DE1938052A1 - Antibiotische Siomyein A-Derivate und ihre Herstellung - Google Patents

Description

Antibiotische Siomycin Α-Derivate und ihre Herstellung

Zusammenfassung

Durch Umsetzung von Siomycin A mit einer frercaptocarbonsäure werden antibiotische Siomycin Α-Derivate hergestellt, die sich im Vergleich zu Siomycin A durch vorteilhafte Eigenschaften, besonders bezüglich der Löslichkeit, auszeichnen und als pharmazeutische Mittel vorteilhaft sind.

Die Erfindung bezieht sich auf vorteilhafte antibiotische Siomycin Α-Derivate und betrifft insbesondere Mono- und Bis-(carboxyalkylthio)-dihydrosiomycin-A-derivate und anorganische Salze davon sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

90988S/1778

Siomycin ist ein Antibioticum, das durch Züchter, «inoj Stamms von Streptomycee sioyaensis , der aus ein ar Bodenprobe, die bei Shioya, Kobe, Japan im Jahre 1959 gi;3a;:.;;.el t wurde, isoliert und bei der American Type Culture Collection unter der Nummer ATCC 13989 hinterlegt wurde, erzeugt wird und ein breites antibakterielles Wirkun^sspektrum aufv/eist, besonders gegen grammpositive Bakterien und Myccbakterien (USA-Paten töohrift 3 ''8.-J 153). Da später gefunden wurde, daß Streptomyces siryaensis zwei weitere Antibiotica erzeugt, wurde das urat.rünjlich (zum Beispiel in der USA-Patentschrift 3 'B2- 153) mit Siomycin bezeichnete Produkt später Siomycin A genannt. Der hierin mit "Siomycin A" bezeichnete Stoff ist deshalb mit dem "Siomycin" der früheren Beschreibung praktisch identisch. Eine Beschreibung und Kennzeichnung von Siomycin A ist erfolgt, die vollständige chemische Struktur konnte jedoch bisher noch nicht geklärt werciur:. Nachteiligerweise ist die Löslichkeit von Siomycin A beschränkt, d.h. ist löslich in Dioxan und Chloroform und etwas löslich in Methanol, Äthanol una Butanol, jedoch völlig unlöslich in Wasser,* weshalb aie phari.\nζ«utischen Zubereitungeformen notwendigerweise beschränkt oina. Im Hinblick auf seine sehr bemerkenswerten antibakteriollen Wirkungen - beispielsweise beträgt die minimale Keiamkonzentration gegen grampositive Bakterien 0,005 bis 0,2 föikrogramm/failliliter - ist es in hohem Maße wünschenswert, seine Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln, besonders in Wasser, zu verbessern.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß durch Umsetzung von Siomycin A mit Mercaptocarbonsäuren Mono- oder Bis-CcarboxyalkylthioJ-dihydrosiomycin-A-derivate hergestellt werden können. Ferner wurde gefunden, daß die Mono*» und Bis-CcarboxyalkylthioJ-dihydrosiomycin-A-deri-

909885/1778 bad orsginal

vate in verschiedenen Lösungsmitteln gut .löslich und lange Zeit ohne Verlust ihrer antibakteriellen Aktivität beständig sind. Außerdem hat sich gezeigt, daß diese Mono- und Bis-CcarboxyalkylthioJ-dihydroiiiomycin-A-derivate in ihre entsprechenden anorganischen Salze übergeführt werden können, die sich durch ausgezeichnete antibakterielle Aktivität und eine erheblich höhere Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln, besonders in Wasser, auszeichnen. Schließlich wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Produkte wertvolle pharmazeutische Kittel zur Behandlung verschiedener Bakterieninfektionen sind.

Gegenstand der Erfindung sind also neue Siomycon-A-Derivate. Zu diesen neuen Verbindungen gehören Mono-(car~ boxyalkylthioJ-dihydrosiomycyn-A-derivate und Bis-(carboxyalkylthio)-dihydrosiomycin-A-derivate, die sich durch ausgezeichnete antibakterielle Aktivität gegen grampositive Bakterien und Mycobakterien sowie durch erheblich verbesserte Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln auszeichnen sowie anorganische Salze von Mono- oder Bis-icarboxyalkylthioi-dihydrosiomycin-A-derivaten, die hohe Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln und ebenfalls ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum gegen grampositive Bakterien und Mycobakterien aufweisen. Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Mono- und/oder Bis-(carboxyalkylthio)-dihydrosiomycin-A-derivatei und anorganischen Salzen dieser Verbindungen in hoher Reinheit und guter Ausbeute.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Mono- und/oder Bis-CcarboxyalkylthioJ-dihydrosiomycin-A-derivaten und anorganischen Salzen dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man Siomycin A mit

90 98 85/17 78

ΐ·ΆΌ ORIGINAL

einer Mercaptocarbonsäure der Formel

R HS-A-CH-COOH

worin R ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, einen Niederalkylrest oder einen Carboxyniederalkylrest und A einen Alkylenreet mit 0 bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe bedeutet, daß, wenn die Zahl der Ä-ohlenstoff atome von A 0 ist, die Mercaptocarbonsäure die Formel

R¹

HS-CH-COOH

aufweist, worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Carboxygruppe, einen Niederalkylrest oder einen Carboxyniederalkylrest bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -10 bis etwa 60 ⁰C etwa 4 bis etwa 30 Stunden lang umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in an sieh bekannter Weise in das entsprechende anorganische Salz überführt.

Die Umsetzung von Siomycin A mit der Mercaptocarbonsäure erfolgt in 2 Stufen. Zuerst addiert sich die Mercaptogruppe der Mercaptocarbonsäure an sterisch weniger gehinderte. Doppelbindung der beiden Dehydroalaninreste, die in dem Siomycin Α-Molekül vorliegen, wodurch das

90 9 8 85/1778

entsprechende Mono-(carboxyalkylthio)-dihydrosiomycin A entsteht. Dann reagiert die Mercaptogruppe des Gysteinrests des erhaltenenMono-icarboxyalkylthioJ-dihydrosiomycin-A-derivats mit der Mercaptogruppe der übrigen Mercaptooarbonsäure unter Bildung einer Disulfidbindung oxydativ weiter, wodurch das entsprechende Bis-(carboxyalkylthio)-dihydrosiomycin A entsteht.

Wie daraus hervorgeht, kann das Mono-(carboxyalkylthio)-dihydrosiomycin A selektiv durch Beendigung der Umsetzung zu dem Zeitpunkt, zu dem die erste Stufe beendet ist, die zweite Stufe, jedoch noch nicht stattgefunden hat, hergestellt werden. Das Bis-(carboxyalkylthiP)-dihydrosiomycin A dagegen kann durch Portführung der Umsetzung bis zu ihrer Endstufe hergestellt werden. Wenn die Umsetzung in einem mittleren Abschnitt beendet wird, wird eine Mischung aus den beiden Produkten erhalten, deren 'l'rennurg jedoch leicht in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch selektive Solventextraktion, selektive Fällung, chromatographische Trennung oder durch Umkristallisieren erreicht werden kann.

Zweckmäßiger kann die selektive Herstellung des Mono-(carboxyalkylthio)-dihydrosiomycin-A-derivats durch Anwendung einer etwa äquimolaren Menge der Mercaptocarbonsäure erreicht werden. Im allgemeinen wird es jedoch bevorzugt, diese selektive Bildung durch Steuerung der Reaktionsbedingungen statt durch Steuerung der Mercaptocarbonaäuremenge zu erzielen, da die Anwendung eines molaren Überschusses der Mercaptocarbonsäure für einen glatten Ablauf" der Reaktion günstig ist. Diese Steuerung der Reaktionsbedingungen soll unter Berücksichtigung der Reaktivität der verwendeten Mereaptocarbonsäure und der Art des Reaktionslösungsmittels erfolgen. Im allgemeinen kann das MonQ-(earboxyalkylthio)-dihydrosiomyein A in

909885/1778

praktisch ausreichender Selektivität durch Umsetzung bei oder unter Raumtemperatur 20 ~25 G) während etwa 4 bis 12 Stunden unter Anwendung eines Überschusses, zun Beispiel von 3 bis 15 Moläquivalenten.der Kercaptocarbonsäure hergestellt werden. Wenn die Umsetzung längere Zeit durchgeführt wird, zum Beispiel während etwa 12 bis 30 Stunden., entsteht selbst unter den gleichen Temperaturbedingun^en Bis-CcarboxyalkylthioJ-dihydrosiomycin A. Die für das Bis-(carboxyalkylthio)dihydrosiomycin A erforderliche Reaktionsdauer kann durch Anwendung einer höheren Teraperatur, zum Beispiel von 25 bis 60 ⁰C, verkürzt werden.

Der Ausgangsstoff, nämlich Siomycin A, kann durch Züchtung eines Stamms von Streptomyces sioyaensis in einem wässrigen Nährmedium unter aeroben Bedingungen bei einer Temperatur von etwa 25 bis 32 ⁰C während einer Zeit von etwa 72 bis 120 Stunden und Gewinnung des angesammelten Antibioticums aus der Permentationsbrühe erzeugt werden, wie es bereits beschrieben worden ist (vergleiche USA-Patentschrift 3 082 153). Alternativ kann als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren auch ein Rohprodukt eingesetzt werden, das Siomycin A enthält.

Zu Beispielen für geeignete Mercaptocarbonsäuren gehören Thioglycolsäure, ThiomiIchsäure, 2-Mercaptovaleriansäure, 2-Mercaptocaprylsäure, Thioäpfelsäure, 2-Mercaptoadipinsäure, 2-Mercaptokorksäure, 3-Mercaptopropionsäure, Cystein-2-hydroxy-2-mercapto-propionsäure, 2-(Meröaptomethyl)-valeriansäure, 2-(Mercaptomethyl)-önanthsäure, (MercaptomeSji.)-malonsäure, 2-(Mercaptomethyl)-pimelinsäurg,· 4-Mercaptobuttersäure, Hornοcystein, 2-(2-Mercaptoäthyl)-buttersäure, 2-(2-Mercaptoäthyl)-valeriansäure, (2-Mereaptoäthyl)~bernsteinsäure, 2-(2-Mercaptoäthyl)-adipinsäure, 2-(2-Mercaptoäthyl)-azelainsäure, 5-^ercaptovaleriansäure, 2-Hydroxy-5-IBeΓcaptovaleriansäure, 2-Methyl-5-mercaptovaler!ansäure, 2-(3-Mercaptopropyl)-

90 988 5/1778 ' bad original

cnprylsäure, 2-( 3-Mercaptopropyl)-glutarsäure, 2-(3-Kercaptopropyl)-pimelinsäure, 6-Mercoptonorleucin, 2-Äthyl-6-raercaptocapronsäure, 2-(4-Mercaptobutyl)-önanthsäure, (4-^luercaptobutyl)-bernsteinsäure, 2-(4-Mercaptobutyl)-adipinsäure, 7-Mercaptoönanthsaure, 2-Hydroxy-7-mercapto~ önanthsäure, 2-Butyl-7-mercaptoönanthsäure, (5-Mercaptopentyl)-malonsäure, 2-(5-¹'¹ercaptopentyl)-glutarsäure, 2-Araino-8-mercaptocaprylsäure, 2-Hydroxy-fl-mercaptocaprylsäure und 2-(6-^il(1ercaptohexyl)-bernsteinsäure.

Als inerte Lösungsmittel für die erfindungsgemäßen Zwecke können beispielsweise Chloroform, Trichloräthan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimathylsulfoxid und Gemische daraus verwendet werden, die beide Ausgangsstoffe zu lösen vermögen und "keine nachteilige Wirkung auf die erfindungsgemäße Reaktion haben. Fernerkann die erfindungsgemäße Umsetzung vorzugsweise in einer Atmosphäre aus Inertgas, zum Beispiel Stickstoff- oder Argongas, durchgeführt werden, um Itebenreaktionen, zum Beispiel Disulfidaustauschreaktionen und unerwünschte Oxydationsreaktionen des Schwefelatoms, das an der erfindungsgemäßen Umsetzung teilnimmt, zu verhindern.

Die so erhaltenen Siomycin-A-derivate können leicht mit Hilfe einer Base in an sich bekannter Weise in die entsprechenden anorganischen Salze, zum Beispiel Alkalisalze, Erdalkalisalze und Ammoniumsalze, übergeführt werden. Beispielsweise können solche Salze in quantitativer Ausbeute durch Behandlung eines Mono- oder Bis-(earboxyalkylthio)-dihydrosiomycin-A-derivats mit einer Base wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Calciumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Ammoniumhydroxid erzeugt werden. Da üie Carboxyalkylthio-dihydrosiomycin-A- derivate 1 bis 4 freie Carboxygruppen aufweisen, wird die

909885/1778

BAD ORIGINAL

Base in quantitativer Menge im Verhältnis zu der Zahl der freien Carboxygruppen angewandt. Wenn das Carboxyalkylthio-dihydrosiomycin A beispielsweise 4 freie Carboxygruppen enthält, können ferner selbstverständlich 1, 2 oder 3 der 4 freien Carboxygruppen jeweils mit der theoretischen Menge der Base umgesetzt werden. Die Herstellung solcher partiellen Salze hat hauptsächlich den Zweck, eine partielle Zersetzung des Produkts infolge zu hoher Basizität (mehr als pH 7,0) zu verhindern, oder die Löslichkeit des Produkts in einem bestimmten Lösungsmittel zu verbessern.

Die so erhaltenen Mono- oder Bis-(carboxyalkylthio)-dihydrosiomycin-A-derivate und deren Salze sind wegen ihrer höheren Löslichkeit und praktisch der gleichen antibakteriellen Aktivität im Vergleich zu Siomycin A als pharmazeutsische Mittel vorteilhaft. Ferner sind die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte lange Zeit ohne Einbuße ihrer antibakteriellen Aktivität sehr beständig und weisen sehr niedere akute Toxizitäten auf.

Die verschiedenen vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im folgenden anhand von Versuchswerten erläutert.

Die Carboxyalkylthio-dihydrosiomycin-A-derivate und ihre anorganischen Salze sind in verschiedenen Lösungsmitteln leicht löslich, wodurch die Anwendung in verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungsformen gegenüber Siomycin A stark erweitert wird. Die Produkte sind in verdünnter Alkalilösung sehr gut löslich, da sie in den meisten Fällen wenigstens eine freie Carboxylgruppe enthalten. W_enn die Mercaptocarbonsäure eine Aminogruppe aufweist, sind sie auch in verdünnter Säurelösung löslich. Ferner sind die

909885/1778 .

Produkte in Wasser und niederen Alkanolen wie Methanol, Äthanol und •t'roparäL gut löslich, während Siomycin A in diesen Lösungsmitteln fast unlöslich ist.

Die Löslichkeit verschiedener erfindungsgemäüer Einzelverbindungen in verschiedenen Lösungsmitteln im Vergleich zu Siomycin A zeigt die folgende Tabelle I:

90988571778

Tabelle I

Löslichkeit von Siomycin A und	Siomycin A	-	Mono-(1,2- I dicarboxy- äthylthio)-; dihydrosio- mycin A	seinen Derivaten in verschiedenen Lösungsmitteln	Bis-(carboxy- methyl thio)- dihydro-sio- mycin A	Bis-(2-aznino- 2-carboxy- äthylthio)- dihydro-sio mycin A	3is-(1,2- dicarboxy- äthylthio)- dihydro- siomycin A	3is-(1 ,2- dicarboxy- äthylthio) dihydro- siomycin A trinatrium salz
*V Verbin- Lösung a-\dung mittel \.	±		++	Mono-(1,2- dicarboxy- äthylthio)- dihydro-sio- mycin A-di- natriumsalz	++	++		++
Methanol			++		++	-	++	—
Aceton	+	++	-	+	++	++	++
Wasser	++	++		++	++	++	++
verdünntes Alka li	++	+	++	+	++	±	i έ
verdünnte Säure	++	+	+	" +	+	+
Chloroform	— . ■ .	++	-	++	++	++	++
Chloroform 5 Methanol (1:1)	—	++	++	++	+	++	++
Dimethyl formamid	++	++	++		++	+
Dioxan		—	—	_	—	-
Äther	-		—	—	—
Petroläther	—

Uote;

= leicht löslich (mehrmals 3g/100 ml), + = löslich (1-3 g/100 ml), V
( weniger als 1 g/100 ml), - = unlöslich.

= etwas löslich

Aus der vorstehenden Tabelle ist zu ersehen, daß die Siomycin-A-Derivate in verschiedenen Lösungsmitteln weit besser löslich sind als Siomycin A. Ferner wurden die Löslichkeiten des Lithium-, Calcium-, Kalium- und Ammoniumsalzes von Bis-(1,2-dicarboxyäthylthio)-dihyarosiomycin A mit 7, 5, 7 bzw. 7 g/100 ml bestimmt.

Die erfindimgsgemäßen Siomycin-A-Derivate sind gegen zahlreiche Mikroorganismen wirksam. Die folgende Tabelle II zeigt die antibakteriellen Wirkungsspektren der Siomycin Α-Derivate im Vergleich zu Siomycin A.

909885/1778

Tabelle II

QLLi /S88606

Testorganismus

Antibiotische Wirkungssorektren von Siomycin A und seinen Derivaten

Siomycin A

Minimale Hemmkonzentration, mcg/ml

Bis-(carboxyme thylthio)-dihydrosiomycin A

-(1,2-dicarboxyäthylthio)-dihydϊ:o-siomycin A

Mono-(1,2-dicarboxyäthylthio)-dihydrosiomycin A

1. Staphylococcus aureus,209P a. Bacillus subtilis,PCI-21§

3. Sarcina lutea

4. Bacillus anthracis

5· Diplococcus pneumoniae,I

6. Diplococcus pneumoniae,I-V

7. Diplococcus pneuraoniae,II

8. Diplococcus pneumoniae,III 9· Streptococcus hemolyticus, HA

10. Streptococcus hemolyticus,D

11. Corynebacterium diphteriae, T

12. Corynebacterium diphtheriae, S

13. Mycobacterium tuberculosis, H37RV

0,05	0,5
0,05	1,0
0,05	0,5
0,2	2,0
0,005	0,2
0,005	0,2
0,005	0,2
0,005	0,2
0,01	0,2
0,01	0,2
0,005
0,005	0,2
2,0	>20

0,2 0,2 0,2 1,0 Ο,ί

0,1

0,2 0,1 0,2

0,2 0,1

0,1

0,2 0,2 0,2 1,0

10"

Note; Kulturmedium: 1-4, Rindflejschextrakt; 5-12, Rindfleischextrakt + 10 $> Kaninchenblut; 13i

Kirchner + 10 9» menschl. Plasma.

Testmethode: 1-11 und 13, Agar-Strichverdünnungsmethode; 12, Submerskultur. beobachteter _o

Endpunkt: 1-12, kein Wachstum nach 24 Stdn. bei 37 C; 13, kein Wachstum nach 3 Wochen bei 37 C.

CO Ca) OO O

Aus Tabelle II ist zu ersehen, daß Siomycin A-Derivate hohe Aktivität gegen grampositive Bakterien und Mycobakterien aufweisen.

Die folgende Tabele III zeigt ferner antibakterielle Wirkungsspektren verschiedener anorganischer Salze von Bie-(1,2-dicarboxyäthylthio)-dihydrosiomycin A.

Tabelle III

O CO OO OO

Antibacterielle Wirkungsspektren anorganischer Salze von -(1 _t2-dicarboxyäthylthio)-dih.ydrosiomycin A

Te s t-Qrgani smus

1.Staphylococcus aureus, 209P

2.Bacillus subtilis, PCI-219

3.Sarcina lutea

4.Bacillus anthracis

5.DiPlOCOCCUs pneumoniae,I

e.Diplococcus pneumoniae, I-V

7.DiPlOCOCCUs pneumoniae, II

e.Diplococcus pneumoniae, III

9.Streptococcus hemolytucus, D

10,Streptococcus hemo-IyticuB, HA

.Cornq/bacterium diphtheriae_r

12.Carynebacterium diphtheria, S Minimale Heramkonzentration, mcg/ral

Na- Li- K- Ca ₄
salz salz salz salz salz

0,2 0,1 0,1 0,2

0,2
0,1
2,0

0,5 0,2
0,2 0,2
5,0 2,0

0,1

0,1

0,1

0,5

0,1 0,1 0,1 0,05

0,1 0,1 0,1 0,05

0,1 0,1 0,1 0,05

0,2 0,2 0,2 0,1

0,2 0,2 0,2 0,1

0,2 0,2 0,2 0,1

0,2 0,2 0,2 0,1

0,2 0,2 0,2 0,1

Note: Die antibadterielle Aktivität wurde wir oben bestimmt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind lan^e Zeit ohne AktivLtätsverlust beständig. Zur Besimiroing der Stabilität wurde folgender Lagerungstest mit Mono-(1,2-dicarboxyäthylthio)-dihydrosiomycin A und seinem Dinatriurasalz durchgeführt. Nach 40 Tage langem Aufbewahren der Test-Verbindungen in trockener Luft bei 7 bis 8 ⁰C wurde ihre antibacterielle Aktivität bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV aufgeführt.

Tabelle IV

Lagerungstest mit Mono-i1,2-dicarboxyäthylthio)-dihydrosiomy-	Tage	0	Aktivität Cug/ir.g)
ein A und dessen Dinatriumsalz	0		200
Testverbindung	40	40	2081 7,2
Mono-(1,2-diearboxyäthyl-		215± 14,4
thio)-dihydrosiomycin A
Mono-(1 ,2-dicarboxyäthylthio)-	209i 0,4
dihydrosiomycin A-dinatrium-
salz

Aus den vorstehenden Werten ergibt sich, daß die Testverbindungainaoh 40 Tage langer Lagerung praktisch die gleiche Aktivität wie vorher haben.

909885/1778

BAD ORIGINAL

Ferner wurde die Stabilität von Mono-(1,2-dicarboxyäthylthio)-dihydro3iomycin A-dinatriumsala in 1 $-iger wässriger Lösung (pH 6,8) geprüft. Zwei ^rroben der Lösung wurden 15 Tage lang bei 2 C bezw. 20 C gehalten. Die relative Aktivität wurde am 4., 9. und 15. Tag bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V zusammengefaßt:

	2 Activität (/ig/mg)	0C Relative Aktivität	20 Aktivität (^ug/mg)	0C Relative Aktivität
	209- 8,4	100$ 100$	2O9i8f4	1 00$ 100$ 100$
Tabelle V
Stabilitätstest mit 1 $-igen wässrigen- !lösungen von Kono- (1 , 2-dic.arboxyäthylthio)-dihydrosiomycin-A-dinatriurrisnlz
Tage
0 4 9 15

Während der 15 Tage langen Aufbewahrung wurde keine Trübung, Niederschlagsbildung und Verfärbung der Lösung beobachtet und der pH-Wert blieb konstant.

Die akute Toxizität der Siomycin Α-Derivate wurde an Mäusen mit einem Gewicht von 15 bis 16 g bestimmt. Die intreperitonealen und intravenösen
in Tabelle VI aufgeführt.

LD_cn-Werte bei Mäusen sind po

9098£5/Ί778

Tabelle VI

Akute Toxicität von Siomycin A und seinen Derivaten

Testverbindung

(ragAß)

Siomycin A	100	(intraperitoneal)
Bis-(1 ,2-dicarboxyäthylthio Y- dihydrosiomycin A	150	(intraperitoneal)
Bis-(1,2-dicarboxyäthylthio)- dihydrosiomycin A-trinatrium- salz	900 150	(intraperitoneal) (intravenös)

Aus den vorstehend aufgeführten Werten ist zu ersehen, daß die erfindungegemäßen Siomycin Α-Derivate weit geringere akute Toxizitäten als Siomycin A aufweisen. Ferner wurde festgestellt, daß die mittlere wirksame Dosis. (EDc₀) von

-(1,2-dicarboxyäthylthio)-dihydrosiomycin A-trinatrium-8alz bei Mäusen etwa 1 bis 3 mg/kg beträgt.

Es wird darauf hingewiesen, daß die angegebenen Testwerte nur als Beispiele zur Erläuterung der Erfindung dienen. Da diemderen Verbindungen nach der Erfindung praktisch die gleichen Eigenschaften und Vorteile als pharmazeutische Mittel aufweisen, wie diejenigen, für die oben Testwerte angegeben wurden, sind die erfindungsgemäßen Produkte für therapeutische Zwecke, zum Beispiel zur Behandlung verschiedener Bakterieninfektionen bei Menschen und bei Haustieren vorteilhaft.

Die erfindungsgemäßen Siomycin Α-Derivate können in üblichen pharmazeutische Zubereitungsformen, zum Beispiel

909885/1778

als Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen oder Tabletten in Verbindung mit üblichen Trägern, Stabiliaatoren, Emulgatoren, konservierenden Mitteln und/oder lletzmitteln, die eine therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, oral oder lokal verabreicht v/erden. Die wirksame Dosis kann vom Arzt aufgrund der hierin angegebenen Werte leicht ermittelt werden, Beispielsweise beträgt der typische klinische Dosierungsbereich für die erfindungsgemäßen Verbindungen etwa 50 bis 500 mg/Tag für einen normalen Erwachsenen.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert. In den Beispielen stehen Gewichtsteile zu Volumenteilen im gleichen Verhäüinis wie Gramm zu Milliliter.

Beispiel 1

Eine Lösung von 10 Gewichtsteile Siomycin A in 200 C Volumenteilen Dimethylformamid wird mit 15 Volumenteilen Thioglycolsäure versetzt, und die Mischung wird 20 Stunden in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Versetzen der Mischung mit Äther wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Methanol zu 9 Gewichtsteilen Bis-(carboxymethylthio)-dihydr08iomycin A umkristallisiert.

Das Produkt hat einen spezifischen optischen Drehwert /qj ψ =-85,9 i 1,3 ° (c»l, in Dioxan).

Das Infrarotabsorptionsspektrum eines Kaliumbromidpreßlings des Produkts zeigt eine Absorption der Carboxylgruppen mit höherer Intensität bei 1735 cm" als Siomycin A.

069*06.-/1-77*

Der R~-Wert eines Dünnschichtchromatogramms an Kieselsäuregel mit dem Lösungsmittelsystem Butanol/Essigsäure/ Wasser (Volumenverhältnis 4:1:2) beträgt 0,85.

Elementaranalysenwerte des Produkt:

Ber. für C₇₈H₉₈N₁₉S₇O₂₅: C 49,46; H 5,22; Ii 14,05; S 11,85.

Gef. : C 47,46; H 5,03; II 13,60; S 11,92.

Das Produkt gibt eine positive Reaktion beim Dragendorff-Test.

Das Säurehydrolysat weist folgendes Aminoaäureverhältnis

auf:

S-Carbomethylcyatein 0,75» Threonin 0,86, Alanin 0,99, Valin 1,00.

Beispiel 2

Eine Lösung von 16,7 Gewichtsteilen Siomycin A in 500 Volumeriteilen Dimethylformamid wird mit 100 Volumenteilen Wasser und 5,2 Gewichtsteilen L-Cysteinhydrochlorid versetzt. Die Mischung wird 18 Stunden in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck auf 300 Volumenteile eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit 3000 Volumenteilen Aceton versetzt. Die Mischung wird 60 Minuten lang stehengelassen. Dann wird der entstandene Niederschlag abfiltriert, getrocknet, in mit Wasser gesättigern Butanol suspendiert, durch Zugabe einer kleinen Menge Essigsäure gelöst und durch Verteilungschromatographie an einer Sephadex G-25-Säule mit wassergesättigtem Butanol und Essigsäure gereinigt, wodurch 5 Gewichtsteile Bis-(amino-2-carboxyäthylthio)dihydrosiomycin A erhalten werden. Das ^rrodukt hat einen spezifischen optischen Drehwert /αΤτ) = -39,7

- 4 (c=0,2, in Methanol) und reagiert beim Dragendorff-

909885/1778

und Kinhydrintest positiv.

Das Säurehydrolysat weist folgendes Aminosäureverhältnis auf: Lanthionin 0,49» Threonin 1,00, Alanin 1,05, Valin 1,00.

Die niinirrale Hemmkonzentration des Produkts gegen Bacillus subtilis, PCI-219 beträgt 0,5 Mikrogramm/Milliliter.

Beispiel 5

Eine Lösung von 20 Gewichtsteilen Siomycin A in 500 Voluraenteilen Dimethylformamid wird mit 50 Volumenteilen 2-Xercaptopropionsäure versetzt, und die Mischung wird 20 Stunden in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur stehengelassen . Nach beendeter Umsetzung wird die Mischung mit "00'? Volumenteilen Zither versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewasrchen, unter verbinder teni Druck getrocknet und aus Methanol zu 18,1 Gewichtsteilen Bis-(1-carboxyäthylthio)-dihydrosiomycin A innkristallisiert.

Das ^xrodukt hat einen spezifischen optischen Drehwert /oj ²^ =-64,5° (C=O, 1 ^0,4, in Dioxan).

Das Ultraviolettabsorptionsspektrum ist fast das gleiche wie bei Siomycin A, es fehlt jedoch die Absorptionsbande (Schulter) bei 250 mu , die im Spektrum von Siomycin A beobachtet wird.

Der Ro-Wert eines DünnschichtchromatogramriB an Kieselsäuregel mit dem Lösungsmittelsystem Butanol/Essigsäure/· Wasser (Volumenverhältnis 4:1:2) beträgt 0,82.

909885/1778 * bad original

■ - 20 - .

Das Produkt ist in verdünntem Alkali, Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan und Dimethylformamid leicht löslich, wenig löslich in Wasser.und Chloroform und unlöslich in Äther und Petroläther.

Die minimale Hemmkonnentration des -Produkts gegen Bacillus subtilis, PCI-219 beträgt 1 Mikrogramm/Milliliter. .

Beispiel 4

20 Gewichtsteile Siomycin A werden mit 50 Volumenteilen 3-Mercaptopropionsäure nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 umgesetzt, wodurch 18,4 Gewichtsteile Bis-(2-carboxyäthylthio)-dihydrosiomycin A erhalten werden.

Das Produkt hat einen spezifischen optischen Drehwert von /q/ j =-69,6 (c=0,1-^.0,4, in Dioxan).

Das Produkt hat praktisch das gleiche Ultraviolettabsorptionsspektrum wie Siomycin A, es fehlt jedoch die Absorptionsbande (Schulter) bei 250 mu , die im Spektrum von k Siomycin A beobachtet wird.

Der Rf-Wert eines Dünnschichtchromatogramms an Kieselsäuregel mit dem Lösungsraittelsystem ButancL/Essigsäure/. Wasser (Volumenverhältnis 4:1:2) beträgt 0,77.

Das Produkt ist leicht löslich in. verdünntem Alkali, Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan und Dimethylformamid, wenig löslich in Wasser und Chloroform und unlöslich in Äther und Petroläther.

909885/1778

Die minimale Hemmkonzentration des Produkts gegen

Bacillus subtills, PcI-219 beträgt 1 Mikrogramm/Milliliter.

Beispiel 5

100 Gewichtsteile Siomycin A in 2500 Volumenteilen Dimethylformamid werden nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 mit 100 Voluraenteilen Thioessigsäure umgesetzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck auf 1000 Volumenteile eingeengt. Nach Zusatz von Äther wird der entstandene Niederschlag durch Zentrifugieren abgetrennt. Der Niederschlag wird in einer klönen Menge Methanol gelöst und mit einer großen Menge Wasser versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wodurch 98,5 Gewichtsteile Bis-(1 _t2-dicarboxyäthylthio)-dihydrosiomycin A erhalten werden·

Das Produkt weist praktisch das gleiche Ultraviolettabsorptionsspektrum wie Bis-(carboxymethylthio)-dihydrosiomycin A auf. Im Vergeich zu Siomycin A sind jedoch die Ultraviolettabsorptionen des Produkts bei 245 und 270 nm schwächer.

Das Infrarotabsorptionsspektrum des Produkts ist ebenfalls mit dem von Bi8-(carboxymethylthio)-dihydrosiomycin A fast identisch. Die Infratotabsorpt im Vergleich zu Siomycin A stärker.

fast identisch. Die Infrairotabsorption bei 1735 cm" ist

Der R~-Wert des Produkts in einem Dünnschichtchromatogramm an Kieselsäuregel mit dem Lösungsmittelsystem Butanol/ Essigsäure/Wasser (Volumenverhältnis 4:1 : 2) beträgt 0,76.

909885/1778

. - 22 -

Ferner wird eine Lösung von 80 Gewichtsteilen 3is-(cnrb~ oxymethylthio)-dihydrosiomycin A in 500 Volumenteileh Methanol mit 800 Volumenteilen 0,15 m Natriumhydrogencnrbonatlösung versetzt. Nach Entfernung von Methanol wird der erhaltene Rückstand mit einer kleinen &enge V/asser versetzt. Ep wird eine klare Lösung erhalten, die lyophiliaiert wird. Das getrocknete Lyophilisat wird in Methanol gelöst, i.'ach Zusatz von Aceton scheidet sich Bis-(carboxymethylthio)-dihydrosiomycin A-trinatriumsalz ab, das einen spezifischen optischen Drehwert von /ö/ρ =~47,5 * 1,6° (c = 0,5, in * Wasser) hat.

Die Elementaranalyse des Natriumsalzes hat folgendes Ergebnis« gefunden: C 46,86? H 5,27ί Ν 13,24; Na 3,02.

Das Ultraviolettabsorptionsspektrum des Natriumsalzes ist mit dem Spektrum von Siomycin A fast identisch. Die Absorption bei 245 und 270 mu sind ebenso abgeschwächt wie bei Bis-(1,2-dicarboxyäthylthio)-dihydrosiomycin A.

Die Löslichkeit des Natriumsalzes in V/asser und in Methanol beträgt 7 g/100 ml bzw. 2 g /100 ml. Das Natriumsalz ist leicht löslich in verdünntem Alkali, Dimethylformamid " und Chloroform/Methanol (1:1), wenig löslich in Äthanol, verdünnter Säure, Dioxan und Petroläther und unlöslich in Aceton, Chloroform und Äther.

Durch Abänderung der Menge an Natriumhydrogenkarbonat werden in gleicher Weise das Mono-, Di- und Tetranatriumsalz von Bie-(1^-dicarboxyäthylthioj-dihydrosiomycin A erhalten.

Beispiel 6

Eine Lösung von 80 Gewichtsteilen Bis-(1,2-dicarboxyäthylthio)-dihydrosiomycin A in 500 Volumenteilen Methanol

909885/1778

BAD ORIGINAL

wird mit 500 Volumenteilen Wasser und 800 Volunienteilen 0,15 m Lithiunihydroxidlö3ung versetzt. Nach Entfernung von Methanol unter vermindertem Druck wird uer erhaltene Rückstand abfiltriert. Nach Lyophilisiereri des Filtrats v.'ird Bis-(1 ,2-dicarboxyäthylthio)-dihydrosiomycin A-trilithium-8alz in quantitativer Ausbeute erhalten.

Die Elementaranalyse des ^rrodukts liefert folgende Ergebnisse:

gefunden: C 43,42; H 5,70; Ii 12,55; Ii 1,12. Das Mono-, Di- und Tetralithiumsalz von Bis-(1,2-dicarboxyäthylthio) -dihydrosiomycin A werden in der gleichen V/eise durch Abänderung der Menge an Lithiumhydroxid erhalten.

Beispiel 7

Eine Lösung von 80 Gewichtsteilen Bis-(1,2-dicarboxyäthylthio )-dihydrosiomycin A in 500 Volumenteilen Methanol wird mit 500 Volumenteilen Wasser und 80 Volumenteilen 0,15 πι Kaliumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach Entfernung von Methanol unter vermindertem Druck wird der erhaltene Rückstand filtriert. Nach Lyophilisieren des Piltrats wird Bis-(1,2-dicarboxyäthylthio)-dihydrosiomycin A-trikaliumsalz in quantitativer Ausbeute erhalten.

Die Elementaranalyse des Produkt ergibt folgende V/er te: gefunden: C 43,44; H 5,16; N 11,90; K 8,22.

Das Mono-, Di- und Tetrakaliumsalz von Bis-(1,2-dicarboxyäthylthio) -siomycin A werden in der gleichen V/eise durch Abänderung der ⁿenge an Kaliumhydrogencarbonat erhalten.

909885/1778

SAD ORIGINAL

Beispiel 8

Eine Lösung von 80 Gewichtsteilen Bis-(1,2-dicarboxyäthylthio)-dihydrosiomycin A in 500 Volumeriteilen Methanol wird mit 500 Volumenteilen Wasser und 40 Volumenteilen 0,15 m Calciumhydroxidlösung versetzt. Nach Entfernen von Methanol unter vermindertem' Druck wird der erhaltene Rückstand filtriert. Wach Lyophilisieren des Filtrats wird Bis-(1,2-dicarboxyäthyithio)-dihydrosiomycin A-tricalciumsalz in quantitativer Ausbeute erhalten. *

Die Elementaranalyee des Produkts liefert folgende W_erte:

gefunden: C 42,72; H 5,45; N 12,40; Ca 3,96.

Das Mono-, Di- und Tetracalciumsalz von Bis-(T,2-dicarboxyäthylthio)"dihydro8iomycin A werden in der gleichen Weise durch Abänderung der Menge an Calciumhydroxid erhalten.

Be i s ρ i e 1

Eine lösung von 80 Gewichtsteilen Bis-(1,2-dicarboxyäthylthio)-dihydrosiomycin A in 500 Volumtenteilen Methanol wird mit 500 Volumenteilen Wasser und 80 Volumenteilen O₁1-5 .m Ammoniumhydroxidlösung versetzt. Nach Entfernen von Methanol unter-vermindertem Druck wird der erhaltene Rückstand filtriert, und das Piltrat wird lyophilisiert, wodurch Bis-O^-dicarboxyäthylthioJ-dihydrosiomycin A-triammoniumsalz in q;Aiantitativer Ausbeute erhalten wird.

Die Elementaranalsyse des Produkts liefert folgende Wertet

gefunden: C 46,32; H 5,23; N 13,77} S 10,30.

909885/17 78

Das Mono-, Di- und Tetraammoniumsalz von 3is-(1,2-dicarbaxyäthylthio)-dihydrosioraycin A werden in der gleichen Vieise durch Abänderung der Menge an Ammoniumhydroxid erhalten.

Beispiel 10

Eine Lösung von 500 Gewichtsteilen Siomycin A in 7000 Volumenteilen Dimethylformamid wird mit 500 Volumenteilen ■ Thioäpfelsäure versetzt, und die Mischung wird 6 Stunden in Stickstoffatmosphäre.bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernen von Dimethylformamid unter vermindertem Druck wird der erhaltene Rückstand in Methanol gelöst. Die Lösung wird zur Entfernung von nichtumgesetz«en Ausgangsstoffen filtriert» Das 'Filtrat wird mit Äther versetzt, und das Lösungsmittel wird abdekantiert, wodurch ein Pulver erhalten wird, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol 380 Gewichtateile Mono-(1,2-dicarboxyäthyI-thio)-dihydrosiomycin A liefert. Das Produkt wird bei 200 ⁰C dunkel und schmilzt über 250 ⁰C unter Zersetzung.

Die Elementaranalyse des Produkts liefert folgende Wertes

gefunden: C 49,63i 49,94; H 5,60; N 1.3,2Oi 13,25; S 10,11.

Das Produkt hat einen spezifischen optischen Drehwert von /öl/^³ = -77,4 + 1,3° (c=l, in Dioxan).

Nach der gleichen Arbeitsweise werde*, bei Verwendung von Thioglycolsäure, L-Cysteiohydrochlorid und 3-¹^rCaPtO-propionsäure anstelle von Thioäpfelsäure Mono-(carboxymethyl thio)~dihydrosiomycin A, Mono-(2-amino-2-carboxyäthylthio)-dihydrosiomycin A bzw. Mono-(2-carboxyäthylthio)-dihydrosiomycin A erhalten.

9Ö9885/1778

BAD ORIGINAL

Be ispiel 1J_

Eine Lösung von 300 Gewichtsteilen Mono-( 1, »a !carboxy ■ äthylthio)-dihydrosiomycin A in 6000 Volumönteixen Methanol wird mit 2700 Voluraenteilen 0,15 rr. "atriu:;.-hydrogencarbonatlösung (pH 6,8) versetzt. l'hch 2ntfernen von Methanol wird der erhaltene Rückstand mit einer kleinen Menge V/asser versetzt, wodurch eine klare Lösung entsteht. Durch Lyophilisieren eier Losur._f: wird Mono-(1, 2-dicarboxyäthyithio)-dihydrosiorriycin A-ainatriumsalz in quantitativer Ausbeute erhalten.

Das ^rrodukt wird bei 230 ⁰C dunkel und schmilzt über 250 C unter Zersetzung, Die Blementaranalyse des Produkts liefert folgende Wertet

gefunden: C 48,39; H 4,57; N 13,56; Ka 3,71.

Das Produkt hat einen spezifischen optischen I/rehweru vor. /α/ ρ = -39,4 ^ 0,8 (c=l, in V/asser).

Das ^rodukt ist gegen grampositive Mikroorganismen und k Kycobakterien wirksam und weist folgendes antibakterio_ieü Wirkungsspektrur.. auf.

Testorganismus Minimale Herr.nskonzentration

1.	Bacillus subtilis, PGI-219	0,2
2.	Bacillus anthracis	5,0
3.	Staphylococcus aureus, 209?	0,2
4.	Sarcina lutea	0,2
5.	Mycobacterium tuberculosis,
	H37RV	10

BAD ORiGiNAL

909805/1778

Nach der gleichen Arbeitsweise werden durch Verwendung

von Kaliumhydrogencarbonat, Calciumhydroxid, Lithiumhydroxid und Aromoniumhydroxid anstelle von liatriumhydrogencarbonat Mono—(1,2-dicarboxyäthylthio )-dihydrosioniycin A-dikaliumsalz, Kono-(1,2-dicarboxyäthylthio)-dihydrosiomycin A-diealciumsalz, Hono-(1,2-dicarboxyäthylthio)-dihydroaiomycin A-dilithiumsalz bzw. Mono-(1,2-dioarboxyathylthio)-dihydrosioBiycin A-diararaonium8alz erhalten. Das Kononatriumsalz von Mono-(1 ,2-dicarboxyathylthio·?)-dihydrosiomycin A wird in der gleichen V/eise, jedoch unter Verwendung der halben Menge Natriumhydrogencarbonat hergestellt.

909885/1778

BAD ORiGlMAL

Claims (14)

1. .J Mono-CcarboxyalkylthioJ-dihydrosiomycin A und anorganische Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze davon, gekennzeichnet durch eine Carboxyalkylthiogruppe der Formel

   R
   -S-A-GH-COOH

   worin R ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, einen Niederalkylrest oder einen Carboxyniederalkylrest und A einen Alkylenrest mit 0 bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe bedeutet, daß, falls die Zahl der Kohlenstoff atome von A 0 beträgt, die Carboxyalkylthio-, gruppe die Formel

   R'

   -S-OH-CQ.OH

   aufweist, worin R' ein Wasserstoffatom, eine Carboxygruppe, einen Niederalkylrest oder einen Carboxyniederalkylrest darstellt.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Carboxyalkylthiogruppe eine Carboxymethylthio-, 1-Carboxyäthylthio-, 1 -Carbüxybutylthio-,1-Carboxyoctylthio-, 1,2-Dicarboxyäthylthio-, 1,4~Dicarboxybutylthio-, 1,6-Dicarboxyhexylthio-, 2-Carboxyäthylthio-,

   909885/1778

   . ' ■ ■ ^BAD ORIGINAL

   2-Amino-2-carboxyäthylthio-, 2-Hydroxy-2-carboxyäthylthio-, 2-Garboxypentylthio-, 2-Carboxyheptylthio-, 2,2-Dicarboxyäthylthio-, 2,6-Dicarboxyhexylthia-, 3-Carboxypropylthio-, 3-Amino-3-carboxypropylthio-, 3-Carboxypentylthio-, ^-Carboxyhexylthio-, 3,4-Dicarboxybutylthio-, 3j6-Dicarboxyhex,ylthio-, 3,9-Diparboxynonylthio-, 4~^carboxybutylthio-, 4-Hydroxy-4-carboxybutylthio-, 4-Carboxypentylthio-·, 4-Carboxyundecylthio-, 4,6-Dicarboxyhexylthio-, 4,8-Dicarboxyoctylthio-, 5-Ar..inD-5-carboxypentylthio-, S-Carboxylieptylthio-, ^-Carboxyaecyithio-, 5,6-Dicarboxyhexylthio-, SjS-Dicarboxyoctylthio-, ^ 6-Garboxyhexylthio-, o-Hydroxy-ö-carboxyhexylthio-, 6-Carboxydecylthio-, 6,6-Dicarböxyhexylthio-, 6,8-Dicärboxyoctylthio-, T-Aniino-T-carboxyheptylthio-, 7-Hydrovy-7-carboxyheptylthio- oder 7,8-Dicarboxyoctyltrxiogruppe, aufweist
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Mono-(1,2-dicaboxyhexylthio)-dihydrosiomycin A«
4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Mono-(carboxyraethy1-thio)-dihydrosiomycin A.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Mono-(araino-2-carboxyäthylthio)-dihydrosiomycin A.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Mono-(2-carboxyäthylthio)-dihydrosiomycin A.
7. 7. Bis-CcarboxyalkylthioJ-dihydrosioniycin A und anorganische Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze davon, gekennzeichnet durch Oarboxyalkylthiogruppen der Formel

   R -S-A-CH-COOH

   909885/1773

   worin R ein Via ss er stoff atom, eine Aiainogruppe , eine· Hydroxygruppe, eine Carboxylgruppe, einer. I.'ieaeralkylrest oder einen Carboxyniederaikylrest und A einen Alkylenrest mit 0 bis 6 Kohlenstoffatomen rr.it eier Maß gabe bedeutet, daß, falls die Zahl der Kohlen.stoffatome von A 0 beträft, die Carboxyaikylthiogruppe die Formel"

   R¹
   -S-CH-COOH

   hat, worin R* ein Wasserstoffatom, eii:e Carooxygruppe, einen Iliederalkylrest oder einer. Carbcxynieue alkylrest darstellt.
8. 8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch

   daß sie als Carboxyalkylthiogruppen Carboxyr:.e*o:.yl t-.io-, 1-Carboxyäthylthio-, 1-Carboxybutylthio-, 1-Carboxyoc-yithio-, 1,2-Dicarboxyäthylthio-, 1,4-Dicarboxyou.tylthio-, 1 ,6-Bicarboxyhexylthio-, 2-Carboxyäthyloiiio-, 2-Amino-2-carboxyäthylthio-, 2-Hydroxy-2-carboxyät/nylt."._ jk 2-Cnrboxypentylthio-, 2-Carboxyheptylthio-, 2, ^-Licar.%-

   oxyäthylthio-, 2,6-Dicarboxyhexylthio-, 3-Carboxypror.ylthio-, ^-Arsino-I-carboxypropyithio-, 3--arboxyper.uylthio-, 3-Carboxyhexylthio-, 3»4-3icarboxyLutyithio-, 3,6-Dicarboxyhexyltr-io-, 3,9-Dicarboxynonylthio-, 4-Carboxybutyithio-, 4-Iίydroxy-4-carboxybutylthio-, 4-Carboxypentylthio-, 4-Carboxyundecyithio-, 4,6-Sicarboxyhexylthio-, 4 ,S-Dicarboxyoctylthio-, S-Ainino-S-carboxypentyl-. thio-, 5-Carboxyheptylthio-, 5-Carboxydecylthio-, 5,6-Dicarboxyhexylthio-, 5,8-I)icarboxyoctylthio-, 6-Carboxyhexylthio-, e-Hydroxy-o-carboxyhexylthio-, 6-Carbo:-:ydecylthio-, 6,6-Dicarboxyhexylthio-, 6,8-DicarboxyoctyI-thio-, T-Amino-T-carboxyiiep.tylthio-, 7-Hydroxy-7-cnrboz,yheptylthio oder ^ie-Dicarboxyoctylthiogruppen aufweist.

   909885/1770

   BAD
9. 9. Verbindung nach Anspruch 7» näHÜich 3is-(caruoxyiuethylthio)-diliydrosioKiyciii A.
10. 10. Verbindung nach Anspruch 7, iiiln.lich Bi3~(2-ar;.ino-2-carboxyätliylthio)-dihydrosio:uycin A.
11. 11. Verbindung nach Anspruch 7, nünuich 3is-(1-carboxyäthylthio)-dil:ydrosioriiycin A.
12. 12. Verbindung nach Anspruch 7, nämlich 3i.s--(1-carboxyäthylthio)-dihydrosiOBiycin A. (
13. 13· Verbindung nach Anspruch 7, nän.lich 3is-(1,2-dicarboxyäthylthio)-dihyurosioir.ycin A.
14. 14. Verfahren sur Herstellung von MoriO- und/oder 3is-(carboxyalkyithio)-dihydrosion:ycin A und anorganischen Salzen dieser Verbindungen, dadurch {^kennzeichnet, da3 man Siomycin. A mit einer Mercaptocarbonsäure der .Formel

    HS-A-CK-COOH

    worin R ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, einen liiederalkylrest oder einen Carboxyniederalkylrest und A einen Alkylenrest mit ö bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Maßgabe bedeutet, daß, falls die Zahl der Kohlenstoffatome von A O beträgt, die Mercaptocarbonsäure die Formel

    909885/1776

    BAD ORiGiNAL

    R¹ 3-OH-

    HS-CH-COOH

    hat, worin R· ein Wasserstoffatom ,eine Carboxygruppe, einen Niederalkylrest oder einen Carboxyniederalkylrest darstellt, etwa 4 bis etwa 30 Stunden lang in einem inerten Lösungsmittel bei einer Tempera- ^ tür von etwa -10 bis etwa 60 ⁰C umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in das entsprechende anorganische Salz überführt.

    15· Verfahren nach Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, daß man als Mercaptocarbonsäure Thioglycolsäure, Thiomilchsäure, 2-Mercaptovaleriansäure, 2-Mercaptocaprylsäure, Thioäpfelsäure, 2-Mercaptoadipinsäure, 2-Mercaptokorksätire, 3-Mercaptopropionsäure, Cystein, 2-Hydroxy-3-mercaptopropionsäure, (2-Mercaptomethyl)- ' valerianeäure, (2-Mercaptomethyl)-önanthsäure, (Mercaptomethyl)-malonsäure, (2-Mercaptomethyl)-pime1int säure, 4-Mercaptobuttersäure, Homocystein, 2-(2-Mercaptoäthyl)-buttersäure, 2-(2-Mercaptoäthyl)-valerianeäure, (2-Mercaptoäthyl)-bernsteinsäure, 2-(2-Mercaptoäthyl)-adipinsäure, 2-(2-Mercaptoäthyl)-azelainsäure, 5-Mercaptovaleriansäure, 2-Hydroxy-5-mercaptovaleri'■ ansäure, 2-Methyl-5-mercaptovaleriansäure, 2-(3-Mercaptopropyl)-caprylsäure, 2-(3-Mercaptopropyl)-glutarsäure, 2-(3-Mercaptopropyl)-pimelinsäure, 6-Mercaptonorleucin, 2-Äthyl-6-mercaptocapronsäure, 2-(4-Mercaptobutyl)-önanthsäure, (4-Mercaptobutyl)-bernsteinsäure, 2-(4-Mercaptobutyl)adipinsäure, 7-Mercaptoönanth*

    909885/1778

    säure, 2-Hydroxy-7-niercaptoönanthsäure» 2-Butyl-7-mercaptoönenthsäure, (5-Mercaptopentyl)-malonsäure, 2-(5-Mercaptopentyl)-glutarsäure, 2-Amino-8-mercapto-capryleäure, 2-Hydroxy-8-mercaptocapryl8äure oder 2-(6-Meraaptohexyl)-bernsteinsäure verwendet.