pertigerzeugnissen gewünschten Phthalylgehalt ab, aber allgemein lieg'; sie im Bereich von 40 100⁰C. Die zu verwendende Menge des Hetallsalzes der Oxosäure eines Halogens variiert in Übereinstimmung mit dem Polymerisationsgrad des Ausgangsmaterials und dem gewünschten Pertigerzeugnis, aber im allgemeinen liegt diese Menge zwischen 1 und 20 Gewichts-^ des Celluloseether s. Wenn die Menge sehr tjroß ist, ist der Vorgang mit einiger Gefahr verbunden,, so daS dieses Mittel in kleinen Portionen zugegeben uerden sollte.

. - 11 009812/1823

. ii .

Saure Phthalate von Celluloseethern gemäß dei¹ Erfindung worden im allgemeinen als in hohen Konzentrationen von 10 - 20 ίβ in etwas organischen Lösungsmittel gelöst erhalten, jedoch sind ihre Viskosltäten vergleichsweise niedrig, so daß die Beschichtung damit durch irgendeine der im allgemeinen praktizier ten Verfahren durchgeführt werden kann, vrie der Wurster Methode, der Cap Methode und der Spray Methode, fm meisten ist die Pan-Spray Methode zu bevorzugen.

Die erwähnten organischen Lösungsmittel können aus der Gruppe ausgewählt sein, welche aus Methylalkohol besteht, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Methylcellosolve, Äthylcellosolve, DioxanSther, Aceton, Methylethylketon, Diacetylenalkohol. Benzol, Toluol, Methyllactat, Methylacetat, Kthylacetat, Methylenahlorid, Trichloräthylen, Methylchloroform, Chloroform and Xthylenchlorid, und sie können entweder allein ocar in Mischung von 2 oder 3 Arten Verwendung finden.

Wenn die Arzneimittel oder Kesseln mit diesen sauren Phthalaten von CellttloseKthex ι beschichtet werden, können zvrecks Verbesserung der Festigkeitsdehnuiig, des

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ö_u0B!l

Glanzes, des Feuchtigkeitswiderstands und des Äußeren der Schutzschichten, wie auch wegen ihrer Verarbeitbarkeit, Weichmacher zugegeben v/erden, wie Diallylphthalat, Dlbutylphthalat,Dimethylphthalat, Triacetin, Monoacetin, Diacetin, DiMthylenglycol, Dibutyltortrat, Äthylphthalyläthylgiyeoliat, Hydroxypropylglycerin und Triphenyl-

t phosphat sowie verschiedene Mucker-Additive; höhere Fettsäuren, wie Stearinsäure. Abietinsäure und ölsäure sowie Ester davon, höhere Alkohole, wie Cetylalkohol und Laury!alkohol. Paraffine und Amine, wie Hexadecylamin und dgl.; verschiedene Netzmittel, natürliche Hochpolymere, wie Zein, Schellack, Balsame, Casein, Stärke, Kolophonium-Derivate und Tragant, synthetische Hochpolymere, wie Silikon, Polyvinylpyroliclon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Polyacrylsäure, Polyacrylester, Polymethacrylester, Polyäthylen, Poly£thylenglycol, Äthylenoxy-

* ■ propylenoxid Mischpolymerisat, und Polypropylenglycol; Cellulosederivate, wie MethyJcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylcelltrlose, Hydroxypropy!methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Äthylpellulose, -\Cellulosenitrat, Celluloseacetat, Celluloseacetatphthalat und Celluioseacetatbutyrat; rowie anorganische Substanzen, wie Tonerde, Kieselerde, kalsiumcarbonat, Kaolin* Talk,

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Kalziumphosphat« Borsäure und Natriumchlorid; und wenn . erforderlich, bekannte Färbemittel, Desodorierungsmittel und Mittel zur Geschraacksverbesserung. Diese Additive können zu dem oben erwähnten sauren Phthalat von Celluloseether zugegeben werden, welches den Hauptbestandteil der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung darstellt und anschlieSendkann die Mischung zum Beschichten von Arzneimitteln verwendet werden. Auch können entweder der Hauptbestandteil .oder die Additive zuerst auf die Arzneimittel gebrächt und dann eine zweite Schicht mit dem verbleibenden Rest beschichtet werden.

Die Einzelheiten der vorliegeiiden Erfindung sollen durch die nachfolgenden Beispiele beschrieben werden, bei denen die Teile und Prozentsätze durchweg als Gewichtsteile und Gewichtsprozente angegebe.i sind. Die künstliche MagenflUssigkeit und die künsbliche Darmflüssigkeit wurden wie folgt hergestellt:

1. Künstliche Ma^enflüssigkeit:

Zu 2 g Natriumchlor id _t 3,2 g ''ep sin und 24 ecm lÖ-$ige HCl wurde destilliertes Wasser in solcher Menge zugegeben, daß das Endprodukt volumenraäflig 1 1 ausmachte.

- Ik 0Q9Ö12/182 3

Die so hergestellte Mischung verfügte über einen pH-Wert von 1,2. _:-_"

2. Künstliche Da ^flüssigkeit

Zu 15 g Natriumbicarbonat und ?8 g Pancreatin wurde destilliertes Wasser in solcher Menge zugegeben, daß das Endprodukt volumenmäßig 1 1 beirug. Die Mischung verfügte über einen pH-Wert von 8,3»

Beispiel 1

100 Teile Eisessig, 25 Teile wasserfreies Natriumacetat, 6o Teile Phthalsäureanhydrid und 50 Teile von .einem der in Tafel 1 wiedergegebenen Celluloseäther (Viskosität der 2-#igen wässrigen Lösimg bei 25⁰Cs 15 Perioden/ Seko) wurden in ein mit einem Mührer ausgerüstetes \ Reaktionsgefäß gegeben und 5 Stunden lang bei einer Realctionstemperatur von 3o°C 2 ar Reaktion gebracht,,. Zu dem Reaktionsprodukt wurden 800 Teile Wasser gegeberhi * und der Niederschlag abfiltrie -t, mit ,Wasser ausgeviasehen und 5 Stunden lang bei 6)°C getrocknet, wobei man saures Phthalat von Celluloseäther erhielt, das als Aus-

- 15 009812/1823

gangsmaterlal benutzt wurde» Bei der Durchführung der Versuche 1-12 und 1-13 wurde die Menge des zugegebenen Phthaisäureanhydrlds auf 45 leile reduziert, um den Phthalylgehalt zu' verringern, wobei die übrigen Bedingungen dieselben blieben.

Die hergestellten Filme von !^ethanolmethylenchlorid (l:l)-Lösungen der in den Versuchen 1-1 - 1-13 und von handelsüblichem CAP (1-14) wurden Jeweils in einen Film von 1Ö χ IO χ Ό,θ8 mm verarbeitet, um die Löslichlcelt zu untersuchen. Die Ergebnisse sind in Tafel 1 wiedergegeben. Sie waren in künstlicher MagenflUssigkeit sämtlich unlöslich.

In gleicher Weise wurde ein anderer 0,1 ram dicker Film aus Jeder der Lösungen hergestellt, und unter den Bedingungen von 100 % relatives Feuchtigkeit bei 30°C wurde die UiasetzungsgesäMindi^keit von Dampf in relative Feuchtigkeit von 5 jß durch des Ansteigen des Gewichts von Kaliumchlorid aufgrund der Feuchtigkeitsabsorption gemessen. Die Ergebnisse sind in Tafel 2 wiedergegeben.

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8AD

Tafel 1. Löslichkeit (Lösungstemperatur! 37°C)

Ver- suchs-	Ausgangsmaterial	0	V	Produkt (Saures Phthalät des Aus gangsmaterials)	löslichkeit	gequol	Methy-	in
Nr.					Phtha- Aceton	len	len-	künstl.
		2		Arä	lylge- (Sek.)	340	chlo-	Darm
		5			halt	52	rid-	flüssig
		8			(*)	52	metha-	keit
		a				50	nol	(min.)
		3				62	(lsi)-
		9				gequol	(min.}
						len	130
		T₆	28		30.0	24		25
Ul-	MC	8		MCP		63	90
		35	28		30.3,	43	32	25
1-2	HPMC		28	HPfOP	34.2	82	30	10
1-3	Il	5	28	Il	35.4	56	28	10
1-4	Il		28	Il	36.2	gequol	18	10
1-5	η		27	Il	30.0'	len	89	22
1-6	HBfvIC	0	HBM JP	28.2	40		29
1-7	HPC		HPC?		28
		O		42.0	43	13
1-8	Il	0	Il	38.4	32	16
1-9	HBC	20 -	HBC?	33.2	43	11
1-10	HPEC	0	HPElP	39*7	34	13
1-11	HEC	28	HEC?	26 Λ	33	10
1-12	HPMC	28	HPM 3P	24.3		12
1-13	ft		Il		20
				36,0	14
1-14	•Ρ	CAP

Vermerk: MC

* HPMC HBMC HPC HBC HPEC HEC

MethyIcellulose Hydroxypropylmetiylcellulose HydroxybutylmdBiy Icellulose Hydroxypropylcellulose HydroxybutyIceIlalose Hydroxypropyiä th/Icel1uiose Hydroxyäthyicellilose

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17 -

bad

Tafel 2. Umsetzungen asehwindigkelt

	Art	Umgesetzte Menge	5 Tage (g/cm²)	' Umsetzungsgeschwindigkeit	5 Tage_o Std.) (ms/Gta Stil.)
	HPMCP	1 Tag (g/cm2)	0.0395	1 Tag ₂ (mg/cm	O.329
1-5	HPCP	0.0081	0.0106	0.337	O.O88
1-8	HECP	0.0022	0.09S0	0.092	O.817
1-11	CAP	0.0208	O.O832	O.867	0.693
1-14	0.0181	0.75*

Beispiel 2 -

50 Teile Hydroxypropylraethyle üllulose (Viskosität der 2 #-igen wässrigen Lösung bei 25⁰C: 60 Perioden/Sek. _t _ Hydroxypropoxylgehalt: 12 %, .iethoxylgehalt: 28 %"), 60 Teile Phthalsäureanhydrid, 50 Teile wasserfreies Natriumacetat, 200 Teile Eise ;sig und KaBumchlorat in dem in Tafel 3 gegebenen Verhältnis wurden in ein «it einem Rührer ausgerüstetes Reiktiorisgefäß gegeben und 5 Stunden lang bei 80⁰C zur Reaktion gebracht. Der Reaktionslösung wurden währen 1 des Rührens' 800 Teile destilliertes Wasser zugegeben und der Niederschlag abfiltriert, mit 1000 Teilen iestilliertem Wasser ausgewaschen und 5 stunden lang )ei 60⁰C getrocknet, wo-

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BAD

bei man reines weißes Hydroxypropylmethylcellulosephthalat erhielt. Der Phthalatgehalt der so hergestellten Produkte lag im Bereich von 35 bis 37 % und 15 % Acetonlösungen der Produkte zeigten die in Tafel 3 wiedergegebene Viskosität.

Tafel 3

KClO, Viskosität vcn 15 #-iger Aeeton- ^ lösung des Produktes bei 25⁹G .·

2-1	O	5	Teile	2500	Ferioden/Sek.
2-2	ο,	5	Teile	1000
2-3	2,	0	η	300	It
2-4	5.	0	tr	70	It
2-5	10.	η	IO	Il

Die erhaltenen Produkte waren in Aceton und künstlicher DannflUssigkeit löslich, jedoch in künstlicher Magenflüssigkeit unlöslich.

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• Beispiel 3

Die in Beispiel 2 wiedergegebenen Versuche wurden unter denselben Bedingungen Wiederaolt mit der Ausnahme» daß 50 Teile Hydroxybutylmethy!cellulose (Hydroxybutoxylgehalti 12 %\ Methoxylgehalt: 10 %, Viskosität der 2 £igen wässrigen Lösung bei 25°C; 60 Perioden/Sek.) und 5 Teile Natriutnchlorat verwendet wurden. Wenn die Phthalierung ausgeführt wurde, erhielt man Hydroxybutylmethyl· cellulosephthalat, das farblich weiß war und 35 % Phthalylgehalt aufwies. Die Viskositäten 15 £iger Acetonlösungen dieser Produkte betrugen Jeweils 100 Perioden/ Sek. bei 25°C. Die Produkte waren in künstlicher MagenflUsslgkeit unlöslich, jedoch in künstlicher Darrnflttsslgkelt löslich.

Beispiel 4

50 Teile Hydroxypropylcellulose (Hydroxypropxylgehaltj 50 %, Viskosität der 2 J^igen wässrigen Lösung bei 25⁰C; 100 Perioden/Sek.), 5 Teile Kafiunnbromat, 60 Teile Phthalsäureanhydrid, 30 Teile wasserfreies Kaliumacetat und 300 Teile Propionsäure wurden in ein mit einem Rührer ausgerüstetes Reaktionsgefnß gegeben und bei 85⁰C

- 20 009812/1823y^^

8ADORJGWAl.

2 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Dann wurde die Temperatur auf 6o°C herabgesetzt und die Reaktion j5 Stunden länger fortgesetzt. 1000 Teile Wasser wurden dem Reaktionsprodukt zugegeben und der Niederschlag filtriert, mit Wassser ausgewaschen und bei 6o°C 5 Stun· den lang getrocknet, wobei man weifles saures Phthalat mit einem Phthalatgehait von ^3 % erhielt. Die Viskosität von 15 $-iger Acetonlösung des Produktes wurde mit 120 Periodeft/Sek, bei 25⁰C festgestellt. Das Produkt war in Aceton und künstlicher Darmflüssigkeit löslich, jedoch in künstlicher Magenflüssigkeit unlöslich«

Beispiel 5

50 Teile Hydroxypropylmethyleellulose (Hydroxypropoxylgehalti 11 & Methoxylgehalt; 28 & Viskosität der 2 #igen wässrigen Lösung bei 25°C: 60 Perioden/Sek.), 50 Teile wasserfreie^ Hatrlumaeetat, 200 Teile Eisessig und 5 Teile KaULmchlorat wurden zusammen mit Phthalsäureanhydrid in dem in Tafel 4 viiedergegebenen Verhältnis in ein mit einem Rührer ausgerüstetes ReaktionsgefäS gegeben und bei 8o°C 5 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Zu dem Reakt«r>nrarvpodukt wurden 800

.'. ■■■... ■■;./. - 21 - .

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Teile destilliertes Wasser zugegeben und der erhaltene Niederschlag filtriert, mit Wasser ausgewaschen und bei 6o°C 5 Stunden lang getrocknet,,Man erhielt saures Phthalat (HPMCP) mit verschiedenartigem Phthalylgehalt, wie dieser jeweils in Tafel 4 wiedergegeben ist.

Jedes dieser Produkte wurde in einer Mischung von Methanol und Methylenchlorid (ItI) gelöst und ein 0,05 mm dicker Film wurde von jeder Lösung hergestellt. Der an bzw. mit diesen Filmen durchgeführte LÖslichkeitsversuch, bei den McElvain Pufferlösung verwendet wurde, ergab die in Tafel 4 wiedergegebenen Daten.

Tafel 4

SUOhS- Art Nr.

zugegebenen

Phthalsäure-

anhydride

UIin AUUAgK(SJL

(rolnT)

uci rfwuuKv«

Phthalyl- pH pH gehalt 5.0 5.4

pH 6.C

5-1 5-2 5-3 5-4 5-5

HPMCP

η ti η

CAP

60 55 45 35

36.1	97	184	15	10
33.9	9	60	11	β
23.9	—	17	10	3
15.7	5	3	2
36.0		28	16

- 22 -

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Die Sersetzungsgeschwindigkeiten von HPMCF (5-2) und von handelsüblichem CAP (5-5) wurden aufgrund der Menge freier in der Atmosphäre von gesättigtem Dampf erzeugten Säure jeweils bei 6o°C bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tafel 5 wiedergegeben.

Tafel 5

Nach Tagen Menge an erzeugter freier Säure

(als Phthalsäure berechnet) in Prozenten

HPMCP CAP

5 2.5 IO

10 3.0 13

15 3.2 14

20 3.2 14.5

25 ;·■■■■:■ 3.3 14.7

30 3-3 14.9

■ ■'■['.-.--■· Beispiel 6 -

In Beispiel 5 erhaltenes HPMCP wurde bei dem Besehichtungsversueh verwendet, bei dem eine Pan-Spray Methoder benutzt wurde. Die Zusammensetzung der verwendeten Beschichtungsflüssigkeit ist in Tafel 6 wiedergegeben.

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T946170

1.7 kg unbeschichtete Tabletten (10 mm Durchmesser und 200 ng Gewicht) wurden In eine Beschichtungspfanne oder -schale (310 dbb Durchmesser und 36 Umdrehungen/min0 gegeben und das Beschichten durch Verwendung eines Spritzgerätes, B.B· einer Spritzpistole» dessen Düsengröße 2,5 no Durchmesser besaß, durchgeführt. Die Flüssigkeitstemperatur wurde bei 50⁰C gehalten, die Trooknungs« temperatur bei 55°C und der Luftdruck bei 5 kg/cm . In Perioden von 10 Sekunden wurde das Versprühen und 15 Sek. die Trocknung 5 Stunden lang wiederholt. Die Menge der. benutzten Flüssigkeit betrug 2,8 kg und die beschichteten Tabletten wogen 1,86 kg. Die Menge des Mittels (mit der eine Tablette beschichtet wurde) betrug 20 mg und die Beschlchtungslelstung oder der -wirkungsgrad lag bei 57 £. Während des Beschichtungsvorgangs ergaben sich keine Schwierigkeiten bezüglich eines Anhängens der Tabletten aneinander oder an der Wandung der Besohlohtungspfanne» Die Tabletten waren In künstlicher MagenfItisslgkeit unlöslich,, aber wurden in 192 Sekunden in künstlicher Darnflilssigkeit zerlegt.

- 24 -

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Tafel 6
Zusammensetzung des Beschiebtungsraittels

HPMCP (Versuch 5-1)	8,5	Teile
Acetylnjonoglyeerid	1.5	η
Aerosil ♦	0,5	«t
Titaniumweiß	0,5	M
Aceton	30,0	Π
Kthylcellosolve	60,0	W

0 0 981271823

Claims

Patentansprüche

1. Zusammensetzungen für Schutzschichten oder Tablettenmäntel im Darmtrakt, wobei der Hauptbestandteil saures Phthalat von Celluloseäther Isb und der Celluloseäther durch die Generalformel dargestellt ist:

(worin R eine Hydroxyalkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlen-

o
stoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist, m und η positive Ganzzahlen sind und A ein CelluloserUckstand oder -rest.

2. Zusammensetzungen nach Anspruch 1, bei denen das saure Phthalat von Celluloseäther einen Phthalylgehalt von mindestens 15 Gewichts-% besitzt.

3. Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2, bei denen das saure Phthalat von Celluloseäther Hydroxyalky!cellulose ist mit mindestens 3 Gewichts-% Hydroxyalkoxylgehalt.

4. Zusammensetzungen nach Anspruch 1-3, bei denen das saure

2 Phthalat von Celluloseäther, worin R ein Wasserstoffatom

ist, Hydroxyalky!cellulose mit mindestens 10 Gewichts-% - . Hydroxyalkoxy!gehalt ist,

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BADOAtölKAL

-•β -

/5 »Wer fahren zur Herstellung von saurem Phthalat von Celluloseäther für Schutzschichten Im Darmtrakt,entsprechend den Zuaammenaetsungen nach 1-¹I₉ dadurch gekennzeichnet, daß man 100 Gewichtsteile Celluloseether, dargestellt durch die Generalformsl

(worin Rv eine Hydroxyalkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, R² ein Wasserstoffatom oder eine Alky!gruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, m und η positive Ganzzahlen und A ein Celluloserückstand oder - rest 1st), mit 30 bis 200 Gewichtsteilen Phthalsäureanhydrid 4 bis 20 Stunden lang bei 40-100⁰C in einem Medium von 100 bis 500 Gewichtsteilen anorganischer Säure in Gegenwart eines wasserfreien alkalischen Metallsalses von Essigsäure in einer Menge von 5-40 Oewlehtstellen pro 100 Gewichtsteile dieser organischen Säure zur Reaktion bringt, und swar unter Phthallerung des oben erwähnten Cellulose«· athere.

6. Vorfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von zumindest einer Art eines alkalischen metallischen Salzes einer Oxysäure von Halogenen durchgeführt wird, dessen Gewloht von 1 bis 20 % besogen auf 100 Gewichtsprozente Celluloseether beträgt.

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