DE1916823A1 - Verfahren zur Herstellung von 5-Brom-6-fluorsteroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-Brom-6-fluorsteroiden

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DE1916823A1
DE1916823A1 DE19691916823 DE1916823A DE1916823A1 DE 1916823 A1 DE1916823 A1 DE 1916823A1 DE 19691916823 DE19691916823 DE 19691916823 DE 1916823 A DE1916823 A DE 1916823A DE 1916823 A1 DE1916823 A1 DE 1916823A1
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Description

Zusatz zum Patent (Anmeldung P 15 93 4-99.3)
Nach der DAS 1 2oo 813 können 5-Brom-6-fluorsteroide der Pregnan- und Androstanreihe durch Bromfluoraddition an die Δ -Doppelbindung entsprechender Ausgangssteroide mittels N-Bromacylamid oder -imid und Fluorwasserstoff bei Temperaturen unter O0C in Gegenwart von Äthern oder Ketonen als Protonenacceptoren hergestellt werden. Um gute Ausbeuten zu erhalten, muß ein bestimmbes Molverhältnis von Protonenaccepbor/Fluorwasserstoff eingehalten werden.
Für die technische Anwendung hat dieses Verfahren jedoch die Nachteile, daß niedrige Temperaturen und ein festes Konzentrationsverhältnis eines flüchtigen Reaktionsteilnehmers eingehalten werden müssen.
Im Hauptpatent (Anmeldung P 15 93 4-99.3) wurde
nun ein Verfahren vorgeschlagen., daß diese Nachteile ausschließt, indem man als Fluorierungsreagenz eine Losung von Fluorwasserstoff in einem Carbonsäureamid verwendet. Da dieses Fluorierungsreagenz
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auch noch bei +600C beständig ist, kann die Bromfluoraddition auch bei den betriebstechnisch bevorzugten Reaktionstemperaturen, von über O0C durchgeführt werden. Ein weiterer Vorteil ist, daß überschüssiges Fluorierungsreagenz den gewünschten Reaktionsab— lauf nicht beeinflußt.
In der Weiterentwicklung des Verfahrens wurde nun gefunden, daß sich auch wässrige. Fluorwasserstoffsäure als Fluorierungsreagenz verwenden läßt.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren gemäß Patent ....
(Anmeldung P 15 93 4-99.3) zur Herstellung von 5a-Brom-6ß-fluorsteroiden der Androstan- und Pregnanreihe durch Brom-Fluoraddition an die 5(6)-ständige Doppelbindung eines entsprechenden Ausgangssteroids, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die Δ-^Doppelbindung N-Bromacylamide oder -imide und wässrige Fluorwasserstoffsäure einwirken läßt.
Der Reaktionsablauf nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist nicht zu erwarten gewesen, da sich bekanntlich bei der Einwirkung von N-Bromacylamiden oder -imiden in wässriger saurer Lösung auf Doppelbindungen mit olefinischen! Charakter die entsprechenden Bromhydrine bilden. .
Das erfindungsgemäße Verfahren hat also den Vorteil, daß man nicht in wasserfreiem Milieu zu arbeiten braucht. Das Arbeiten unter"
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völligem Ausschluß von Wasser bereitet insbesondere bei technischen Ansätzen Schwierigkeiten. Weiterhin entfällt die vorherige Herstellung des FluorierungsmitteIs aus Fluörwasserstoffgas und Carbonsäureamid. '
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch eine überraschend einfache Arbeitsweise aus, insbesondere für die technische Anwendung. Das ih einem inerten Lösungsmittel gelöste Aus- | gangssteroid wird bei Temperaturen unter oder auch über O0C nacheinander in beliebiger Reihenfolge mit N-Bromacylamiden oder -imiden und wässriger Fluorwasserstoffsäure versetzt.
Als inerte Lösungsmittel kommen aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe, die auch halogeniert sein können, infrage, wie z.B. Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Hexan, Benzol u.s.w.
Als Bromierungsreagenz sind insbesonders geeignet N-Bromsuccinimid ' oder N-Bromacetamid.
Darüber hinaus zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren dadurch aus, daß der Fluorwasserstoff in Form von Fluorwasserstoffsäure nur in einem geringen Überschuß zugesetzt wird, so daß bei der sich an die Reaktion anschließenden Neutralisation weniger z.B. Kaliumhydrogencarbonat als bei den bekannten Verfahren benötigt wird.
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ν- ·
Die Verfßhrensprodukte sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von bekannten, therapeutisch hochwirksamen 6oc-Fluor-3-keto·
4 4
Δ -steroiden, wobei die Einführung der 3-Keto-A -Gruppierung
durch Oxydation der 3-Hydroxygruppe und Abspaltung des 5a-Bromatoms sowie die Isomerisierung des 6ß-ständigen Fluoratoms in die 6oc-Konfiguration in an sich bekannter Weise erfolgt.
Beispiel 1
Io g 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-l6a-methyl-5-pregnen-2o-on werden in loo ml Methylenchlor.id gelöst. Man gibt zu der auf -4o°C gekühlten Lösung unter Rühren 7514 ml 7o%ige Flüßsäure, anschließend 5>,1 g N-Bromsuccinimid und rührt 3o Minuten bei -35°C· Die Reaktions-' lösung wird in eine Lösung von ,33,3 g Kaliumhydrogencarbonat in 175 ml Wasser eingetragen, die Methylenchloridphase abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 8,6 g 6ß-Fluor-5a-brom-3ß-hydroxy-21-acetoxy-l6a-methylpregnan-2o-on vom Schmelzpunkt 175/176 - 177°C (Zersetzung); *-4-»6° (Chloroform).
Beispiel 2 .
Io g 3ß-Hydroxy-5-pregnen~2o-on werden in loo ml Methylenchlorid bei-4o°C suspendiert. Man gibt zur Suspension 8,73 ml 7o%ige wäss-
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-rige Flußsäure und anschließend 6,25 S N-Bromsuccinimid innerhalb 5 Minuten. Es wird 3o Minuten bei -35°C gerührt. Die Reaktions-
gießt man in eine Lösung von 4o,8 g Kaliumhydrogencarbonat in 215 ml Wasser und arbeitet analog Beispiel 1 auf. Das Rohprodukt kristallisiert man aus Methylenchlorid um und erhält 8,8 g 6ß-Fluor-5a-brom-3ß-hydroxy-pregnan-2o-on vom Schmelzpunkt 17o 1720C (Zersetzung); /~oc_7D s +5,0° (Chloroform).
Beispiel 3
Io g 3ßi17ß-Dihydroxy-5-androsten werden in loo ml.Methylenchlorid suspendiert. Zu der auf -4o°C gekühlten Suspension gibt man 9>54 ml 7o%ige wässrige Fluorwasserstoffsäure und anschließend 6,82 g N-Bromsuccinimid. Man rührt 3o Minuten bei -35°C. Zum Reaktionsgemisch gibt man ein Lösung von 44,5 g Kaliumhydrogencarbonat in 234 ml Wasser. Nach üblicher Aufarbeitung kristallisieren aus Methylenchlorid 7»74 g 6ß-Fluor-5a-brom-3ß>17ß-dihydroxy-androstan vom Schmelzpunkt 135/6-137°C (Zersetzung); £~a_7D = -55,8° (Chloroform)..
O ü 9 8 k B / 1 8 θ Β
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Beispiel 4
25o ml Methylenchlorid und 2o ml 75%ige wässrige Flußsäure werden gemischt und bei 5-Ic-0C zu einer Lösung von 3o g 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-16a-methyl-5-pregnen-2o—on in 12o ml Methylenchlorid unter Rühren in Io Minuten gegeben. Anschließend gibt man portionsweise 15»2 g N-Bromsuccinimid bei +lo°C in 5 Minuten un-ter Rühren zu und rührt noch 3o Minuten bei +lo°C. Das Reaktionsgemisch wird in eine Lösung von loo g Kaliumhydrogencarbonat in 525 ml Wasser eingetragen, die Methylenchloridphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol erhält man 8,15 S 6ß-Pluor-5a-brom-3ß-hydroxy-21-aoetoxy-l6a-methylpregnan-2o-on-vom Schmelzpunkt 176-177°C (Zersetzung); /~a_7D = -3,o° (Chloroform).
Beispiel 5
Io g 3ß-Hydroxy-21-acetoxy-l6a-methyl-5-pregnen-2o-on werden in 5o ml Methylenchlorid gelöst. Zu der auf +5°C gekühlten Lösung gibt man unter Rühren -5,1 β N-Bromsuccinimid und nach 5 Minuten 6,25 ml 8o%ige wässrige Flußsäure innerhall) 5 Minuten, wobei man die Temperatur durch Kühlung nicht über 150C ansteigen läßt. Es wird noch 15 Minuten bei 15°0 gerührt. Zur Neutrali-
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sation der Reaktionslösung versetzt man mit einer Lösung
von 33τ3 g Kaliumhydrogencarbonat in 175 ml Wasser und.arbeitet analog Beispiel 4- auf. Das Rohprodukt wird aus Methanol
umkristallisiert und ergibt 8,2 g 6ß-Fluör-5oc-brom-3ß-hydroxy-21-acetoxy-l6a-methyl-pregnan-2o-on vom Schmelzpunkt 169-1720C
(Zersetzung); /T0LTj) =« -2,1° (Chloroform).
Beispiel 6
Io g 3ß-Hydroxy-5-pregnen-2o-on löst man in 8o ml Chloroform
und gibt zu der Lösung bei +lo°C 8,73 ml 7o%ige wässrige J1IuB-säure und anschließend 4,8 g N-Bromacetamid. Es wird 3o Minuten bei +lo°C gerührt.. Die Reaktionslösung gießt man in eine Lösung von 4-0,8 g Kaliumhydrogencarbonat in 215 ml Wasser und arbeitet wie üblich auf. Wach Umkristallisieren des Rohproduktes aus
Methylenchlorid erhält man 8,75 S 6ß-Fluor-5a-brom-3ß-hydro2qypregnan-2o-on vom Schmelzpunkt 168-17o°C (Zersetzung);
,8° (Chloroform).
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Claims (3)

  1. SCHERING AG Patentabteilung
    Dr. Kunun/BL/p. 1132. OO
    Berlin, den 27« März 1969
    Patentansprüche
    Ii Weiterentwicklung des Verfahrens gemäß Patent
    (Anmeldung P 15 93 4-99·3) zur Herstellung von 5a-Brom-6ßfluorsteroiden der* Androstan- und Pregnanreihe durch Br om-Fluoraddition an die 5(6)-ständige Doppelbindung eines ent-= sprechenden Ausgangssteroids, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die Δ^—Doppelbindung K-Bromacylamide oder -imide und wässrige Fluorwasserstoffsäure einwirken läßt.
  2. 2. 5a-Brom-6ß-f luorsteroide der Androstan- und Pregnanreihe hergestellt gemäß Anspruch 1-
  3. 3. 6ß-Fluor-5a-brom-3ß»17ß-dihydro3qy-androstan*
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