DE1909385A1

DE1909385A1 - Verfahren zum Herstellen kleiner Polymerkapseln

Info

Publication number: DE1909385A1
Application number: DE19691909385
Authority: DE
Inventors: Herbig James Alan; Hanny John Franklin
Original assignee: NCR Corp
Current assignee: Adare Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1968-02-28
Filing date: 1969-02-25
Publication date: 1969-11-13
Also published as: DE1909385B2; CH515745A; GB1198606A; US3732172A; BR6906646D0; FR2002778A1

Description

giert« f@ilehe£ ein®© ®insii&a,peeXi&$©ig Stoffes eu netsen nnä zu isohülle^· Unter d·» Begriff oder ^H$8ll6h@!i eines icex^ll&en&®& Stoffee^₉ wie er hier verwendet wirsl_e -f®7et@tit a&ß ai©lat jtur ein Teilchen eines beliebig®& flüssigen oder festen Stoffee, eoniern suoh *ij* Seilohen einer £muiaio& @der Die ρ® ϊβ ion. Buroll Tevfeetige& der flüaeigen Kap@@IwänSe trhält aum die einseinen dispergierten f «noten eingeiQ&pdelt in einfn trokkenen, festen ?ila 4** $®lya«*«n Stoffes«

X*i* Herstellung kl@ine^ Bely&e?kape«l& in grölen Mengen du?§h Dispergio^@n von Teilohto des beftbsiolstigten kernbildenden Stoffes und XeileSs9n einer viskosen. Lösung des kapselw&ndbildendea polieren Stoffes in einer HerstellungsflüseigiEeit» wobei aan den polya«ren Stoff da.su bringt, @ieh auf ä®& £©iä,ehen des kernbil* denden Stoffes absulagera und dies« unter Bildung'flüssiger Kapeelwände eu uBhüll«n_f ist bekannt· Bei soloten bekannten Verfahren läßt sieh der flüssige polynere

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Seapselw&isdfeildeiicle Stoff auf Tereshis<ä®a© W©ägo festigen« Bei Verwendung gelatinLtrta^? 5©2ysoap© als kapselwandbildende Stoffe werden di© flüssigem Wlsi® gelatiniert. Eine andere MJSgllehkelt issetelrö teis₀ Wände mit eine? Flüssigkeit ssis wasctes mittel für den kapeelwandbildenden Icann jedooh auoh eine chemische Härtimg net sung oder Chelatbildung herbeigeftliirf

Es wurde nun. gefunden* da® die flüseii der in der vorstehenden Weise gebl teilhaft dadurch verfestigt werden tetea®si_g Sai mm.

lelohtflüohtiges Lösungsmittel hierfte

naoh Bildung der flüssigen Kapselwand® verdampft·

Segenstano* der Erfindung ist ei: Herstellen kleiner Kapseln in grollen eine Wand aus festem polymere* Staff ®iafwtts@% ti® «■;::., Teilchen eines kernbildenden Stoffe«

Dan erfindungsgemäee Verfahr«! seiohnet_f daS raan in einer niohtflüstäiigvE inerttn_; organisohen Flüssigkeit un$tr Plspersion von Teilohea des beafesiolitistem Stoffes und Tröpfchen einer LSsung «I^is polymeren Steffis in eine» !«iohtf IU ?i tig«

mittel bereitet, di· Iiefaang des fllaMlAeii Stoffes dasu bringt, β loh auf de» f»il«h*ß ^e k©ra-. bildenden Stoffes absulagera und flUesiß« Wände tes ■u bilden, und daß man Ale flüssiges wände &u?@h dampfen des leichtflüchtigen Aösungsmittels au» verfestigt«

Das erfindungsgemäe· Verfahren läSt sich sum Herstellen von Kapseln verwenden» ohne daS Rücksicht auf die hydrophilen oder hydrophoben eigenschaften der kapeelkernhildenden Stoffe genommen zu werden braucht« da die Herstellungsflueaigkelt und das Lösungsmittel

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für den kapeelwajfa&feiläenden Stoff so gewählt ^slnd, daß θie gegenüber ä@m kagselksrabildenden Stoff inert Bind und lediglieh als Msjp£Q&@zm%3Uge* bsw. Lösungsmittel für -ien kapaelwandlsiMoatea St©ff 'äienta«, Selbstverständlich dürfen die HeretellragsSltäaeiekeit und äas Lösungsmittel für den kaposlwandfeilsLancien Sto££ miteinander sowie mit itm kapseik©rnbild@aden itoff ni-alit 25isö3ibar sein. Unter der Vorauaeetzimgi ä&B keime tJnveTffS^liohktit mit der liöBung dee kap8©lwandblii@nden 3ioff«s bestfht, können die Einheiten ä@® lsap8eik@rnbild@nSen Stoff te in be Bug auf ihren physikalischen Zustand die? ihre ohemioohe ZueaoBieneetzung li®t«70gen sein. Sie dürfen lediglich nioht miteinander reagieren·

Die Herstelltuageflüeeigkeit nuß eine niohtflUohtige, Praktieoh inerte Flüssigkeit βein* wie z.B. die folgenden fluorierten Kohlenwasserstoffe ι

(A/ Heptakosafluortributylamin, d.i..Tributylamin, (C.Hq).R, bei den der Wasoeretoff duroh Fluor ersetzt wurde (Siedepunkt 17O⁰C) und

(E) eine Mischung von cyclischen Ferfluorätherisomeren CgF₁₆O mit einem Siedepunktbereioh zwirohen und107⁰O (vertrieben von der Minnesota Mining and Manufacturing Company« St. Paul, Minnesota» (V.St.A·)· unter der Bvseiohnung PC-75).

Die Verbindung (A) ist gegenüber gebräuchlichen flüchtigen Lösungsmitteln inerter und weniger misohbar als die Verbindung (B), die somit in dieser Hinsicht weniger gut brauohbar» jedoch andererseits derzeit billiger als die Verbindung (A) ist und sich für eine Verwendung mit bestimmten kapselwandblldenden Stoffen und Lösungsmitteln verhältnismäBig gut eignet.

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Die Kriterien für die Wahl meren leapstlwandbildenden Stoffee bestehen mit den Stetem nioht misohbar sein darf und nieht mit diesem reagieren darf«· Eg kann'entweder oder ein in der Natur vorkommendes P®Xj®ot verwendet werden. Entsprechende syntheti bildende Stoffe, die eioh zur lungs flüssigkeiten (α) oder (B) eignen folgenden filmbildenden Polymere ι

I	Vinylacetat
II	MethylmethaeryIst
ΠΙ	Vinylchlorid
IV	Vinyloarbonat
V	ÄthyXoeIXuloae
VI	HitrcoelluXose
VII	Styrol
VIII	Vinylidenchlorid
IX	Tinylfluorid/GteXo ^?4 u-»^ _AU1 ««Ι Λ /V4 m··'
XI	¥ iny.xcnior ίο/v lay, TinyXbutyraX
XII	finylfonaaX

Bae üöflungemitteX für dae kapee!längsverfahren aufi naoh

" gewählt werdent

(a) Be muß das kapselwandbildende

(b) es darf mit der HereteXXungeflUeslgteit beabsichtigten kapeelkernbiXdenden nicht misohbar βeinι und

(ο) βο muß Xeiohter flüchtig sein, ä«h.

Dampfdruck haben als die HersteIXungsflü@©igi£@it der beabsiohtigte kapaeXkernbiXdende

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Geeignete Lösungsmittel für «inen oder mehrere der polymeren Stoffe Ϊ bie XIX sind u.a.

1	Äthylme thylke ton
2 •	Ze obutylmethylketon
3	Aceton
4	Te trahydrofuran
5	1,4-DioiEn
6	Äthylaoetat
7	Butylaottat
8	Cyclohexanon
9*	Cyolohexan
10	Äthylendiohlorid
11	Toluol
12	Chloroform
13	Kohlenstofftetraohlorid

Einige Lösungsmittel für den kapee Iw an (!bildenden polymeren Stoff lassen aufgrund ihrer Dampfdruokeigen» eohaften die Einkapselung bei entsprechend höheren oder niedrigeren Temperaturen tu. Biese Eigenschaften la»sen sieh in Verbindung mit einigen kapselkornbildenden Stoffen vorteilhaft nutzen. So kann beispielsweise, wenn der kapselkernoildende Stoff gegenüber hohen Temperatuten empfindlich iet, ein Sy*te* angewandt werden, das eint niedrige Arbeitstempiratur lulÄßt» d.h. ein System, bei dem die Heratellung«flüssigkeit und die Lösung dee polymeren stoffes bei niedriger Temperatur bewegliche flüssig· keiten eind und das Lösungsmittel für den polymeren Stoff bei der gewünschten niedrigen Temperatur ausreichend flüchtig ist. Andererseits kann, wenn der kapselkernbildende Stoff gegenüber niedriger Temperatur empfindlich ist, da er z.B. bei einer eolohen fest wird, ein System verwendet werden* das eine hohe Arbeitstemperatur zuläßt, d.h. ein System, bei dem die Herstellungsflüssig-

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keit und die Lüeung des polymeren Stoffes bei hoher Temperatur bewegliche Flüssigkeiten sind und bei dem das löeunganittel für den polymeren Stoff bei der ge» wünschten hohen Temperatur einen entsprechend niedrigen Dampfdruck aufweist«

Nach der Ablagerung des filmbildenden polymeren Stoffee auf den kernbildenden Teilchen unter Bildung embryonaler Kapseln mit flüssigen Wänden wird das lösungsmittel des polymeren Stoffes verdampft₉ indem man d&s System weiterrührt, so daß die Kapsele wiederholt an seine Oberfläche und damit in Berührung mit der Luftjge langen. Sie sum Verdampfen des Lösungsmittels aus den flüssigen Kapselwänden erf orderliohe Zeit läßt sieb .wie folgt verkürzent (a) durch Erwärmen des Systems unter Rühren; (b) durch Erwärmen der mit der Oberfläche des Systeme in Berührung stehenden Luft, während das System gerührt wirdj (o) durch Verringern des Umgebunge« druckes des Systeme; (d) durch Zirkulieren der Umgebung·«» luft; (e) durch Entfeuchten der Luft ι (f) durch Schaff tu einer Atmosphäre trocknender Gase} a©wie durch Kombinieren beliebiger dieser Schritte. Selbstverständlich kann ein bei Baumtemperatur sehr stark flüchtiges Lösungsmittel für den kapselwandbildenden Stoff verwendet werden, wenn das System unter Druok steht oder kälter als Raumtemperatur ist, während sieh die flüssigen Wände auf den feilohen des kernbildenden Stoffts bilden« Der Schritt» mittels dem das System anschließend wieder auf atmosphä- * riechen Druok und/oder Zimmertemperatur gebracht wird, kann dazu benutet werden, das Entfernen des Lösungsmittels aus den Kapselwänden zu beschleunigen.

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Ale LäsüMS{piiäitt©!systeme für die einzelnen polymeren Stoff© I Ms III ©igaess ©ich u«a« folgende? -

If 1 8 g 1?

III 1,4»S.8

VI . 1,2,4«ä,8

YlI 6,7,10,11,

VIII 1,4,8

X
XI

Bei der .praktischen Durchführung dse trflndunge« gemäßen Verfabreiis eolltfe Sae EinkapselungsnysteB vorziigeweise folgenden Erfordernisetn genüge iss BiG drei Phwtn (HerBtfllungäflüsBigkeit, Lösung des p@lymtrtn Stoff·· und diepexgierter kapselkei*nbildender Stoff) dürfen pralctieoh ;;.,ch:'; iiiitsiEander misehbar eein Wi& mtlseen obaaieoh träge sei»« :'- ¥i@ko@l^i.1i i©r Lueu&g tee po^rmordii 3toft fee sollte s© QeIn₉ is§ isioh lotst·»© »uf Islnheiten de· kapeelfeerr,^:': i: ;.r ■ St@ff©ss ab lagert und diaee uantU.lt. Sin geeigneter Yistoi-Slts^eTOi®!! hierfür iet etwa 100 bie ■·· 10 000 ©Pj, gO&awgs^eise 1Θ00 bis 4000 ©P.

Ba die smsi ¥@fd&mpf@si dee lösungsmittel· für den kapselwandbiläenden Stoff erforderliche Wärmeenergie ron äer Art des ^ewemietsa l-öaungemittele und der Zeit ab~ Iiängt_£ Sie for ii@ DurohfUhrung des Verfahrens al· Gans·· nur Verfügung steht, iet das Verfahren im wesentlichen nicht notwendigerweise von einem besonderen lärwärmungs-

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schritt abhängig. In einigen Fällen kann das volletandige EinkapeelungeTerfahren bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt werden. Bei der Wahl der Lösungsmittel für den kapaelwandbildenden Stoff sind als Wirteohaftliohkoltefaktoren ui'a« die Erwäraungs- und Abkühlzeit sowie dl« «H Kosten für einen Ualaufprozess in Betraoht eu ziehen·

Se sollten bei der Herstellung von Kapseln hesUglioh des Umgebungsdruck» β und der Umgebungstemperatur Bedingungen geschaffen werden* die β« iulaeeen, daß das Lösungsmittel aus den flüssigen Kapselwänden innerhalb einer vernünftigen Zeitspanne verdampft« Dies· Zeitspanne stellt jedoch lediglich in bezug auf die wirtschaftliehe Leistungsfähigkeit des Verfahrens «inen einschränkenden Faktor dar. PUr die dispergieren Einheiten des kapselffan&bildenden Stoffes und des kapselker&bildenden Stoffes IaBt sich in der HerstellungsflUssigkeit leicht eine ausreichende Beweglichkeit erzielen, ao daß die Zusammensetzung dieser Stoffe nicht kritisch ist« Durch die große Anzahl der vorgenannten Stoffe foil die Erfindung nicht ~ eingeschränkt» sondern lediglich die Breit» ihres Anwendungsbereiches angedeutet werden«

Sie Härtung der abgelagerten Lösung dee kapselwaadblldenden Stoffes ergibt sich aus ein«» Verlust des Lösung·*» mittels duroh Verdampfen und hängt nicht vofi beetlaaten Bedingungen, oder Änderung ditser Bedingungen ab» die den kapselwandbildenden polymeren Stoff ta der Lösungsmittelflüssigkeit wenige? löslich machen. In dem erfiodungigemäfien Verfahren erfolgt keine flüsslgkelt-PlUesigkeit-Phasentrennung, sondern lediglich fine Verdampfung des Lösungsmittels aus der.Lösung des kapselwandbildenden Stoffes. Ss erfolgt ferner kein Abkühlen oder «Taschen, kein Zusatz von Härtungsmitteln, keine Änderungen des pH-Wertes oder Anwendung anderer bei der Bildung kleiner Kapseln in flüssigen Herstellungenedien bisher benutzter

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Mittel oder Techniken» Die niohtflUohtige Herstellung«- flüssigkeit kann in weiteren Herstfllungeoyclen wiederverwendet werden» vor denen dann ledlglioh jeweils Lösung dee polymeren Stoffes und des kapeelkernbildenden Stoffee sugegeben wird«

Im folgenden werden einige Ausführung»b#iepieIe dee erfindungsgemäßen Verfahrene beschrieben. Die hier verwendeten Mengenverhältnis te des? einaalnen Stoffe sind nur ganz allgemein su verotehen* d& die Faktoren, die die gewUneohten oder erforderlich·^ Mtageaverhliltnif»·· bewirken, n.B. HeilohengröO· des Scernbildtafea Stoffes, gewünschte Dioke der Kape@lw)iiiAt₉

und andere Faktoren, sehr stark TMTiierbe^ sind· Für dl· Herstellung größerer oder kleiüarei Partien von KapoelB lassen sieh die verwendeten Utoffaengea innerhalb der Mengenverhältnisse variieren, dl· iiofe ale am «* eignete ten erwiesen haben»

eingekapselt, wobei die litrOTeXlulos· 11,8 bis 12,2 Gew.* Stickstoff enthielt und eine ?ielEOSi$&l von 600 bis 1000 Sekunden bei Prüfung mittels einer fallenden Kugel aufwies, wobei eine Stahlkugel mit eine» OtarohMseer von etwa 2,4 mm 600 bis 1000 SekuAdea ^nö^lgt, üb 51 ei durch eine 12,2$ew«$lig· Lösung der litrooellulose in Aceton bei einer Lösung·temperatur von 25 ⁰C su fallen.

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In eine« 4-Liter-Becher wurde unter Rühren du folgende System bereitet!

Pulverförmiges Ammoniumnitrat in einer TeilohengröBe Ton 50 bis Mehreren

hundert/üb . . ' 80 §

4G«w.5t dtr genannten nitrocellulose in Äthylaethylketon . 200 g

Heptakosafluortributylaain (FC~43, Ytrtrieoen von der Minnesota Mining

and Manufacturing Company, St.Paul,

Minnesota) 2 1

laoh Bereiten einer Dispersion hatte jedts Aanonitw» nitratteilohen eine flUsβige, nahtlose Kapselwand best·« hend aue der Lösung von Hitrooellulos· in Äthylaethylketon.

Um die flüssigen EapselwäiciSe fest uml @elbsttragenS su machen, wurde das in ihnen befindlich lösungsmittel bei normalem Luftdruolc axi der Obnrfläoht den Sys tens unter fortgesetzte» Rühren i@seelben «it einer Qeeohwindigkeitf die etwas unterhalb der Gtsohwindigkeit lag« bei der die beim Rühren auftretenden Soherkräftt bestrebt waren, die Kapselwand· wegsureifivn, in die £u£t Terd»Bpft',_t Es wurde hierbei auf soloh· Weise gerührt * dad «lie Kapseln wiederholt an die Oberfläche dtr tfsretellungs« flüssiglceit gelangten, üb sie der luft aussusetsen«

is·

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Beispiel 2

In einem 4-liter.Gefäß wurde unter Rühren da« folgende Systorn bereitet!

Pulverförmiges Ammoniumnitrat in einer ^fj TeilohengrtSBe zwischen' 50 und »ehr er en

hundert /um 80 g

15Gr6w .# G hlortrif luoräthylen-Polyatr (EeI-? 820» vertrieben von der Minnesota Mining and Manufacturing Company» St.Paul, Minnesota) gelöst in Tetrahydrofuran 133 g

Heptakoeafluortributylaa&ß 2 1 Das Verfahren war dae gIeίοHe wie in Beispiel 1«

Beim Verdampfen des Lösungsmittel« nah» die flüssige Beschichtung die Form eines dienten Polymerfilms ma, der auf die Konturen der festen Seiloh*η dee kapeeUcernbildenden Stoffes zueaBmensohruapfte· Bae lieneenferhältnis des polymeren Stoffes run Oberfläohenbereioh 4er zu besohichtenden kernbildenden Teilohen war klein, und die endgültige Dicke des um die einzelnen Tel loh« η abgelagerten festen Stoffes betrug Bruohtelle eine« /ua bis einige /um·

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Claims

**S i£& ⁸^* '■ J? ^* ^* ^t

^atentaneprUohet

1 · Verfahren «sum Here te Ilen kleiner Kapseln in großen Mengen» die jeweiie eine Var.dauB fee ten polymerem Stoff aufweisen» die ein TeHohen eines kernbildenden Stoffes ^: umaohlieüt. daduroh gekennzeichnet/ daC man in einer niohtflUchtigen» praktisoh inerten, organischen Flüssig« keit unter Rühren eine Diepereion von Tellohen des beabeiohtigten kernbildenden Stöffee und Tröpfchen einer Löeunt einea filiibildenden polyaeren Stoffee in einen leichtflüchtigen Lösungsmittel bereitet, die Losung der filmbildenden polymeren Stoffes dazu bringt» βloh auf den Teilohen des kernbildenden 6toffee abzulagern und .flüssige Wände um diese eu bilden» und daß man die flüssigen Wände duroh Verdampfen des leiohtflttohtigen Iiöeungsmlttels aus diesen verfestigt.
2. Verfahren neoh Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, daß die Viskosität der Lösung des filmbildenden Polymers «wieο hen 1OOO und 4000 eP beträgt*
3· Verfahren nach Anepru oh 1 oder 2, daduroh ge kennet lohnet, dafl daB Verdampfen des IeiohtflUohtlgen Lösungsmittels durch weiteres Rühren der Dispersion naoh Bildung der flüssigen Kapselwände erfolgt, wobei so gerührt wird» daß die flUaalge wände aufweisenden Kapseln wiederholt en die Oberfläche der Dispersion gelangen, bo daß das Verdampfen dee LBaungemittele duroh die Luft besohltunigt

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• · BAD
4. Verfahren naoh einem oder mehreren der Anspruch· 1 bis 5, daduroh gekennzeichnet» daß naoh Bildung der flüssigen Kapselwände die Die per β ion erwärmt wird, um das Verdampfen des Lösungsmittels zu beschleunigen.
5· Verfahren naoh einem oder-mehreren der Anspruchs 1 bis 3» daduroh gekennzeichnet, daB die aioh in Berührung mit der Oberfläche der Dispersion befindliche Luft erwärmt wird, um das Verdampfen des Lösungsmittels su be s ohleunigen
6. Verfahren naoh einem oder mehreren der Torangshenden Ansprüche, daduroh gekennzeichnet, daß der Druck 4er In Berührung mit der Oberfläche der Dispersion befindlichen "Luft verringert wird, um das Verdampfen des Lösungsmittels zu beschleunigen.
7. Verfahren naoh einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüohe, daduroh gekennzeichnet« daß das Verdampfen des Lösungsmittels daduroh beschleunigt "wird, daB man 4ie in Berührung mit der Oberfläche der Dispersion befindliche Luft entfeuchtet.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Torangehenden Ansprüche, daduroh gekennzeichnet, daß das Verdampf en tee Lösungsmittels daduroh besohleunigt wird, 4afi man du in Berührung mit der Oberfläche der Dispersion befindliche Luft umwälzt.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der rorangehenden Ansprüohe, daduroh gekennzeichnet, daß die mit der Oberfläche der Dispersion in Berührung befindliche phäre ein trocknendes Gas enthält.

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