DE1946170B2

DE1946170B2 - Magensaftresistente, dünndarmlösliche Tablettenüberzüge

Info

Publication number: DE1946170B2
Application number: DE1946170A
Authority: DE
Inventors: Shunichi Koyanagi; Kinya Ogawa; Akira Yamamoto
Original assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Current assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Priority date: 1968-09-12
Filing date: 1969-09-12
Publication date: 1975-10-30
Also published as: DE1946170A1; GB1268658A; US3629237A; CH523073A; FR2020529A1

Description

ist, wobei R¹ eine Hydroxyalkylgruppe mit 3 oder

Die vorliegende Erfindung betrifft magensaft- 4 Kohlenstoffatomen, R² ein Wasserstoffatom oder

resistente, dünndarmlösliche Tablettenüberzüge, die eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist,

als Hauptbestandteil saure Phthalate von Cellulose- 25 m und η positive Ganzzahlen sind und A einen Cellu-

äthera enthalten. loserest bedeutet.

Allgemein werden als Eigenschaften für Tabletten- Beispiele für derartige saure Phthalate von Cellulose-

überzüge für verschiedene Arzneimittel, die im Darm- äthern, die als Hauptbestandteil Verwendung finden,

trakt Verwendung finden sollen, Nichtlöslichkeit im sind saures Phthalat von Hydroxypropylcellulose

menschlichen Magen, leichte Löslichkeit im Darm- 30 (HCCP), saures Phthalat von Hydroxybutylmethyl-

trakt und Nicht-Toxität wie auch leichtes Beschichten cellulose (HBMCP), saures Phthalat von Hydroxy-

der Tabletten gefordert. propylmethylcellulose (HPMCP), saures Phthalat von

Es ist bekannt, freie Carboxylgruppen enthaltende Hydroxybutylcellulose (HBCP) und saures Phthalat Cellulosederivate, zu deren Darstellung ein Cellulose- von Hydroxypropyläthylcellulose (HPECP).
derivat, das noch frei? Hydroxylgruppen besitzt, 35 Die Erfindung beruht auf der Beobachtung, daß mit Anhydriden von Polycarbonsäuren umgesetzt Phthalsäureester von Celluloseäthern höhere Löslichwird, als magensaftresistente, dünndarmlösliche Tablet- keit in organischen Lösungsmitteln haben als MCP oder tenüberzüge zu verwenden (Gstirner, Grundstoffe und HEECP, und daß diese durch Variierung des Phthalyl-Verfahren der Arzneibereitung, Stuttgart, 1960, S. gehalts in Lösungen mit optimalen pri-Werten zur 588). 40 Auflösung gebracht werden können, so daß die damit

Beispiele für derartige Substanzen sind saures Cellu- beschichteten Arzneitabletten sich beim Eintritt in den

loseaceiatphthalat (hier abgekürzt zu CAP), saures Darmtrakt leicht auflösen, wodurch ihre Wirkung

Methylcellulosephthalat (MCP), saures Hydroxy- wächst, was bislang als schwierig zu realisieren galt.

äthyl-Äthylcellulose phthalat (HEECP) und saures Es wurde beobachtet, daß, wenn R² in der oben wie-

Hydroxyäthylcellulosephthalat (HECP). 45 dergegebenen Formel ein Methylradikal ist, d. h. wenn

Jedoch besitzt CAP geringe Wasserwiderstands- die Zusammensetzung saures Phthalat von Hydroxy-

fähigkeit und während der Lagerung neigt es infolge alkylmethylcellulose enthält, die Löslichkeit dieses

der Luftfeuchtigkeit tür Hydrolyse, wobei es Essig- Celluloseäthers in organischem Lösungsmitteln mit

säure absondert, deren Menge den kommerziellen höherem Hydroxyalk-oxylgeha.lt und Phthalylgehalt

Wert der Tabletten beträchtlich vermindert. Darüber 50 ansteigt, und daß sich in Übereinstimmung mit dem

hinaus ist die Löslichkeit in schwach alkalischer Phthalylgehalt die Löslichkeit dieses Celluloseäthers

Lösung beim Eintritt in den menschlichen Darmtrakt in Flüssigkeiten mit variablen pH-Werten verändert.

nur gering und macht es für das damit beschichtete Zum Beispiel ist saures Phthalat von Methylcellulose,

Arzneimittel schwierig, im Darmtrakt wirksam zu das keine Hydroxyalkoxylgruppen enthält oder saures

werden, während MCP, HEECP und HECP geringe 55 Phthalat von Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC),

Löslichkeit in den üblicherweise verwendeten orga- dessen Hydroxypropoxylgruppengchalt höchstens 2%

nischen Lösungsmitteln, wie Aceton, besitzen. Weiter- beträgt, unlöslich in Aceton, selbst wenn der Phthalyl-

hin weisen mit HECP beschichtete Tabbtten den gehalt 30 Gewichtsprozent beträgt, während das

Nachteil auf, aufgrund der geringen Widerstands- saure Phthalat von HPMC mit 5 Gewichtsprozent

fähigkeit des Beschichtungsmittel gegen Wasser wäh- 60 Hydroxypropoxylgruppen in Aceton löslich ist, wenn

rend der Lagerung a,n Wert zu verlieren. sein Phthalylgehalt 30 Gewichtsprozent beträgt, und

Es ist daher Ziel der vorliegenden Erfindung, neue saures Phthalat von HPMCmit 311% Hydroxypropoxyl-

magensaftresistente, dünndarmlösliche Tablettenüber- gruppen ist in Aceton löslich, selbst bei einem Phthalyl-

züge bereitzustellen, die frei von den obenerwähnten gehalt von 25 Gewichtsprozent. Andererseits erhöht

Nachteilen sind. 65 sich, wenn die sauren Phthalate mit demselben Gehalt

Ein Ziel der Erfindung ist daher, neue magensaft- an Hydroxypropoxylgruppen bezüglich ihres Phthalyl-

resistente, dünndarmlösliche Tablettenüberzüge zu gehalts ansteigen, die unterste Grenze des pH-Wertes

schaffen, die sowohl in organischen Lösungsmitteln der Flüssigkeiten, in denen sie löslich sind. Beispiels-

weise läßt sich saures Phthalat von HPMC mit S Ge- von Celluloseäthem niederer Viskosität, so daß zur wichtsprozent Hydroxypropoxylgruppen in McElvain Erfüllung dieser Forderung Celiuloseäther niederer Pufferlösung von pH 5,0 schwer lösen, wenn sein Viskosität als Ausgangsmaterial für die Reaktion ver-Phthalylgehalt 33 % beträgt; aber ein gleiches oder wendet werden. Wenn das Ausgangsmaterial hohe ähnliches saures Phthalat mit 8% Hydroxypropoxyl- 5 Viskosität besitzt, wird diese, bevor das Material vergruppen, das jedoch einen Phthalylgehalt von 15,7 % estert wird, durch irgendein bekanntes Verfahren herhat, ist in derselben Pufferlösung unter gleichen bzw. abgesetzt oder das Material mit hoher Viskosität wird ähnlichen Bedingungen leicht löslich. Des weiteren er- zunächst verestert und dann die Viskosität der verhält man, wenn HBMC als Ausgangsmaterial verwen- esterten Verbindung herabgesetzt. Diese Verfahren det wird, ein Aceton lösliches saures Phthalat, selbst io sind jedoch sehr kompliziert und deren praktische wenn sein Hydroxybutoxylgehalt niedriger als in dem Verwendung daher nicht wirtschaftlich. Besonders Fall von HPMC ist. wenn das Ausgangsmaterial zuerst phthaliert und dann Entsprechend der vorliegenden Erfindung können hydrolisiert wird, neigen die Ester selbst zur Hydrolyse saure Phthalate mit variablen Gewichtsprozenten des und Dephthalierung, wobei es schwierig ist, die ge-HydroxyalkGxylgehalts und mit variablem Phthalylge- 15 wünschten Ester mit niedrigem Molekulargewicht zu halt wahlweise ausgewählt werden, dies in Überein- erhalten.

Stimmung mit dem erforderlichen Grad der Löslichkeit Auf Grund weiterer diesbezüglicher Versuche wurde in organischen Lösungsmi tteln und/oder den Flüssigkei- festgestellt, daß bei der Reaktion von Phthalsäureanten mit verschiedenem pH-Wert. In Anbetracht ihrer hydrid mit Celiuloseäther in einem Medium von irgend-Verarbeitbarkeit als Schichtsubstanzen, die sich durch 20 einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure ihre schnelle Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln und Buttersäure sowie in Gegenwart eines Katalysaauszeichnen, werden jedoch saure Phthalate von Hy- tors, wie wasserfreiem Natriumacetat und Kaliumacedroxyalkyl Alkylcellulose mit mindestens 3 Gewichts- tat, die Zugabe von zumindest einer Art von alkaliprozent Hydroxyalkoxylgehalt und einem Phthalylge- sehen Metallsulzen der Oxosäuren von Halogenen, wie halt von mindestens 15 Gewichtsprozent vorzugsweise 25 Kaliumchlorat, Kaliumbromat und Natriumchlorat, verwendet. die Herstellung von sauren Phthalaten von Cellulose-Wenn R² Wasserstoff ist, sind saure Phthalate von äthern mit niedriger Viskosität erleichtert, und daß HPC und HBC in verschiedenen Lösungsmitteln lös- die so hergestellten Erzeugnisse reiner oder weißer lieh, wie Aceton, Acetonmethanol und Methylen- ausfallen infolge der bleichenden Wirkung dieser chloridmethanol, anders als die bekannten sauren 30 Metallsalze. Die Reaktionstemperatur hängt in diesem Phthalate von Hydroxyäthylcellulose, die oben er- Fall von dem in den Fertigerzeugnissen gewünschten wähnt sind, bezüglich deren die Arten der zu verwen- Phthalylgehalt ab, aber allgemein liegt sie im Bereich denden Lösungsmittel begrenzt sind. Des weiteren sind von 40 bis 100⁰C. Die zu verwendende Menge des sie HECP bezüglich der Widerstandsfähigkeit gegen- Metallsalzes der Oxosäure eines Halogens variiert in über Wasser überlegen, besonders in der Verhinderung 35 Übereinstimmung mit dem Polymerisationsgrad des der Durchlässigkeit von Feuchtigkeit. Ihr Hydroxy- Ausgangsmaterials und dem gewünschten Fertigeralkoxylgehalt liegt besser bei mindestens 10%, so daß Zeugnis, aber im allgemeinen liegt diese Menge zwisie leicht in organischen Lösungsmitteln aufgelöst sehen 1 und 20 Gewichtsprozent des Celluloseäthers. werden können, und ihr Phthalylgehalt bei minde- Wenn die Menge sehr groß ist, ist der Vorgang mit stens 15 Gewichtsprozent im Hinblick auf ihre Lös- 40 einiger Gefahr verbunden, so daß dieses Mittel in kleilichkeit in organischen Lösungsmitteln und in den nen Portionen zugegeben werden sollte. Flüssigkeiten mit den gewünschten pH-Werten. Saure Phthalate von Celluloseäthem gemäß der Er-Saure Phthalate von Celluloseäthem gemäß der Er- findung werden im allgemeinen als in hohen Konfindung werden durch Reaktion von Celiuloseäther zentrationen von 10 bis 20% in etwas organischem und Phthalsäureanhydrid in einer organischen Säure 45 Lösungsmittel gelöst erhalten, jedoch sind ihre Viskoin Gegenwart eines wasserfreien alkalischen Metall- sitäten vergleichsweise niedrig, so daß die Beschichtung salzes von Essigsäure als Katalysator erhalten, wie damit durch irgendeine der im allgemeinen praktizier-Natriumacetat oder Kaliumacetat. Die Menge des ver- ten Verfahren durchgeführt werden kann, wie der wendeten Phthalsäureanhydrids hängt von der Quali- Wurster Methode, der Cap-Methode und der Spraytät des gewünschten Erzeugnisses ab sowie von den 50 Methode. Am meisten ist die Pan-Spray-Methode zu verwendeten Ausgangsmaterialien, jedoch beträgt sie bevorzugen.

allgemein von 30 bis 200 Gewichtsteile auf 100 Ge- Die erwähnten organischen Losungsmittel können

wichtsteile Celiuloseäther. Die Menge des als organi- aus der Gruppe ausgewählt sein, welche aus Methyl-

sehe Säure verwendeten Mediums schwankt zwischen alkohol besteht, Äthylalkohol, Isopropylalkonol, Me-100 und 500 Gewichtsteilen auf 100 Gewichtsteile 55 thylcellosolve, Athylcellosolve, Dioxanather, Aceton

Cel'uloseäther und die des wasserfreien alkalischen Methyläthylketon, Diacetylenalkohol, Benzol loluoi

Metallsalzes von Essigsäure zwischen 5 und 40 Ge- Methyllactat, Methylacetat Athylacetat, Methylen-

wichtsteilen pro 100 Gewichtsteile organischer Säure, chlorid, Trichloräthylen, Methylchloroform, Cnloro

obwohl sie auch abhängig ist von der Viskosität des form und Äthylenchlorid, und sie können entwedei

verwendeten Celluloseäthers und der benutzten Kraft 60 allein oder in Mischung von zwei oder drei Artet

beim Rühren. Die Reaktion wird in einem Temperatur- Verwendung finden. _Du_tu,,„_t„,

bereich von 40 bis 100⁰C durchgeführt, jedoch vor- Wenn die Tabletten mit d.esen sauren Phthalate

zugsweise in einem Bereich von 60 bis 100°C während von Celluloseäthem beschichtet werden konnei

der Anfangsstufe der Reaktion und nachfolgend in zwecks Verbesserung der Pest.gke.t^dehnung de

dem Bereich von 40 bis 8O⁰C. Die Reaktionszeit be- 65 Glanzes, des Feuchtigkeitswiderstands und des Auße

trägt zwischen 4 und 20 Stunden, und zwar abhängig ren der Schutzschichten wie auch «««en ihrer Ve

von den Reaktionsbedingungen. Allgemein bevorzugt arbeitbarkeit ^^Ρ^,^^^^^Ζ

man _ak Mittel für die Schutzschichten saures Phthalat Diallylphthalat, Dibutylphthalat, Dimethylpnthalal

in \ 1

Triacetin, Monoacetin, Diacetin, ^ Diäthylenglykol, Dibutyltartrat, Äthylphthalyläthylglycollat, Hydroxypropylglycerin und Triphenylphosphat sowie verschiedene Zucker-Additive; höhere Fettsäuren, wie Stearinsäure, Abietinsäure und ölsäure sowie Ester davon; höhere Alkohole, wie Cetylalkohol und Laurylalkohol, Paraffine und Amine, wie Hexadecylamin u. dgl.; verschiedene Netzmittel; natürliche Hochpolymere, wie Zein, Schellack, Balsame, Casein, Stärke, Kolophonium-Derivate und Tragant; synthetische Hochpolymere, wie Silikon, Polyvinylpyrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Polyacrylsäure, Polyacrylester, Polymethacrylester, Polyäthylen, Polyäthylenglycol, Äthylenoxypropylenoxid Mischpolymerisat und PoIypropylenglycol; Cellulosederivate, wie Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropy'cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Äthylcellulose, Cellulosenitrat, Celluloseacetat, Celluloseacetaiphthalat und Celluloseacetatbutyrat; sowie anorganische Substanzen, wie Tonerde, Kieselerde, Kalziumcarbonat, Kaolin, Talk, Kalziumphosphat, Borsäure und Natriumchlorid; und wenn erforderlich bekannte Färbemittel, Desodorierungsmittel und Mittel zur Geschmacksverbesserung. Diese Additive können zu dem obenerwähnten sauren Phthalat von Celluloseäther zugegeben werden, welches den Hauptbestandteil der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung darstellt, und anschließend kann die ■ Mischung zum Beschichten von Arzneimitteln verwendet werden. Auch können entweder der Hauptbestandteil oder die Additive zuerst auf die Arzneimittel gebracht und dann eine zweite Schicht mit dem verbleibenden Rest beschichtet werden.

Die Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sollen durch die nachfolgenden Beispiele beschrieben werden, bei denen die Teile und Prozentsätze durchweg als GeTafel 1. Löslichkeit
(Lösungstemperatur: 37⁰C)

wichtsteile und Gewichtsprozente angegeben sind. Die künstliche Magenflüssigkeit und die künstliche Darmflüssigkeit wurden wie folgt hergestellt:

1. Künstliche Magenflüssigkeit

Zu 2 g Natriumchlorid, 3,2 g Pepsin und 24 ecm 10 %igeHCl wurde destilliertes Wasser in solcher Menge zugegeben, daß das Endprodukt volumenmäßig 1 Liter ausmachte.

Die so hergestellte Mischung verfügte über einen pH-Wert von 1,2.

2. Künstliche Darmflüssigkeit

Zu 15 g Natriumbicarbonat und 28 g Pancreatin wurde destilliertes Wasser in solcher Menge zugegeben, daß das Endprodukt volumenmäßig 1 Liter betrug. Die Mischung verfügte über einen pH-Wert von 8,3.

Bei spiel 1

100 Teile Eisessig, 25 Teile wasserfreies Natriumacetat, 60 Teile Phthalsäureanhydrid und 50 Teile von einem der in Tafel 1 wiedergegebenen Celluloseäther (Viskosität der 2%igen wäßrigen Lösung bei 25⁰C 15 Centipoise) wurden in ein mit einem Rührer ausgerüstetes Reaktionsgefäß gegeben und 5 Stunden lang bei einer Reaktionstemperatur von 80° C zur Reaktion gebracht. Zu dem Reaktionsprodukt wurden 800 Teile Wasser gegeben und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen und 5 Stunden lang bei 60° C getrocknet, wobei man saures Phthalat von Celluloseäther erhielt, das als Ausgangsmaterial benutzt wurde. Bei der Durchführung der Versuche 1-12 und 1-13 wurde die Menge des zugegebenen Phthalsäureanhydrids auf 45 Teile reduziert, um den Phthalylgehalt zu verringern, wobei die übrigen Bedingungen dieselben blieben.

Versuchs-	Ausgangsmaterial	HOR¹O — R^!O	Produkt (Saures Phthalat	1	Phthalyl	des Ausgangsmaterials)	Methylen	künstliche
Nr.	Art		Löslichkeit ii	gehalt		chlorid	Darmflüssig
			Art		Aceton	methanol	keit
						(1:1)
				(%)		(Minuten)	(Minuten)
		(%) (%)		30,0		130	25
		0 28		30,3	(Sekunden)	90	25
1-1	MC	2 28	MCP	34,2	gequollen	32	10
1-2	HPMC	5 28	HPMCP	35,4	340	30	10
1-3	HPMC	8 28	HPMCP	36,2	52	28	10
1-4	HPMC	11 28	HPMCP	30,0	52	18	22
1-5	HPMC	3 27	HPMCP	28,2	50	89	29
1-6	HBMC	9 0	HBMCP	42,0	62	28	13
1-7	HPC	50 0	HPCP	38,4	gequollen	43	16
1-8	HPC	46 0	HPCP	33,2	24	32	11
1-9	HBC	8 20	HBCP	39,7	63	43	13
1-10	HPEC	35 0	HPECP	26,4	43	34	10
1-11	HEC	8 28	HECP	24,3	82	33	12
1-12	HPMC	5 28	HPMCF	36,0	56	20	14
1-13	HPMC	— —	HPMCP		gequollen
1-14	—	- Methylcellulose,	CAP		40
Vermerk:	MC -
	HPMC -	- Hydroxypropylmethylcellulose,
	HBMC -	- Hydroxybutylmethylcellulose,
	HPC -	- Hydroxypropylcellulose,
	HBC -	- Hydroxybutylcellulose,
	HPEC -
	HEC -
- Hydroxypropyläthylcellulose,
- Hydroxyäthylcellulose.

Die hergestellten Filme von Methanolmethylenchlorid-(l: 1)-Lösungen der in den Versuchen 1-1 bis 1-13 und von handelsüblichen CAP (1-14) wurden jeweils in einen Film von 10 χ 10 χ 0,08 mm verarbeitet, um die Löslichkeit zu untersuchen. Die Ergebnisse sind in Tafel 1 wiedergegeben. Sie waren in künstlicher Magenflüssigkeit sämtlich unlöslich.

In gleicher Weise wurde ein anderer 0,1 mm dicker Film aus jeder der Lösungen hergestellt, und unter den Bedingungen von 100% relativer Feuchtigkeit bei 30⁰C wurde die Umsetzungsgeschwindigkeit von Dampf in relative Feuchtigkeit von 5% durch das Ansteigen des Gewichts von Kalziumchlorid auf Grund der Feuchtigkeitsabsorption gemessen. Die Ergebnisse sind in Tafel 2 wiedergegeben.

Tafel 2. Umsetzungsgeschwindigkeit

Art	Umgesetzte Menge	5 Tage (g/cm¹)	Umsetzungsgeschwin- digkeit	5 Tage (mg/cm7 Std.)
	ITag (g/cm»)	0,0395 0,0106 0,0980 0,0832	ITag (mg/cm¹/ Std.)	0,329 0,088 0,817 0,693
1-5 HPMCP 1-8 HPCP 1-11 HECP 1-14 CAP	0,0081 0,0022 0,0208 0,0181	Beispiel	0,337 0,092 0,867 0,754
	2

50 Teile Hydroxypropylmethylcellulose (Viskosität der 2%igen wäßrigen Lösung bei 25° C 60 Centipoise, Hydroxypropoxylgehalt: 12%, Methoxylgehalt: 28%), 60 Teile Phthalsäureanhydrid, 50 Teile wasserfreies Natriumacetat, 200 Teile Eisessig und Kaliumchlorat in dem in Tafel 3 gegebenen Verhältnis wurden in ein mit einem Rührer ausgerüstetes Reaktionsgefäß gegeben und 5 Stunden lang bei 80° C zur Reaktion gebracht Der Reaktionslösung wurden während des Rührens 800 Teile destilliertes Wasser zugegeben und der Niederschlag abfiltriert, mit 1000 Teilen destilliertem Wasser ausgewaschen und 5 Stunden lang bei 60⁰C getrocknet, wobei man reines weißes Hydroxypropylmethylcellulosephthalat erhielt. Der Phthalatgehalt der so hergestellten Produkte lag im Bereich von 35 bis 37 % und 15 % Acetonlösungen der Produkte zeigten die in Tafel 3 wiedergegebene Viskosität.

Die erhaltenen Produkte waren in Aceton und künstlicher Darmflüssigkeit löslich, jedoch in künstlicher Magenflüssigkeit unlöslich.

Beispiel 3

Die im Beispiel 2 wiedergegebenen Versuche wurden unter denselben Bedingungen wiederholt mit der Ausnähme, daß 50 Teile Hydroxybutylmethylcellulose (Hydroxybutoxylgehalt: 12%; Methoxylgehalt: 10%, Viskosität der 2%igen wäßrigen Lösung bei 25° C 60 Centipoise) und 5 Teile Natriumchlorat verwendet wurden. Wenn die Phthalierung ausgeführt wurde, erhielt man Hydroxybutylmethylcellulosephthalat, das farblich weiß war und 35 % Phthalylgehalt aufwies. Die Viskositäten 15 %iger Acetonlösungen dieser Produkte betrugen jeweils 100 Centipoise bei 25° C. Die Produkte waren in künstlicher Magenflüssigkeit unlöslich, jedoch

ao in künstlicher Darmflüssigkeit löslich.

Tafel 3

KQO₁

Viskosität von 15 %iger
Acetonlösung des
Produktes bei 25° C

2-1	0 Teile	2500 Centipoise
2-2	0,5 Teile	1000 Centipoise
2-3	2,5 Teile	300 Centipoise
2-4	5,0 Teile	70 Centipoise
2-5	10,0 Teile	10 Centipoise

Bei s ρ iel 4

50 Teile Hydroxypropylcellulose (Hydroxypropoxylgehalt: 50%, Viskosität der 2%igen wäßrigen Lösung bei 25⁰C 100 Centipoise), 5 Teile Kaliumbromat, 60 Teile Phthalsäureanhydrid, 30 Teile wasserfreies Kaliumacetat und 300 Teile Propionsäure wurden in ein mit einem Rührer ausgerüstetes Reaktionsgefäß gegeben und bei 85° C 2 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Dann wurde die Temperatur auf 60° C herabgesetzt und die Reaktion 3 Stunden länger fortgesetzt. 1000 Teile Wasser wurden dem Reaktionsprodukt zugegeben und der Niederschlag filtriert, mit Wasser ausgewaschen und bei 6O⁰C 5 Stunden lang getrocknet, wobei man weißes saures Phthalat mit einem Phthalatgehalt von 43% erhielt. Die Viskosität von 15%iger Acetonlösung des Produktes wurde mit 120 Centipoise bei 25° C festgestellt Das Produkt war in Aceton und künstlicher Dannflüssigkeit löslich, jedoch in künstlicher Magenflüssigkeit unlöslich.

Beispiel5

50 Teile Hydroxypropylmethylcellulose (Hydroxypropoxylgehalt: 11%, Methoxylgehalt: 28%, Viskosität der 2%igen wäßrigen Lösung bei 25 ⁰C 60Centipoise), 50 Teile wasserfreies Natriumacetat, 200Teile Eisessig und 5 Teile Kaliumchlorat wurden zusammen mit Phthalsäureanhydrid in dem in Tafel 4 wiedergegebenen Verhältnis in ein mit einem Rührer ausgerüstetes Reaktionsgefäß gegeben und bei 80⁰C 5 Stunden lang zur Reaktion gebracht Zu dem Reaktionsprodukt wurden 800 Teile destilliertes Wasser zugegeben und der erhaltene Niederschlag filtriert, mit Wasser ausgewaschen und bei 60° C 5 Stunden lang getrocknet Man erhielt saures Phthalat (HPMCP) mit verschiedenartigem Phthalylgehalt, wie dieser jeweils in Tafel 4 wiedergegeben ist

Jedes dieser Produkte wurde in einer Mischung von Methanol und Methylenchlorid (1:1) gelöst und ein 0,05 nun dicker Film wurde von jeder Lösung herge-

stellt Der an bzw. mit diesen Filmen durchgeführte Löslichkeitsversuch, bei dem McElavin Pufferlösung verwendet wurde, ergab die in Tafel 4 wiedergegebenen Daten.

509 544/374

Tafel 4

ίο

Versuchs-

Art

Menge des zugegebenen
Phthalsäureanhydrids

Lösungsgeschwindigkeit der Produkte (min)
Phthalylgehalt pH 5,0 pH 5,4

pH 6,0

pH 6,4

5-1	HPMCP	60
5-2	HPMCP	55
5-3	HPMCP	45
5-4	HPMCP	35
5-5	CAP

36,1
33,9
23,9
15,7
36,0

97
9

35

Die Zersetzungsgeschwindigkeiten von HPMCP (5-2) und vor handelsüblichem CAP (5-5) wurden auf Grund der Menge freier in der Atmosphäre von gesättigtem Dampf erzeugten Säure jeweils bei 6O⁰C bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tafel 5 wiedergegeben.

Tafel 5 ao

Nach Tagen Menge an erzeugter freier Säure

(als Phthalsäure berechnet) in Prozenten

HPMCP CAP

5 2,5 10

10 3,0 13

15 3,2 14

20 3,2 14,5

25 3,3 14,7

30 3,3 14,9

Beispiel 6

Im Beispiel 5 erhaltenes HPMCP wurde bei dem Beschichtungsversuch verwendet, bei dem eine Pan-Spary-Methode benutzt wurde. Die Zusammensetzung der verwendeten Beschichtungsflüssigkeit ist in Tafel 6 wiedergegeben.

1,7 kg unbiischichtete Tabletten (10 mm Durchmesser und 200 mg Gewicht) wurden in eine Beschichtungspfanne oder -schale (310 mm Durchmesser und 36 Umdrehungen/min) gegeben und das Beschichten durch Verwendung eines Spritzgerätes, z. B. einer Spritzpistole, dessen Düsengröße 2,5 mm Durchmesser besaß, durchgeführt. Die Flüssigkeitstemperatur wurde bei 50°C gehalten, die Trocknungstemperatur bei 55° C und der Luftdruck bei 5 kg/cm². In Perioden von 10 Sekunden wurde das Versprühen und 15 Sek. die Trocknung 5 Stunden lang wiederholt Die Menge der benutzten Flüssigkeit betrug 2,8 kg und die beschichteten Tabletten wogen 1,86 kg. Die Menge des Mittels (mit der eine Tablette beschichtet wurde) betrug 20 mg und die Besdiichtungsleistung oder der -wirkungsgrad lag bei 57%. Während des Beschichtungsvorgangs ergaben sich keine Schwierigkeiten bezüglich eines An- hlfifcBt der TaMettni uoiaMder oder an der Wandung der Beschichtungspf anne. Die Tabletten waren in künstlicher Magenflüssigkeit unlöslich, aber wurden in 192 Sekunden in künstlicher Darmflüssigkeit zerlegt

Tafel 6

Zusammensetzung des Beschichtungsmittels

HPMCP (Versuch 5-1) 8,5 Teile

AcetylmDnoglycerid 1,5 Teile

Aerosil 0,5 Teile

Titaniumweiß 0,5 Teile

Aceton 30,0 Teile

Äthylcellosolve 60,0 Teile

184	—	15	10
60		11	6
17	10	3
5	3	2
28	16
Beispiel 7

Die nachstehend beschriebenen Tablettenmuster und -Überzüge wurden gemäß den Verfahren der Beispiele 6 und 1 hergestellt.

1. HPMCP (saures Hydroxypropylmethylcellulosephthalat) entsprechend Versuch 1-5 des Beispiels 1.

2. HPECP (saures Hydroxypropyläthylcellulosephthalat) entsprechend Versuch 1-10 des Beispiels 1.

3. HECP (saures Hydroxyäthylcellulosephthalat) entsprechend Versuch 1-11 des Beispiels 1.

4. HEECP (saures Hydroxyäthyl-äthylcellulosephthalat).

5. CAP (saures Celluloseacetatphthalat) entsprechend Versuch 1-14 des Beispiels 1.

1. und 2. stellen Celluloseätherderivate der vorliegenden Erfindung dar, die anderen Verbindungen repräsentieren den Stand der Technik.

Die Tabletten und Überzüge wurden Tests unterworfen, um die Stabilität (der Tabletten) und die Durchlässigkeit (der Überzüge) gegenüber künstlichem Ma gensaft festzustellen. Die Ergebnisse sind in der folgen den Tabelle zusammengestellt:

Celluloseätherderivat

Tablette: Stabilität
(bei 60" C,
100% RH)**)

Film: Durchlässigkeit für künstlichen Magensaft

45

(1) HPMCP 0 gering

(2) HPECP 0 gering

(3) HECP + hoch

(4) HEECP*) χ hoch
(5) CAP χ hoch

·) HOCH₁CH₁O-GeIIaIt: 8 Gewichtsprozent
*♦) Relative Feuchtigkeit

0 Wenig freie Säure isoliert; für Tabletten geeignet.
+ Ziemlich viel freie Säure isoliert; für Tabletten nicht aus

reichend geeignet
x Viel freie Säure isoliert; für Tabletten ungeeignet

Den obigen Testergebnissen ist zu entnehmen, dal HPMCP und HPECP, d. h. erfindungsgemäße Ver

bindungen, Vorteile hinsichtlich der Tablettenstabilitä und der Durchlässigkeit für künstlichen Magensaft ge genüber HECP und HEECP, d. h. den Celluloseäther derivaten, aufweisen, die zum Vergleich herangezogei wurden.

Weiterhin ergibt sich aus Tafel 1 des Beispiels 1 be züslich der Löslichkeit von HPMCP und HPECP in Vergleich zu HECP in Aceton und einer Mischung voi Methylenchlorid und Methanol (1: 1\ das Foleende

11 Löslichkeit	1	9	46 170	τ
			Aceton	Methylenchlorid/ Methanol (1 : 1)
HPMCP HPECP HECP			50 sec 43 sec 82 sec	28 min 32 min 43 min

Die Celluloseätherderivate der vorliegenden Erfindung lösen sich also in organischen Lösungsmitteln leichter als die Celluloseätherderivate des Standes der Technik.

Claims

wie in schwach alkalischen Lösungen leicht löslich Patente cspruch: _{sm(lj was} ^y_1x _nur di_e Beschichtung, sondern auch die

Magensaftresistente, dünndarmlösliche Tablet- Auflösung der Überzüge im menschlichen Darmtrakt

tenüberzüge mit einem Gehalt an freien Carboxyl- erleichtert.

gruppen, die durch Umsetzung von Cellulosederi- 5 Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung sind vaten mit freien Hydroxylgruppen mit Anhydriden Tablettenüberzüge, deren ausgezeichnete Wasservon Polycarbonsäuren hergestellt werden, wobei Widerstandsfähigkeit die damit beschichteten Tabletdie nicht mit der Polycarbonsäure veresterten ten vom Einfluß der Luftfeuchtigkeit freihalten, so daß Hydroxylgruppen teilweise frei oder veräthert vor- ihr kommerzieller Wert sich nicht vermindert,
iiegen, dadurch gekennzeichnet, daß io Die vorliegende Erfindung betrifft demnach magendas Cellulosederivat ein saures Phthalat eines saftresistente, dünndarmlösliche Tablettenüberzüge Celluloseäthers der allgemeinen Formel mit einem Gehalt an freien Carboxylgruppen, die durch ₂ Umsetzung von Cellulosederivaten mit freien Hydroxy I-R n»R »Α gruppen mit Anhydriden von Polycarbonsäuren herist, wobei R¹ eine Hydroxylalkylgruppe mit 3 oder 15 gestellt werden, wobei die nicht mit der Polycarbon-4 Kohlenstoffatomen, R² ein Wasserstoffatom oder säure veresterten Hydroxylgruppen teilweise frei oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen veräthert vorliegen, dadurch gekennzeichnet, daß das ist, m und η positive Ganzzahlen sind und A einen Cellulosederivat ein saures Phthalat eines Cellulose-Celluloserest bedeutet. äthers der allgemeinen Formel