DE1910477A1 - Neue Tetrahydro-1,4-oxazine,Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Pharmazeutika

Info

Description

Claims

DE1910477A1

Publication number: DE1910477A1
Application number: DE19691910477
Authority: DE
Inventors: Norbert Bush; Jacques Moleyre; Jacques Simond; Manvernay Roland Yves
Original assignee: CT EUROP DE RECH S MAUVERNAY R
Current assignee: CT EUROP DE RECH S MAUVERNAY R
Priority date: 1968-03-04
Filing date: 1969-03-01
Publication date: 1970-05-14
Also published as: CH500219A; BE728861A; FR1564792A; FR7443M; FR7733M; FR95182E; US3637680A; FR7745M; CH503756A; NL143573B; NL6903328A; FR2035753A6; GB1221734A

Neue_Tetrahydro-l_i4-oxazirie_i Verfahren zu Ihrer Herstellung' und Verwendung als Pharmazeutika

Die Erfindung bezieht sich auf neue Tetrahydro-1,4-oxazine oder Morpholine, insbesondere ihre in 2,4—Stellung disubstituiert en Derivate. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate, Medikamente, die die Derivate gemäß der Erfindung als Wirkstoffe enthalten, und die Verwendung der Derivate als Ausgangsstoffe bei der Synthese von pharmazeutischen Produkten.

Es wurden bereits zahlreiche Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dieses Typs vorgeschlagen. In einer kürzlich veröffentlichten Übersicht (König und Mitarbeiter, Angew. Chemie 22 (7). Seite 329 (1965)) werden die meisten^¥ek:aTtm«· ten Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-1,4-oxazinen und ihren substituierten Derivaten kurz besprochen. Diese Veröffentlichung kann als grundlegende Literaturübersicht

15 dienen.

Als Beispiele seien die beiden Verfahren genannt, die bisher hauptsächlich beschrieben und angewandt worden sind. Das erste dieser Verfahren besteht darin, daß man primäre' Amine mit Bis(ß-halogen)-derivaten von Ätheroxyden kondensiert. Beispielsweise beschreibt die USA-Patentschrift 3 155 656 die nach diesem Verfahren durchgeführte Synthese

0Ö9820/1931

von 2,4,6^!Trimethyltetrahydro-1,4~oxazin. Ein derartiges Verfahren hat einen ziemlich begrenzten Anwendungsbereich und ermöglicht nicht die leichte Herstellung aller gewünschten Morpholinverbindungen. '

Das zweite Verfahren besteht darin, daß man Bis^-hydroxyäthyl^amine entweder mit Schwefelsäure (USA-Patent 3 112 311) oder mit p-Toluolsulfonsäure (deutsches Patent 1 137 4-39) oder mit Pyrophosphorsäure (britisches ^jPatent 861 4-63) zwecks Cyclisierung dehydratisiert. Dieses Grundverfahren bildet den Gegenstand einer gewissen Zahl von Varianten, von denen die wichtigsten nachstehend kurz beschrieben werden.

So wurde von König und Mitarbeitern (3-Oc. citO die nachstehende Aufeinanderfolge von Verfahrensschritten vorgeschla- gen: Kondensation von Nitroalkanen mit Aldehyden, Reduktion der Gruppe-NO^ zu -NHp, Kondensation der so erhaltenen Aminoalkohole mit Epoxyden und schließlich Cyclisierung durch Dehydratisierung der in geeigneter Weise substituierten Diäthano!amine. Es ist auch möglich, die Epoxyde mit primären Aminen nach bekannten Verfahren zu kondensieren und anschließend die Cyclisierung vorzunehmen. Diese Reaktion führt zu Tetrahydro-1,4-_-oxazinen, die in 2,6-Stellung symetrisch disubstituiert sind (Gherbulliez und Mitarbeiter, HeIv. Chim. Acta 47 (7), S. 2106 (1964-)).

In diesem Zusammenhang ist zu bemerken, daß nach den Arbeiten von R.E. Parker und N.S. Isaacs (Chemical Reviews £2 (4·), August 1965) das letztgenannte Verfahren in gewissen Fällen zu Gemischen von primären und sekundären Aminoalkoholen des folgenden Typs führen kann: -

30 R-OH - CH₂ - N^ + R - CH - N^ "OH CH₉OH

Nach einem weiteren bekannten Verfahren (J.K. OSA : J.Prakt. Chem. 21_ (1-2) 12-17 (1963)) kondensiert man racemisch.es

009820/1931 '

Norephedrin mit Glykolchlorhydrin und erhält durch cyclisierende Dehydratisierung TetrahydiB-1.,4-oxazin.

Nach einem weiteren "bekannten Verfahren (Zymalkowski und Mitarbeiter, Arch. Pharm. 294 453-468 (1961)) kondensiert man die Aminoalkohole mit Glyoxylalkohol durch katalytische Hydrierung und wandelt anschließend durch cyclisierende Dehydratisierung in Tetrahydro-1,4-oxazin um..

Genannt sei ferner das bekannte Verfahren (Drefahl und Mitarbeiter, Ghem. Ber. 99 (8) S. 2716 (1966)), bei dem man entsprechend substituierte Aminoalkohole mit Äthyloxalat kondensiert, wobei Oxazindione erhalten werden. Die Reduktion der Oxazindione ist jedoch bekanntlich mit Schwierigkeiten verbunden, wie die Arbeit von Winterfeld und Mitarbeitern in Ann. Chem. 68J2 181-186 (1965) zeigt.

Schließlich beschreibt die französische Patentschrift 1 535 6I5 ein Verfahren zur Herstellung von 2,4- und 2,2,4-substatuierten Tetrahydro-1^4-oxazinen. Dieses Verfahren besteht in seiner bevorzugten Ausführungsform im wesentlichen darin, daß man in einer ersten Stufe eine Alkoxy-

20 bromierung eines Olefins der Formel

R - C - CH₀ ;

R« .

J -

mit tert.-Butylhypobromit in Gegenwart von Glykolchlorhydrin vornimmt, wobei man Derivate der folgenden Formel erhält: R·

25 R-C- CH₂- Br

O - CH₂ - CH₂- Cl

Diese Derivate werden anschließend mit primären Aminen kondensiert, wobei die entsprechenden Tetrahydro-1,4-oxazine

erhalten werden.

■· j
In den besonderen Fällen, in denen der Substituent in 2— Stellung ein Phenylkern ist, der mit einem oder mehreren

009820/193 1

Halogenatomen oder einer Gruppe der Formel -GF^ substituiert ist,erfordert das eben beschriebene Verfahren die • Verwendung von verhältnismäßig teuren Ausgangsmaterialien.

Gegenstand der Erfindung ist ein neues dreistufiges Ver- . fahren, das es ermöglicht, 2,4—disubstituierte Tetrahydro-1,4-oxazine unter Verwendung von leicht erhält liehen und billigen Ausgangsprodukten leicht herzustellen. Dieses Verfahren ist durch die nachstehenden drei aufeinanderfolgenden Reaktionsstufen gekennzeichnet: -.-.·■

1) Additionsreaktion von Brom an einen ß-halogenierten Vinyläther der Formel

X - CH₂ - CH₂ - O - CH = CH₂ (I)

in der X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor ist, unter Bildung eines Derivats der Formel

X-CH₂- CH₂ - 0 - CH- CH₂ - Br (il); \

Br ^;

2) Kondensation des Uerivats der Formel (II)ν mit einer Organomagnesiumverbindung der Formel

Mg Br (HI)

in der X^ ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -CF, in m- oder p-Stellung ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel

3) Kondensation der Verbindung der Formel (IV) mit einem primären Amin der Formel R-NHp» in der R ein "beliebiger Kohlenv/asserstoffrest ist, der Heteroatome-enthalten-■

■' ' . 0 0 9 8 2 G /1 9 3 1 · V V

kann,, vorzugsweise ein Alkylcycloalkylrest, ein Alkenylarylrest oder Arylalkylrest, wobei die gewünschte Verbindung der Formel

(V)

CH₂

in der R und Z,, die oben genannte Bedeutung haben, erhalten wird.

Die Additionsreaktion (1) des Broms mit den ß-halogenierten Vinyläthern (I) wird bei einer Temperatur unter Normaltemperatur, vorzugsweise unter O⁰O, insbesondere zwischen -15° und -10⁰O in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, z.B. in Chloroform, durchgeführt. Das Molverhältnis von Brom zu dem ß-halogenierten Vinylather beträgt etwa 1. Nach beendeter Anlagerung kann das Lösungsmittel durch Destillation des Reaktionsmediums teilweise zurückgewonnen

15 werden.

Die Kondensationsreaktion (2) der bromierten Derivate (II) mit den Organomagnesiumverbindungen (III) kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die für die sogenannten Kondensationen nach Boord (H. Krauch und H. Kunz, Reaktionen der organischen Chemie, 3· Auflage, S. 88 (1966)) vorgesehen sind. Vorteilhaft wird in einem aliphatischen oder cyclischen Äther als Lösungsmittel, z.B. in Äthyläther, bei der Siedetemperatur des Äthers gearbeitet, wobei ein leichter Rückfluß dieses Lösungsmittels aufrechterhalten wird. Das Molverhältnis des bromierten Derivats (II) zur Organomagnesiumverbindung (III) beträgt etwa 1.

Die Kondensation der Derivate der Formel (IV) mit den primären Aminen wird mit einem ungefähren Mengenverhältnis von 1 Mol des Derivats (IV) pro 3 J^oI primäres Amin durchgeführt. Die Reaktion wird in einem als Lösungsmittel die-

009820/1931

- 6 -- ■'■..:■.-.■ ".-■;■

nenden aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol,bei mäßig erhöhten Temperaturen um et'
falls im Autoklaven durchgeführt.

mäßig erhöhten Temperaturen um etwa 10O⁰G und gegebenen-

Das Verfahren gemäß der Erfindung ist besonders iriteressant durch die Möglichkeit der Herstellung von 2-(3-Trifluormethyl)phenyltetrahydro-1,4—oxazihen, die in 4-Stellung durch den Rest R substituiert sind, der insbesondere ein Alkylcycloalkyl-, Alkenylaryl- oder Aralkylrest ist.

Es ist zu bemerken, daß für die Herstellung von Produkten der Formel (V), in der R ein Wasserstoff atom oder ein Methyliest ist, wobei X^ die oben genannte Bedeutung hat (Halogen oder -CF.,), das in der Stufe (5) eingese/tzte Amin R-NHp ein Gas ist. In der Praxis ist es jedoch vorteilhafter, diese Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom oder -GH, ist, unter Verwendung einer anderen Verbindung, die die Formel (V) hat, wobei

■ R =

als Ausgangsmaterial herzustellen. Demzufolge wird gemäß einer Variante des Verfahrens gemäß der Erfindung zur Herstellung von 2-C3-Trifluormethyl)phenyltetrahydro-1,4—oxazin der Formel - _^

CH^ ^H₂

(VI)

CH₀- CH ²

die Verbindung der Formel (V), in der R für -GH₀- \ Ϋ / d.h. 2-(3-Trifluormethyl)phenyl-4-benzyltetrahydro-

stent
1,4-oxazin/, katalytisch hydriert, wodurch der ßenzylsubstituent aus dieser Verbindung entfernt v/ird.

Die "katalytische Hydrierung wird unter klassischen Bedingungen durchgeführt. Die Reaktion verläuft leicht bei Umge-

009820/1931

bungstemperatur in wässrigem Alkohol als Reaktionsmedium und unter einem V/asserstoff druck von einigen kg/cm unter Verwendung von 5#iger Palladiumkohle als Katalysator* Die Reaktion kann durch das folgende Schema dargestellt werden:

Pd/C

Die so hergestellte Verbindung (VI) kann als Ausgangsverbindung für die Herstellung der Verbindung der Formel (V) dienen, in der H eine Gruppe der Formel -OH, ist. Beispielsweise kann die Verbindung (VI) in A—Stellung durch Erhitzen auf mäßige Temperaturen von etwa 100 C in Gegenwart eines Gemisches von Ameisensäure und wässrigem Formaldehyd nach dem Verfahren methyliert werden, das in der Veröffentlichung "Organic Reactions", Band V, Seite 3Of (Eschweiler Clark), beschrieben ist. Diese Reaktion kann durch die folgende Reaktionsgleichung schematisch dargestellt werden:

OH₂ 0

H GOOH

CH.

(VI)

CE

(VII)

,^GH2

N
OH,

Die Erfindung ermöglicht somit insgesamt die Herstellung von 2,4—disubstituierten Tetrahydro-1,4-oxazinen der Formel

0Ö98 2C/193 1

GH₂

(VIII)

CH₀ GH
2

₀
2

in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, z.B. Me-, thyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Pentyi, Hexyl, Heptyl, Isopentyl oder Cyclohexyl, ein Alkenylrest, z.B. ein.Allylrest, ein Arylrest oder ein Aralkylrest, z.B. ein Benzylrest oder Phenyläthylrest, und X^ ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -CF, in i- oder p-Stellung ist.

Die Verbindungen der Formel (VIII) stellen zumindest nach dem heutigen Stand der Literatur neue Produkte dar. Sie haben interessante Eigenschaften, die sie zu wertvollen , Medikamenten machen, insbesondere beruhigende, analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften.

Das Verfahren gemäß der Erfindung und die Eigenschaften der neuen Verbindungen als Arzneimittel werden_;durch die fol-"1"5-genden Beispiele veranschaulicht. ■ : _

Beispiel 1 Erste Stufe; 1,2-Dibrom-2-(2-chlor)äthoxyäthan

Man gibt tropfenweise unter Rühren 640 g Brom (4 Mol) zu einer bei -10⁰C gehaltenen Lösung von 4-26 g (4· Mol) 2-Chlor-äthylvinyläther in 1040 mg Chloroform. Nach erfolgter Zugabe wird das Lösungsmittel abdestil.liert.und dann der Rückstand unter ,vermindertem Druck destilliert, wobei 690 g Produkt erhalten werden. .
Siedepunkt 102°C/13 mm Hg. n^⁵^ 1,5305; Ausbeute

Zweite Stufe: 2-(3-Trifluormethyl)2-(2-chlor)-äthöxy-1- '.'

·-·.-"- brom-äthan -' * -: -

Unter den für Llagnesiumderivate übliche'n Bedingungen wird" (3-Trifluörmethyl)phenylmagnesiumbromid aus 48,6 gl.5agne--

003820/1931 : ^: :\ : ,

sium in Spänen und .455»7 S (3-Tr±fluornie.thyl)brombenzol und 1500 ml wasserfreiem Äther hergestellt. Zu der hierbei erhaltenen Lösung der Magnesiumverbindung wird tropfenweise eine Lösung von 550 g 1 ,2-Dibrom-2-(2-chlor)äthoxyäthan 'in 3OO ml wasserfreiem Äther so zugegeben, daß ein leichter Rückfluß des Äthers aufrechterhalten wird. Nach erfolgter Zugabe wird noch 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf gekühlt und mit einem Gemisch von 500 g Eis und 200 ml konzentrierter Salzsäure hydrolysiert wird. Man dekantiert die organische Phase, wäscht mit Wasser, das mit NaCl gesättigt ist, und trocknet über wasserfreiem H^SO^. Man destilliert den Äther ab und rektifiziert den Rückstand unter vermindertem Druck, wobei man 361 g Produkt erhält. Siedepunkt 98°C/O,1 mm Hg; n?° = 1,4970; Ausbeute 54%. V -

■j υ '■.'</■-' .

Das auf diese Weise erhaltene Produkt hat nach der Analyse durch Gaschromatographie eine Reinheit von etwa 95/^ und· kann ohne eine zweite Rektifizierung in den anschließenden Reaktionen verwendet werden.

Dritte Stufe: 2-(3-Trifluormethyl)phenyl-4-isopropyltetrahydro-1,4-oxazinhydrochlorid '

Man erhitzt im Autoklaven ein Gemisch der folgenden Zusammensetzung auf 100 C:

2-(3-Trifluormethyl)-2-(2-chlor)-äthoxy-

1-bromäthan · 33,15 g (0,1 Mol)

Isopropylamin , 20 g (0,34 Mol)

Toluol . 100 ml

Das Hydrochloric und das Hydrobromid von Isopropylamin werden abfiltriert. Das Lösungsmittel· wird abgetrieben, der Rückstand in 4n-HCl aufgenommen und die wässrige Phase mit Äther gewaschen. Man behandelt die wässrige Phase mit wässriger 50/oiger Natriumhydrochloridlösung, extrahiert das Amin mit Äther, trocknet über wasserfreiem NaoSO., destilliert den Äther ab und rektifiziert den. Rückstand unter vermindertem Druck, wobei man 14 g Produkt erhält.

009820/193 1

- ίο -

Siedepunkt 99°C/3 mm Hg; n^ =1,4751; Ausbeute

Das Hydrochlorid wird kristallisiert, indem die Base in Äthylacetat aufgenommen und die notwendige Menge an absolu tem Alkohol, der mit trockener Salzsäure gesättigt ist, zu gesetzt wird. ■

Schmelzpunkt 164⁰C. .

Elementaranalyse: ü Cl~

Berechnet für C^H^q

(Molgewicht 309,77): 10 Gefunden:

- "	2	4	,52	11	,44
	4	,49	11
Beispiel

2-(3-Trifluormethyl)-phenyl-4-allyltetrahydro-i,4-oxazinhydrochlorid ' __^_ "- . - ' -

Diese Verbindung wird unter den gleichen Bedingungen, wie sie vorstehend für die dritte Stufe von Beispiel 1 beschrieben wurden, aus 18 g Allylamin und 33₅15 S (0,1 LIol) des in Stufe 2 von Beispiel 1 erhaltenen 2-(3-Trifluormethyl) 2- (2-chlor)äthoxy-1-bromäthan hergestellt. Ήach der Destillation werden 13j5 S Produkt erhalten. Siedepunkt 103°C/2 mm Hg; n^¹'⁴ » 1,4828; Ausbeute 51%. '

Das Hydrochlorid wird unter Bedingungen erhalten, die in Beispiel 1 für die Herstellung des Hydrochloride beschrieben sind. Schmelzpunkt 140⁰C.

Element ar analy se: ίί Cl""

Berechnet für C₁₄H₁₇WClF₅O (Kolgew.307,75) 4,55 11,44 Gefunden: 4,50 11,50

Beispiel 3

2-(3-Trifluormethyl)phenyl-4-cyclohexyltetrahydro-1,4-oxazinhydro Chlorid - -'

Ein Gemisch von 33,15 g (0,1 Mol) 2-(3-Trifluormethyl)'2-(2-chlor)äthoxy-1-bromäthan, das gemäß btufe 2 von Beispiel 1 erhalten wurde, und 27,7 S Cyclohexylamin (0,3 Mol) in

009820/ 1931

100 ml Toluol wird 10 Stunden am Rückfluß' erhitzt. Anschließend wird auf die in Beispiel 1 und 2 beschriebene Weise gearbeitet, wobei 19 S Produkt erhalten werden. Siedepunkt 146°C/1 mm Hg; n²^= 1,4-94-5; Ausbeute SO%.

Das Hydrochlorid wird auf die in Beispiel 1 und 2-beschriebene V/eise erhalten, Schmelzpunkt 190⁰C.

Elementaranalyse: N Gl*" :

Bereclinet für C₁₇H₂₃NClF₅O Uolgewi.34-9,33): 4,00 10,13 Gefunden: 4-, 05 10,20

· Beispiel 4-

2-( 3-Tr'if luormethyl)phenyl-4--benzyltetrahydro-1,4—oxazinhydrochlorid __·

Es wird.auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, wobei jedoch. 0,3 Mol entsprechend 32,1 g Benzylamin. an Stel-Ie von 0,3 ϊ-öl Cyciohexylamin verwendet werden. Hierbei werden 18 g des oben genannten Produkts erhalten. Siedepunkt 140°C/2 mm. Hg; n^² - 1,5195; Ausbeute 56_/O.

Das Hydrochlorid wird in der oben beschriebenen Weise erhalten. »Schmelzpunkt 152°0.

20 Elementaranalyse: Berechnet für Gefunden:

2-(3-TΓifluormeΐhyl)phenyl-4-n-butyl·tetrahydro-1,4-oxazinhydro chlorid ; ; .

Es wi:?d auf die in Beispiel 3 beschriebene V.eise gearbeitet, jedoch unter Verwendung von 18,9 g n-3utylamin. Hierbei

werden 15g &^eB vorstehend genannten Produkts erhalten. Siedepunkt 112°C/2 mm Hg; n^² = 1,4-710; Ausbeute 52?έ. Schselspunkt des Hydro Chlorids 153°C.'^;- "

Sleinentaranalyse:	JlF_xO (Molgew.	323,	79):	N	32	Cl	91
Bei'echnet für C₁ ^H₂₁NC					35	10,	00
Gefunden:			4,	11,

0 0382G/19 31

Beispiel 6

Herstellung von 2-(3-Trifluormethyl)phenyltetrahydro-1.4-oxazin (YI) ' ,

139 S 2-(3-Trifluormethyl)phenyl-4-benzyltetrahydro-1,4-oxazin in Form des Hydro Chlorids, das in 2^0 ml %%i gern Äthanol und 100 ml Wasser gelöst ist, werden in Gegenwart von 14 g 5'^igei' Palladiumkohle katalytisch hydriert (Temperatur 20⁰O, Anfangsdruck 3,5 kg/cm ). Nach 6 Stunden ist die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen. Man bricht die Reaktion a*b, filtriert zur Abtrennung des Katalysators, destilliert das Lösungsmittel und das gebildete Toluol unter vermindertem Druck ab und macht den Rückstand mit 4O76-igem NaOH alkalisch. Das gewünschte Amin wird mit Äther extrahiert und der Rückstand unter vermindertem Druck rektifiziert. Hierbei werden 63 g eines farblosen Öls-mit Amingeruch erhalten.
Siedepunkt 132°C/10 mm Hg; n|² = 1,4852; Ausbeute 70%.

Die chromatographische Analyse ergibt eine Reinheit von 98 bis 99%.

Durch Auflösen, des Amins in wasserfreiem Äther und Zugabe von absolutem Äthanol, das mit HCl gesättigt ist, wird das HydroChlorid erhalten, das die Form eines weißen kristallinen Pulvers hat, das in Wasser und Alkohol löslich und in Äthylacetat unlöslich ist. Dieses Hydrochlorid hat die fol-

25 genden physikalisch-chemischen Eigenschaften: Molekulargewicht 267,69; Schmelzpunkt 139⁰G.

Elementaranalyse: Gl" N

Berechnet für G₁₁H₁₅NF₅GlO: u '13,24 5,23

- Gefunden: -13,2O* 5,23

30 Beispiel 7

Herstellung von 2-(3-Trifluormethyl)phenyl-4-meth^:yitetra- hydro-1,4-oxazin (VII) ' ' ;

Man gibt 23»1 g der gemäß Beispiel 6 hergestellten Verbindung (VI) zu 30 g 98%iger Ameisensäure und versetzt diese

0 09820/1931

Lösung mit 12 g 30%igem wässrigem Formaldehyd. Man erhitzt 5 Stunden auf dem Wasserbad. Nach Abkühlung gibt man 20 ml konzentrierte HGl zu und engt dann unter vermindertem Druck ein. Man macht den in 50 ml Wasser aufgenommenen Rückstand . 5 mit wässrigem 40%igem WaOH alkalisch, extrahiert das gewünschte Amin mit Äther, treibt das Lösungsmittel ab und rektifiziert unter vermindertem Druck, wobei man 18 g eines farblosen Öls mit Amingeruch erhält. Siedepunkt 124°C/10 mm Hg; njp = .1,475; Ausbeute 73%.

Die. chromatographische Analyse ergibt eine Reinheit von 99%. ' /

Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise wird das Hydrochlorid hergestellt, "das die Form eines weißen kristallinen Pulvers hat, das die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften hat: löslich in Wasser und Alkohol, unlöslich in Athylacetat. Molekulargewicht 281,717j Schmelzpunkt 168⁰G.

Elementaranalyse: Berechnet für G^pH^cNF^GlO:

Gefunden: .

Beispiel 8.

Herstellung von 2-(3-Trifluormethyl)phenyl-4-n-hexyltetrahydro-1,4-oxazinhydro Chlorid -

Diese Verbindung wird unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen hergestellt mit dem Unterschied, daß in der dritten Stufe 30,3 g (0,3 Mol) n-Hexylamin und 33,15 g (0,1 Mol) 2-(3-Trifluormethyl)-2-(2-chlor)äthoxy-1-bromäthan, das in Stufe 2 der in Beispiel 1 beschriebenen Synthese erhalten wurde, umgesetzt werden. Hierbei werden 17 g des oben genannten Produkts in einer Ausbeute von 53% erhalten. \

Das Hydrochlorid wird kristallisiert, indem die Base in Äthylacetat aufgenommen und die notwendige Menge absoluter Alkohol, der mit. trockener HOl gesättigt ist, zugesetzt wird. Schmelzpunkt 149⁰C.

009820/1931

CL	58	Έ	97
12,	50'	4,	02
12,	5,

Beispiel 9

Herstellung von 2-(3-Trifluormethyl)phenyl-4-n-pentyltetrahydro-1,4—oxazinhydrochlorid '

Diese Verbindung wird unter den in Beispiel 8 beschriebenen Bedingungen hergestellt, wobei jedoch 26,1 g (O3- Mol) n-Pentylamin an Stelle von 30,3 g (0,3 Mol) Hexylamin verwendet werden. Hierbei werden 15»6 g des oben genannten Produkts in einer Ausbeute von 52?6 erhalten.

Das Hydrochlorid wird unter den in Beispiel 8 für die Her stellung des Hydrochloride beschriebenen Bedingungen er

halten. Schmelzpunkt 134-°0.

Beispiel 10

Herstellung von 2-(3-Trifluormethyl)phenyl-^zi·-n-propyltetrahydro-1,4-oxazinhydrochlorid -

15- Diese Verbindung wird unter den in Beispiel 8 genannten Bedingungen hergestellt, jedoch unter Verwendung von 20 g (Q»34· Mol) n-Propylamin an Stelle von 30,3 g Hexylamin. Hierbei werden 15 g des oben genannten Produkts in einer Ausbeute von 54$. erhalten.

Das Hydrochlorid wird unter den in Beispiel 8 für die Herstellung des Hydrochloride beschriebenen Bedingungen hergestellt. Schmelzpunkt 183°C.

Beispiel 11

Herstellung von 2-(3-Trifluormethyl)phenyl-4— (2-phenyläthyl) t e tr ahydro -1-₁4—oxazinhydro Chlorid

Diese Verbindung wird unter den in Beispiel 8 beschriebenen Bedingungen, Jedoch unter Verwendung von 36,3 g (0,3 Mol) 2-Phenyläthylamin an Stelle von 30,3 g Hexylamin hergestellt. Hierbei werden 4? g des oben genannten Produkts in einer Ausbeute von 51$ erhalten.

Das Hydrochlorid wird unter den in Beispiel 8 für die Herstellung des Hydrochloride beschriebenen Bedingungen er-

tunkt 246⁰C.

009820/1931

halten. Schmelzpunkt 246°C

Auf die in den Beispielen beschriebene Weise werden weitere representative Verbindungen der Formel (VIII) hergestellt. Diese Verbindungen sind zusammen mit den in den obigen Beispielen beschriebenen Verbindungen in Tabelle A zusammengestellt. Für alle Verbindungen in Tabelle A ist die Bedeutung des Restes R angegeben, während der Rest X₁ eine Gruppe der Formel -CF^ in η-Stellung ist.

	Nr.	Bedeutung von R in Formel (VIII)	Tabelle A	Löslichkeit	Äther
		__GH^ CH₃ ^ CH₃		löslich in unlös lich in	Äther
Verbindung	1766	-O	Schme1zpunkt		Äther, Äthyl acetat
1767	-CHp-GH=CHp	Hydrochlorid 164⁰C	Wasser,· Alkohol	Äthyl acetat
1784	n(C*V	Hydrochlorid 19O⁰C	Wasser, Alkohol	Äther
1785	-^CH2-O	Hydrochlorid 140⁰G ,	Wasser, Alkohol	Äthyl acetat
1786	-H . ' {Λ TT	Hydrochlorid 153⁰G	Wasser, Alkohol	Äthyl acetat
1841	-H₂C-CH r	Hydrochlorid 1₅2°G	Wasser, Alkohol	Äther
1863 f	-G₇H₁₅ ΓΛ TT	Hydrochlorid 139⁰G	Wasser, Alkohol	Äther
1864	-GH₂-CH₂-CH ^^/""1 TT	Hydro chlorid 166⁰C	Wasser, Alkohol	Äthyl acetat
1870	-CH,	Hydrochlorid 143 C	Wasser, Alkohol
1872	~^C6^H13	Hydro chlorid 3 157⁰C	Wasser, Alkohol
1920	-C₅H₁₁	Hydro chlo ri d 168⁰C	Wasser, Alkohol
1921	-C₃H₇	Hydrochlorid 1490c	V/asser	wenig
1922	-CH₂-CH₂-(T)	Hydrochlorid 134^DC	Wasser
1953	Hydrochlorid*	Wasser
Hydrochlorid 246⁰C	in Wasser löslich -

0 Q 9 8 2 C / 1 9 3 1

Um die Eigenschaften der nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten Produkte als Medikamente zu veranschaulichen, werden nachstehend ausführlich die pharmäkodynämischen Versuche beschrieben, die mit representativen Verbindungen der Formel (VIII) durchgeführt wurden.

Beispiel 12

2,J-(Trifluormethyl)phenyl-4-isopropyltetrahydrG-1,4—oxazin (Produkt Kemäß Beispiel 1, Hr. 1766). -

Die Versuche wurden mit dem oben genannten Produkt in Form, des Hydrochloride durchgeführt, das die folgende Formel hat:

HGl

Das Hydrochlprid der vorstehenden-Formel hat die Form von weißen Kristallen, die in Äther unlöslich und in Wasser und

^5 Alkohol löslich sind. Schmelzpunkt 164°G. Diese^Verbindung ist ein Wirkstoff für Arzneimittel, die eine beruhigende Wirkung und außerdem eine starke entzündungshemmende Wirkung sowie eine deutliche analgetisehe Wirkung haben. Die pharmakodynamisehen Eigenschaften des neuen Medikaments

20 werden durch die folgenden Versuche veranschaulicht.

009820A1931

■AJcute Toxizität

Die IiDp-Q wurde naoh der Methode von Behrens und Karber (Arch. Exp. Path, Pharm. 177, 379, 1935) berechnet. Sie beträgt bei der Maus oral 365 mg/kg und intravenös ■ 90 mg/kg«

Beruhigende Eigenschaften

Die beruhigende Wirkung des neuen Medikaments wurde untersucht und mit derjenigen eines bekannten Beruhigungsmittels, nämlich des Chlordiazepoxydhydrochlorids, das insbesondere runter der Bezeichnung "Librium" auf dem Markt ist, verglichen. ■

a) Einfluß auf die Spontanmotilität der Maus

Männliche Mäuse, die ein Gewicht zwischen 17 und 20 g haben, werden in Gruppen von je 10 eingeteilt und erhalten durch Intubation durch die Speiseröhre nach 2-stündigem Fasten das zu untersuchende Produkt (behandelte Tiere) oder eine gleiche Menge des verwendeten Lösungsmittels (Kontrolltiere). Eine Stunde nach der Verabfolgung des Produkts oder des Lösungsmittels werden Gruppen von je 2 Tieren in einen Rundgang gesetzt. Dieser Rundgang wird von sechs Infrarotlichtbündeln, bestrichen· Diese- Bündel sind radial' im gleichen Abstand angeordnet und jeweils auf eine' lichtelektrische Zelle ausgerichtet. Jede Unterbrechung eines Bündels bei Durchgang eines Tieres wird auf einem Zähler registriert. Die Zahl der Unterbrechungen, d.h. die Ortsveränderungen der beiden Tiere, wird nach 10 Minuten abgelesen. Die mit den behandelten Tieren erhaltenen Ergebnisse sind als prozentuale Erhöhung oder Verminderung im Vergleich zu den mit den Kontrolltieren erhaltenen Ergeb-

30 nissen ausgedrückt»

Die EDcQ ist" die Dosis, die die Zahl der Ortsveränderungen der behandelten Tiere um 5<# gegenüber der Zahl der Ortaveränderungen der Vergleichstiere verringert. Sie wird in

009820/1931

mg/kg ausgedrückt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle I angegeben.

Tabelle I . .

ED

Produkt gemäß der Erfindung 95 mg/kg

Ohlordiazepoxydhydrochlorid 65 mg/kg

b) Verstärkung einer unwirksamen Dosis eines sedierenden und hypnotischen Barbiturats, nämlichMebubarbital, auch unter den Bezeichnungen "Nembutal" oder"Pentobarbital" bekannt.

Versuchsdurchfuhrung: In einer ersten Phase wird an Gruppen von 10 männlichen Mäusen, die ein mittleres Gewicht von 23 g haben und 2 Stunden vorher keine Nahrung erhalten haben, die maximale Mebubarbitaldosis ermittelt, die bei intraperitonealer Verabfolgung den Verlust des -"Righting"-Reflexes bei keinem Tier hervorruft.

In einer zweiten Phase erhalten die in Zehnergruppen eingeteilten Tiere 30 Minuten nach oraler Verabfolgung des zu untersuchenden Produkts die vorher bestimmte MebubarbitaldosiSe Nun wird die Zahl der Mäuse ermittelt, die langer als 15 Minuten schlafen.

Die EDcQ ist die Dosis, die den Schlaf von 30fo der behandelten Tiere im Vergleich zu den Kontrolltieren hervorruft. Sie ist in mg/kg ausgedrückt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle II angegeben.

Tabelle II .

EDcn

Produkt gemäß der Erfindung 75 mg/kg

Chlordiazepoxydhydrochlorld 12 mg/kg

0098 2 07 1 931

d) Wirkung auf die durch elektrische Reizung aggressiv gemaohte Ratte ; . -"--■'.."'- '

Prinzip

Die wiederholte elektrische Reizung von 2 Ratten im gleichen Käfig ruft bei den Tieren ein aggressives Verhalten hervor, das durch Beruhigungsmittel unterdrückt wird (Siou, GiJ.Physiol.Paris 1958, 5O^ 504-5). Die Wirksamkeit des Beruhigungsmittels wird an der Verminderung der Aggressivität bei der behandelten Ratte ermittelt»

10 Methode ■ -

Männliche Ratten vom Wistar-Stamm, die ein Gewicht zwischen 250 und 300 g haben, werden in Gruppen zu je 6 eingeteilt. Eine halbe Stunde nach oraler Verabfolgung des Produkts bzw. des verwendeten" Lösungsmittels (Vergleichstiere) werden die Tiere in Gruppen von je zwei in einen Käfig gesetzt, der eine Größe von 24 x 12 χ 34 om hat, und dessen Boden aus in Längsrichtung angeordneten Stäben aus nichtrostendem Stahl besteht, die paarweise miteinander verbunden sind.

1 Stunde und 1,5 Stunden nach der Verabfolgung des Produkts werden die Tiere während einer Zeit von 1,5 Minuten alle 5 Sekunden durch einen Strom gereizt, der eine Spannung von 110 V, eine Frequenz von 50 Hz und eine Durchgangs— dauer von 25 Millisekunden hat. · .

Bei jeder Gruppe von Tieren wird festgestellt, ob die beiden Ratten sich während jeder Reizperiode auf den Hinterpfoten aufgerichtet einandej/gegenüber stellen und ob eine solche Haltung von "boxenden Ragten" nach dem Aufhören der Reizung aufgegeben oder länger-oder kürzer als

2 Minuten nach der Unterbrechung des Stromdurchgangs beibehalten wird.

Der Beobachter kennt nicht die Aufteilung auf Kontrölltiere oder behandelte Tiere innerhalb der gleichen Gruppe _ in der Anordnung der_v Käfige und die für eine gegebene Gruppe bereits erhaltenen Ergebnisse.

0098207193t

Während jedes Stromdurchgangs gibt er einerseits den Wert 0 für fehlendes und den Wert 1 für vorhandenes aggressives Verhalten während der Reizung und andererseits nach dem Aufhören der Reizung den Wert 0 für die Nxchtbeibeha.ltung der oben beschriebenen Haltung, den Wert 1, wenn die . gleiche Haltung weniger als 2 Minuten beibehalten wird, und den Wert 2, wenn die aggressive Haltung länger als 2 Minuten beibehalten wird. .: · "■'"".

Die erhaltenen Werte, die bei -den beiden Reizungen für jede der drei Untergruppen einer gleichen Gruppe erhalten...' werden, werden addiert. Aus der Summe wird die prozentuale Abnahme der Aggressivität der behandelten Gruppen im Vergleich zu den Kontrollgruppen berechnet« Die Dosis, bei der die Aggressivität um 50^ gegenüber den Vergleichstieren herabgesetzt wird (ED,-q), wird aus der Geraden log. Dosis/ Reaktion bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle III genannt. .

Tabelle III ; ; '■''_.'■ .

■ ED™

Produkt gemäß der Erfindung ■ 6,5 mg/kg

Chlordiazepoxydhydrochlorid 30 mg/kg

3) Entzündungshemmende Eigenschaften . .'■■■'';,

Diese Eigenschaften wurden an Ratten nach der.Methode von &.Wilhelmi und R.Domen joz (Arzneimittelforschung 1_, 151

(1951) ermittelt. Das Medikament gemäß der Erfindung wurde mit Phenylbutazon verglichen. Die entzündungshemmende Wirkung wird an der Ratte im Vergleich zum akuten ,Stadium, der Entzündung (gekennzeichnet durch die Stärke der G-efäßreaktionen) ermittelt. Die Entzündung wird hervor-gHe-r-ufen, indem Kaolin (0,15 ml einer 1 Öligen Lösung) unter 'die Sehnenhaut der Hinterpfote injiziert wird,/Die Ödemreaktion wird in regelmäßigen Zeitabständen mit dem Plethysmographen (modifiziertes G-erät nach Giono and Chevillard) gemessen. Der Vergleich des Voiumens der Pfote vor und-nach

009 8 2C/ Τ9 3Ί ' :^; : ■ ■ -

der Injektion ermöglicht die Peststellung der Stärke der Entzündung, die nach der folgenden Formel berechnet wird:

Zunahme des Volumens Volmer entzündeten Pfof θ der Pfote, /* = _{χ 1(χ)} ursprüngliches Volumen

Die zu untersuchende Verbindung wird oral 30 Minuten vor der Injektion der Reizsubstanz verabfolgt. Die Ergebnisse (Tabelle IV) sind als prozentuale Hemmung der Schwellung bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den, Kontrolltieren (100/a) ausgedrückt.

	Tabelle	IV".	Planimetr.i- seher Wert
Produkt	Dosis	Abschwellung des Ödems,°ß>	460
Gemäß der Erfin dung	100 mg/kg	ÖTfo	270
Phenylbutazon (Vergleichssub stanz)	100 mg/kg	49^c/a
4) Analgetische Eigenschaften

Die analgetische Wirkung des oral verabfolgten Produkts wird an der Maus nach zwei Methoden ermittelt: a) Wärmereiz

Methode nach N.B. Eddy und D. Leimbach (JoPharmacoLExp. Ther_o107:385-393, (1953). Siehe auch J.Y.P. Chen und .

H.Beckmann (Science 113, 63 (1951)« Der Schmerz wird bei der Maus durch Kontaktwärmereiz hervorgerufen.. Die Tiere werden auf eine Platte gestellt, die durch siedendes Aceton (56,5⁰C)" bei konstanter Temperatur gehalten wird. Die Zeit bis zum Einsetzen der Reaktion auf den Schmerzreiz wird notdert. Diese Reaktion besteht aus dem Lecken der Vorderpfoten..

Die Verlängerung der Einwirkungsdauer bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrolltieren ergibt den

0098 20/19 31

- 22 - ■■.'...

analgetischei Wirkungsgrad der lint eraachten Substanz. Die Substanz wird 30 Minuten vor dem Versuch oral (Intubation durch die Speiseröhre) in verschiedenen Dosen bei Gruppen von 40 Tieren verabfolgt.

5 . b) Chemische Reizung

.Methode nach Koster, modifiziert von Witkin (R,Koster, M.Anderson und E.J. De Beer, Fed.Proc18:412 (1959); L.B.Witkin,C.F. Heubner, F.Galdi, E. O'Keefe,P.Spitaletta und A.J. Plummer, J.Pharmacol. Exp_o Ther. 133:400-408 (1961). . .

., Der Schmerz wird bei der Maus durch intraperitoneale Injektion von Essigsäure (300 mg einer 39^igen Lösung pro kg) erzeugt. Diese Injektion ruft charakteristische Schmerzkrisen hervor (Verdrehen des Rumpfes, Strecken der hinteren

15 Gliedmaßen), deren Zahl im Verlauf von 20 Minuten bei

einer Gruppe von 6 bis 8 Tieren addiert wird. Die Zahl der Schmerzkrisen, die bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrollieren beobachtet wird, ergibt die analgetische Wirkung, die nach der folgenden Formel berechnet

20 wird:

Zahl der Krisen Zahl der Krisen bei den Kon- - bei den behandeln

i Analgesie : — χ 100

25 _ Zahl der Krisen bei den Kontrolltieren

Die zu untersuchende Substanz wird in verschiedenen Dosen oral (Intubation durch die Speiseröhre) 30 Minuten.vor dem Test verabfolgt. Die EDc₀ in mg/kg stellt die Dosis dar, die die Zahl der Schmerzkrisen bei den behandelten Tieren um 50$ gegenüber den Vergleichstieren verringert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle V genannt.

009820/1931

Tabelle V

Wärmereiz . Chemischer Reiz

^x ED₅₀ 125 mg/kg 150mg/kg

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß das Medikament gemäß der Erfindung hauptsächlich "beruhigende und entspannende Eigenschaften bei Gemütsstörungen und Angstgefühlen hat. Seine hauptsächlichen therapeutischen Indikationen sind charakterliche Instabilität, Verhaltensstörungen, Aggressivität.

Das-neue Medikament kann in Form von Tabletten mit 10 bis 40 mg Wirkstoff für den Erwachsenen bei einer bevorzugten Dosio von'20 mg und mit 3 bis 10 mg Wirkstoff für Kinder bei einer bevorzugten Dosis von 5 mg verabfolgt werden. Diese Tabletten enthalten aen Wirkstoff neben üblichen Hilfsstoifen: Stärke, Talkum und Magnesiumsι tearat. Der Wirkstoff kann für die orale Veratfolg. ng auch in Kapseln, Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe usw.,auf Basis der oben angegebenen mittleren Dosierung eingearbeitet werden. Im Bedarfsfall kann der Wirkstoff gemäß der Erfin-

20 dung auch intravenös verabfolgt, werden.

Beispiele 15 und 14

Die nachstehend beschriebenen Versuche wurden mit folgenden Verbindungen durchgeführt:

1) Hydrochlorid von 2-(5-Irifluormethyl)phenyltetrahyäro-1,4-oxazin der Formel

00982G/193

191Ö4f7

Die Verbindung hat die Form eines weißen kristaliineh Pulvers und ist in Wasser und Alkohol löslich und- in Äthylacetat Unlöslich. Schmelzpunkt 139 C. Kennzeichnungsnummer 1841, ; ■"■■■ ^: "

2) Hydröchlorid von 2-(3-Trifluormethyl)phenyl·-4-methyltetrahydro-1,4-oxazin der Formel ; .1 '

On "Wp

CH₂ .0H₂ ^H01

Diese Verbindung hat die Form eines weißen kristallinen Pulvers, das in Wasser und Alkohol löslich und in Äthyl-' acetat unlöslich ist. Schmelzpunkt 168⁰C. Kehnzeichnüngs-* nummer 1872. ^T ·'

Die pharmakodynamischen Eigenschaften dieser beiden-Verbindungen 1841 und 1872 Wurden durch die folgenden Versuche ermittelt: .-,: / -

15 1) Akute Toxizität

Die LDc₀ wurde bei der Maus nach der in Beispiel 12 genannten Methode ermittelt. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten: _ ■

Produkt	Oral (mg/kg)	Intravenös (mg/kg)
1841	600	70
1872	1300	110 ■■■■;■'■
2) Beruhigende hydröchlorid	Wirkung im Vergleich	zu Chlordiazepoxyd-
a) Wirkung auf	die Spontanmotilität	der Maus . " " "

Die Ermittlung der ED₁-Q nach der Methode j die in Beispiel 12 unter.der gleichen Überschrift beschrieben ist, hatte.

C 0 9 0 2 C Λ19 3 1 - ..,-. . ^{: :} '-;

- 25 - .

folgende Ergebnisse:

Produkt ·. ED

50

184-1 80 mg/kg

1872 Die ED₂₅ wird erst bei 80 mg/kg erreicht

5 Chlordiazepoxyd, HCl 65 mg/kg

b) Verstärkung einer unwirksamen Dosis von Mebubarbital

Diese Bestimmung, die nach der Methode, die in Beispiel unter der gleichen Überschrift beschrieben ist, an der Maus durchgeführt wurde, hatte folgende Ergebnisse;

Produkt

184-1 bei 80	mg/kg	keine Verstärkung
1872	100	mg/kg ■
Chlordiaz- epoxydhydro- chlorid (Ver gleichssubstanz)		12 mg/kg
c)Wirkung auf die durch	elektrische Reizung aggressiv
gemachte Ratte

20 (Siou Go-J.Physiol.Paris, 1958, 5.0, 504-5).

Das Produkt wird oral Gruppen von je 6 Tieren verabfolgt. Die Dosis, bei der die Aggressivität um 50^ im Vergleich zu Kontrolltieren herabgesetzt wird (ED,-q)^! wird aus der Geraden log. Dosis/Reaktion ermittelte

Produkt	2	ED₅₀
1841	15	mg/kg
1872	30	mg/kg
Chlordiazepoxyd- hydroChlorid (Vergleichssubstanz)	mg/kg

009820/193 1

3) Entzündungshemmende Eigenschaften

Diese Eigenschaften wurden an der Ratte nach der Methode von G.Wilhelm! und R. Domenjoz, Arzneimittel-Forschung J_, 151 (1951) ermittelt. Das Produkt wurde oral verabfolgt. Die Ergebnisse sind als prozentuale Hemmung der Schwellung bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrolltieren (100$) ausgedrückt.

Produkt Dosis Abschwellung des Planimetrischer:Wert mg/kfi Ödems

1841 100 100$ 542 . ;

1872 100 74 256 . ,

Phenol- - ■.-..-.. _:,..„■_.

butazon ₍

(Ver- -■·:■:.

15 gleichs-

substanz) 100 49 270

Analgetische Eigenschaften <

Das Produkt wurde oral verabfolgt. Die analgetische Wirkung wurde an der Maus nach zwei Methoden ermittelt:

20 a) Wärmereiz

Methode nach N.B. Eddy und D.Leimbach (J„Pharmacol, Exp. Ther.lOJ, 385-393, 1953).

b) Chemischer Reiz

Diese Methode ist in Beispiel 12 unter der gleichen Überschrift beschrieben,,

Die in mg/kg ausgedrückte ED₁-Q stellt die Dosis dar, die die Zahl der Schmerzkrisen bei den behandelten Tieren gegenüber den Kontrolltieren um 50$ herabsetzt.

Produkt ED₅₀ ^EI)5Ö

30 Wärme reiz . Chemischer Reiz

1841 110 mg/kg 60 mg/kg

1872 280 mg/kg 280 mg/kg

0098 20/1931

Die Produkte gemäß der Erfindühg ii.aben hauptsäciilich beruhigende und entspannende.Eigenschaften "bei Gemütsstörungen und Angstgefühlen. Ihre hauptsächlichen therapeutischen Indikationen sind charäkterliche Instabilität, 5, Verhaltensstörungen und Aggressivität. Sie haben außerdem eine sehr starke entzündungshemmende Wirkung sowie eine deutliche analgetische Wirkung. -.. .

, ·, Diese Produkte können in Verbindung mit den üblichen Hilfsstoffen wie Stärke, Talkum und Magnesiumstearat in Form von Tabletten verabfolgt werden. Die Tagesdosis der Verbindung (1) beträgt 2 bis 50 mgj vorzugsweise 10 mg für Erwachsehe und 0_#5 bis 10 mg, vorzugsweise 2y5 mg für Kinder* .

Beispiele 15: bis 21

Die nachstehend beschfiebenen Versuche wurden mit'Verbin-.... düngen der Formel (VIII) durchgeführt, in der R ein Cyclohexylrest, Allylrest, n-Butylrest^ Benzyirestj Isobutylrestj Heptylrest oder Isopentylrest und X₁ eine Gruppe der Formel -CF, in m-Stellung ist*

In der folgenden Tabelle sind die oben genannten Verbindungen mit den Kennzeichnungsnuminern 1767* 1784·» 1785, 178'6, 1863, 1864 und" 1870 aufgeführt;» Ihre physikalisch-'"chemischen Eigenschaften sind in Tabelle Ä genannt»

Diese Gruppe von neuen chemischen Verbindungen ist wertvoll für' die Therapie, da sie insbesondere eine beruhigende Wirkung und außerdem eine entzündungshemmende und analgetische Wirkung haben. Die pharmakodynaraischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden ir. den folgenden Versuchen ermittelt: - . ■■"·-""

30 1) Akute .loxizität

Die LDc₀-wurde an der haus bei oraler Verabfolgung ermittelt und nach aer Methode vck 3ehrens und Karber (Arch-Exp, Path.Pharm. 177, 379, 1935) berechnet. Die Ergebnisse sind

0 09 820/ 19 3 1 -■ . ^:

BAOORiQINAL

in der folgenden Tabelle 2 genannt. ■■".;_ ,,..;._

Tabelle 2
Produkt U3_ROi oral bei. der Maus

(mg/kg)

1767 >3000

1784 Φ 1700

1785 1750

1786 1700 ; 1863 ' : 1190

1864 ' Φ 3000 ■;.■■,-.

1870 Φ 2000 /

2) Beruhigende Eigenschaften im Vergleich zu Chlordiazepoxydhydrochlorid (auf dem Markt unter der Bezeichnung "Librium")

a) Wirkung, auf die Spontanmo till tat der Maus*

Dieser Versuch, der auf die in Beispiel 12 4 unter der gleichen tiberschrift beschriebene Weise durchgeführt ■wurde, hatte die in Tabelle 3 genannten Ergebnisse. Hierbei ist die ED₁-Q die Dosis, die die Zahl der Ortsyeränderungen der behandelten Tiere gegenüber den Kontrolltieren um 50> herabsetzt. Die ED₁-Q ist in .mg/kg ausgedrückt.

Tabelle 3 Produkt ED

1767 Die ED₂₅ wird erst bei 80 mg/kg erreicht

1784 Keine Wirkung bei I60 mg/kg

1785 dtoo ■ '

i7ö6 "

1865 11 ■■ ■ ..

1864 Keine Wirkung bei 120 mg/kg

1870 Keine Wirkung bei 160 mg/kg

Chlordiaz-

epoxyd- '-"'■■

hydrochlo-

rid . " 65 mg/kg

00982 0/ 19-3 1 ■ -

— 29 —

b) Verstärkung einer unwirksamen Dosis von Mebubarbital

Dieser Versuch wurde auf die in Beispiel 12 4- unter der gleichen Überschrift beschriebene Weise durchgeführt und hatte die in Tabelle 4 genannten Ergebnisse. Diese Ergebnisse wurden bei einer Dosis von 80 mg/kg erhalten.

	Tabelle 4	80 mg/kg, oral
Produkt,	2 von 10
1767	1 von 10
1784	3 von 10
1785	2 von 10
1786	0 von 10
1863	0 von 10
1864	0 von 10
1870

15 Chlordiazepoxyd-

hydrochlorid . 7 von

c) Wirkung auf die durch elektrischen Reiz, aggressiv ge-

machte Ratte ___ \ -

(Siou G.-J₀ Physiol., Paris, 1958, 50, 504-5)

20 Das Produkt wird oral Gruppen von je 6 Tieren verabfolgt. Die Dosis, bei der die Aggressivität um 100$ gegenüber den Kontrolltieren herabgesetzt wird (ED-₀₀), wird aus der Geraden log„ Dosis/Reaktion (log_edose/reponse) ermittelte .

Tabelle	Produkt	009820/193	5	ED₁	1	00 ^unter
1767	200		mg/kg
1784	50	rag/kg
1785	25	mg/kg
1786	25	mg/kg
1863	10	mg/kg
1864	60	mg/kg
1870	100	mg/kg
Ohlordiazepoxydhydro-
chlorid	60	mg/kg

191OA 77

d) Wirkung auf die durch elektrischen Reiz aggressiv ge-

machte Maus - _; ' '

( Yen G₀Y., Stanger L., und Millman N. (1959) - Arch. Inteen. Pharmacodyn, 123. 179)

Das Produkt wird oral Gruppen von je 6 Tieren verabfolgt. Die Dosis, bei der die Aggressivität um 50^ gegenüber den Kontrolltieren herabgesetzt wird (ED₁-Q) wird aus der Geraden log. Dosis/Reaktion bestimmt. "

Tabelle 6
10 Produkt

1767 27,5 mg/kg . .

. 1784 13 mg/kg

1785 f.- '. ■·; :.".

1786 \ __ ^, 30 mg/kg

15 1863 15 mg/kg

1864 ^ 30 mg/kg :.

1870 23 mg/kg

Chlordiazepoxydhydrochlorid *j 80 mg/kg

3) Entzündungshemmende Eigenschaften

Diese Eigenschaften wurden bei der Ratte nach der Methode von G.Wilhelmi und R₀Domenjoz (Arzneimittel-Forschung 1_, 151 (1951) untersucht, wobei das Produkt oral verabfolgt wurde. Die Ergebnisse sind als prozentuale Hemmung der Schwellung bei den behandelten Tieren im Vergleich zu

25 Kontrolltieren (100$) ausgedrückt.

009820/1931

- 51 -

	Dosis mg/kg	•Tabelle 7	■ . - -	-
Produkt	100	Abschwellung des, Ödems,^ "	Planimetrieeher Wert
1767	100	61,5	346
1784	50	66,5	246 ·
1785	50	66	288 ■
1786	50	13	42,5
1Ö63	100	39	138,5 .
1864	100	48	148,5
1870	100	66,5	311
Phenyl butazon	4) Analgetische	49	270
	Eigenschaften

Die analgetische Wirkung wurde an der Maas bei oraler Verabfolgung des Produkts nach den in Beispiel 12 4 genannten Methoden (Wärmer.eiz und chemischer Reiz) ermittelt. Die in mg/kg ausgedrückte EDj-q stellt die Dosis dar, bei der die Zahl der Schmerzkrisen bei den behandelten Tieren um 50^> gegenüber den Kontrolltieren verringert wird.

	Tabelle 8	ED₅₀	ED₅₀
Produkt"	Warmereiz	chemischer Reiz
	φ 500 mg/kg	300 mg/kg
1767	125 mg/kg .	50 mg/kg
1784 '	schlechte Wirksam	300 mg/kg
1785	keit über 300 mg/kg
	unwirksam	schlechte Wirksamkeit
1786		2*200 mg/kg
1863	Il	unwirksam
1864	schlechte Wirksamkeit	200 mg/kg
1870

009.820/ 1 93 1

Diese Verbindungen-können mit den üblichen, oben genannten Hilfsstoffen zu den bereits genannten Arzneimittelzübe-·. reitungen wie Tabletten, Kapseln, Dragees usw. verarbeitet werden. Die Tagesdosis liegt zwischen 2 und 50 mg,"" vor-·" zugsweise bei 10 mg für Erwachsene.

Den vorstehend ausführlich beschriebenen pharmakodynamischen Versuchen wurden weitere repräsentative Verbindungen gemäß der Erfindung unterworfen. Die erhaltenen Ergebnisse sind- nachstehend in Tabelle B mit den bereits oben genannten Ergebnissen zusammengestellt, um eine

". Gesamtübersicht über die Eigenschaften der neuen Verbindungen als Medikamente zu haben.

009820/193 1

Tabelle B

Produkt Nr. Akute Toxizität

Beruhigende Wirkung

O	1766
O	1767
oo,	1784
ς	1785
	1786
	1841
j	1863
ι ' ■

1864

₅O
oral (mg/kg)

Spontanmotilität der • Maus

365

>3000 =#1700

1730

1700

600

1190

#0000

Verstärkung einer unwirksamen Dosis von Mebubarbital Dosis: 80 mg/kg Zahl der Tiere, die länger als Minuten schlafen

ED₁

₅₀ = 95 mg/kg >₂₅ = 80 mg/kg

ED

keine Wirkung bei 160 mg/kg

dto. dto. ED₅₀ = 80 mg/kg

keine Wirkung bei 160 mg/kg

keine Wirkung bei 120 mg/kg

5/10

(ED₅₀ = 75 mg/kg)

2/10 1/10

3/10 2/10 0/10 0/10

0/10

	Produkt	■ ' ■	Tabelle	Beruhigende Wirkung	Wirkung auf die	B (Forts	Entzündungs-	rkung	Analeetisehe "Ripen—	*if I I iP III A O WaX uX** Reiz fflg^/kg
	Np-.	1766	Wirkung auf	aggressive Maus, ED₅₀ (mg/kg		ViPTnmmpnde Wi	Plani- metrischer Wert	*wm ^»^™ Jk «rfvflM ^^^ ^^ ^v flaw ^v ^r** schäften	150
	1767	die aggressi ve Ratte, LD₅₀ (mg/kg)	7,2		Abschwel lung des Ödems,%	460	*f' ^F A4VWIV' V V Ml·* Wärmereiz ^50 mg/kg	300
	1784	6,5	27,5	Dosis mg/kg	87	346	125	50 I
	1785	,Si 100		100	61,5	246	#^00	300 Uj
	1786	bei 50 mg/ kg Abnahme um 100$		100	66,5	288	125	schlechte Wirkung
0 0 9	1841	"Ii I P		100	66	42,5	schlechte Wirkung über 300 .	60
OO ro ο	1863	^8	ü30	50	13	542	unwirksam	Jä200
*■ III !■** to CJ	1864	^{; 2} ■ ■. ■	4,5	50	100	138,5	110	anwirksam
			15 ■.:■ · "■' ;' ■ . .	100	39	148,5	unwirksam
	JViO'¹	jjw-30	50	48
		100

Tabelle B (Forts.)

Produkt Nr,

Akute Toxizitäi

oral (mg/kg) ,

Beruhigende Wirkung

Spontanmotilität der Maus Verstärkung einer unwirksamen Dosis von Mebubarbital: Dosis 80 mg/kg Zahl der Tiere, die länger als Minuten schlafen

OO KJ O

^2000 1300

900-1/10* 900-2/10* 900-2/10* 900-1/10*

keine Wirkung bei 160 mg/kg

ED

₂₅ = 80 mg/kg

= 80 mg/kg

ED₅₀ = 65 mg/kg

1870 1872

1920 1921 1922 Ί933

Ohlordiazepoxydhydro-

chlorid(Ver-. gleichspro-

dukt)

Phenylbutazon > (Vergleichsprodukt) ·

* Dosis 900 mg/kg; Zahl der toten Mäuse pro Gruppe von 10 Mäusen 50

0/10

6/10

100 mg/kg)

0/10 0/10 1/10

7/10

12 mg/kg)

vii I

Tabelle B (Porta)

Produkt Nr.

Beruhigende Wirkung

Wirkung auf die aggressive Ratte

Wirkung auf die aggressive Maus

Entzündungshemmende Eigenschaften

Dosis (mg/kg)

Abschwellung des Ödems, $

1870 1872 1920 1921

1922 1953

_*i20 mg/kg 15 mg/kg

bei 50 mg/kg Abnahme um 100$

Chlordiazepoxydhydrochlorid (Vergleichsprodukt)

Phenylbutazon ,

dt ο»

30 mg/kg

23 11 10 10

10

80 100 100 ioO 100

100 100

66,5 74

.43,5 58,5

82,5 15

100

49

Tabelle B (Ports.)

	Produkt Nr.	Entzündungshemmende Eigenschaften planimetriseher Wert	•	270
	1870	311
	1872	356
O	1920	209
O (D	1921	301
IO	1922	469,5
O	1953	27
«α ca	Chlordiaz- epoxydfeydro- chlorid (Vergleichs produkt)
	Phenylbutazon

Analgetische Wirkung

Wärmereiz ED₁

'50

Chemischer Reis

schlechte Wirkung 200 mg/kg 280 mg/kg
unwirksam
150 mg/kg
450 mg/kg
unwirksam

280 mg/kg

£*40Q mg/kg

80 mg/kg

'£±300 mg/kg

unwirksam

350 mg/kg

- 38 - ■ , ■■■■;;. ...■.

Es ist festzustellen, daß in Tabelle B die Wirkung auf die aggressiv gemachte Ratte mit dem Wert der

ausgedrückt ist. Die Toxizität ist als LD₁-Q bei oraler - Verabfolgung angegeben. Jedoch ist bei den Produkten 192G, 1921, 1922 und 1955 nicht die LD₅₀ angegeben, sondern für eine oral verabfolgte Dosis des Produkts von 900 mg/kg ist die Zahl der toten Mäuse pro Gruppe . von 10 Mäusen genannt.

Die Erfindung ist nicht auf die vorstehenden Beispiele begrenzt. Insbesondere ist es möglich, bei der dritten Stufe des oben beschriebenen Verfahrens verschiedene primäre Amine der Formel R-NHo einzusetzen.

Ebenso ist es möglich, die neuen Verbindungen als Arzneimittelzubereitungen auch rektal in Form von

Suppositorien, Rektalkapseln usw. sowie durch Injektion in Verbindung mit pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen zu verabfolgen. Bei diesen Formen von Arzneimittelzubereitungen kommen die folgenden therapeutischen Tagesdosen in Frage:

20 Rektal: 10 bis 100 mg Wirkstoff , Injektion: 2 bis 50 mg Wirkstoff

Die neuen Verbindungen üben bei der Therapie eine Wirkung auf das Zentralnervensystem aus.

0Ö9820/1931

₅0 (!,lolgew.

Beispiel 5

P a tent a η s ρ r Ü ο h e

1) Verfahren zur Herstellung von 2,Λ-disubstituierten .Tetra-... hydro-l,4-oxazinen der allgemeinen Formel

(V)

worin X. Halogen oder die Gruppe -CF..,"'"in m- oder p-Stellung und R einen beliebigen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der Heteroatome enthalten kann, insbesondere einen Alkyl■*, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Arylalkylrest, dadurch gekennzeichnet, daß man in drei Stufen '

1. Brom an ß-Halogenderivate von Vinyläthern der ällgemeineu Formel

- X-CH₂-CH₂-O-CH=CH₂ (I)

'.worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet, zu einem Derivate der allgemeinen Formel

X-CH₀-CH₀-U-CH-CH₀-Br ,_ττΛ

dd , d \Xl)

Br- ■..·■/'.■■· addiert, viorin X die obengenannte Bedeutung hat,

2. das Derivat der allgemeinen Formel II mit einer Organoinagnesiumverbindung der. Formel

Mg Br· (IXI)

009820/1931

191047?

worin Χι die obengenannte Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel ·■"■""

(IV)

umsetzt und ·

->. die Verbindung der Formel IV mit einem primären Amin der allgemeinen Formel R-NH₂, worin R die obengenannte Bedeutung hat, kondensiert.

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,·daß man

die Addition von Brom in der ersten Reaktionsstufe bei tie-" Io. ' ferer Temperatur als Normaltemperaturj vorzugsweise unterhalb von 0°C, insbesondere zwischen -15°C und -1Ö°C, in ei-, nem Lb'sungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in Chloroform, durchführt.

J>) Verfahren nach ,Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Brom zu ß-halogeniertem Vinyläther etv;a !beträgt.. , . -■

4) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnetv. daß man die Kondensation des Bromderiyats der allgemeinen Formel II in der zweiten Reaktionsstufe mit der Organpmagnesium-

2ö ■"■ verbindung III in einem aliphatischen oder .cyclischen Äther

als Lösungsmittel, vrie Sthyläther, bei Siedetemperatur des . Äthers unter schwachem Rückfluß des Lösungsmittels durch- ■ _::V führt. · . v.

5) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,

009820/1931

- hi -

daß das Molverhältnis von Brdmderivat II zur Organomagnesiumverbindung III etwa 1 ist. .

6) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation von Derivaten der allgemeinen Formel IV mit primären Aminen bei Molverhältnissen von annähernd einem Mol Derivat der Formel IV zu 3 Molen primäres Amin durchführt.

7) Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensationsreaktion mit primären Aminen in ₌ einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem Benzolkohlenwasserstoff, wie ,' bei mäßig erhöhten Temperaturen'von etwa 100°C und gegebenenfalls im Autoklaven durchführt.

8) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mit einer Organomagnesiumverbindung der Formel III arbeitet, worin X. in der Formel die Gruppe -CF-, in m-Stellung bedeutet.

9) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als primäre Amine Alkylamine, vorzugsweise Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyi-, Heptyl- oder Isopentylamin, oder Cycloalkylamine, vorzugsweise Cyclohexylamin," einsetzt.

10) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als primäres Amin Allylamin einsetzt.

11) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als primäre Amine Arylalkylamine, vorzugsweise. Benzyl- oder

Phenyläthylamin, einsetzt. .

0 09820/1931

12) Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Trifluormethyl)phenyltetrahydro-l,4-oxazin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(3-Trifluormethyl)phenyl-4-benzyltetrahydro-l,4-oxazin katalytisch hydriert. "« . _ .

13) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Hydrierung bei Umgebungstemperaturen in wäßrigem Alkohol als Reaktionsmedium unter einem Wasserstoffdruck von weniger als 10 kg/ei

diumkohle als Katalysator durchführt..

serstoffdruck von weniger als 10 kg/cm mit 5 #iger Palla-

14) Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Trifluormethyl)phenyl-4-methyltetrahydro-l,4-oxazin, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(3-Trifluormethyl)phenyl-tetrahydro-l,4-oxazin

wäß.r.ip"em mit einem Gemisch aus Ameisensäure und nc.Pormaldehyd auf Temperaturen in der Nähe von 100 C erhitzt.

¹S - - -

15) 2,4-Disubstituierte Tetrahydro-1,4-oxazine der Formel

(VIII)

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, vorzugsweise einen Methyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Isopentylrest, einen Cyclohexylrest, einen Alkenylrest, vorzugsweise einen AlIyJ-rest, einen Arylrest oder einen Arylalkylrest, vorzugsweise einen Benzyl- oder Phenyläthylrest, und X^ Halogen oder die Gruppe -CH^ in m- oder p-Stellung bedeuten.

009820/1931

Iu-, , j

16) Pharmazeutisches Mittel mit beruhigenden analgetischen " und entzUndungsheinmenden Wirkungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Tetrahydro-1,4-oxazinderivaten nach Anspruch -15* gegebenenfalls zusammen mit weiteren pharmazeutisch unbedenklichen Träger- bzw. Hilfsstoffen.

009820/1931