DE1908802A1 - Verfahren zur Spaltung von 6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-[2,1-b]-thiazol - Google Patents

Description

Dr. F. Zumsfein - Dr. E. Assmann

Dr. R. Koeni^sberrjsr
Dip!. Fhys. R. Holzhauer 1 Q Π Q Q Π Ο

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München 2, ßrciuhaussfralja 4/III

SC 328g

RHONE-POULENC S.A., Paris/Frankreich Verfahren zur Spaltung von

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6=Phenyl-2,3,5i>6-tetrahydro-imidazo[2,1-b]thlazol

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Spaltung, von 6=>Phenyl-2,3,5i6-tetrahydro-imidazo[2_i1-b]thiazol:

^C6^H5

Ee ist bereits bekannt, das raoemische Gemisch« hauptsächlich in Form der Base oder des Hydrochloride» als Anthe1-

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minthicum zu verwenden. Es 1st auch bekannt» dass das linksdrehende Isomere fUr die anthelminthische Wirksamkeit des racemischen Gemische verantwortlich 1st, während das rechtsdrehende Isomere als Anthelminthicum praktisch unwirksam und sogar toxisch ist. Es ist bisher kein Verfahren zur Spaltung der optischen Isomeren mit Ausnähme eines Verfahrens unter Verwendung der optischen Isomeren der Campher-10-sulfonsäure bekannt; die praktische Durchfuhrung dieses Verfahrens erfordert jedoch die An-

wendung von relativ niedrigen Temperaturen in der Grossen-Ordnung von 0 bis -28^eC

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Es wurde nun ein Verfahren zur Spaltung der optischen Isomeren von 6-Phenyl-2,>,5,6-tetrahydro-imidazo[2»-1-bjthiasol gefunden« bei welchem eine fraktionierte Lösliohniachung oder eine, fraktionierte Kristallisation der neutralen 1- oder d-Oibenzoyltartrate von dl»6-Phenyl-2,3»5i>6-teträhydro-insidazo[2,1-bjthiazol in wässrigem« alkoholischem oder wässrig-alkoholischem Medium vorgenommen wird.

Bas Ausgangsgealsch (äquimolares Gemisch der Dibenzoyltartrate der rechtedrehenden und linksdrehenden Isomeren von 6-Pheriyl-2,3,5»ö-tetrahydro-imidazo[2,1-b]thiazol) kann nach bekannten Methoden erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung einer optisch aktiven Diberizoylweinsäure oder eines ihrer Alkalisalze mit der racemisohen Base oder mit einem der Salze der racemischen Base, wie beispielsweise dem Hydrochloride

Das Lösungsmittel für das fraktionierte Lösen oder die fraktionierte Kristallisation dieses Anfangsgemischs ist Wasser oder ein Alkohol, wobei dieser letztere vorzugsweise ein Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methanol,

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Kthanol oder η«-Propanols ist. Man kann auch Gemische von Alkoholen oder die wässrigen Lösungen von Alkoholen verwenden. Die Temperatur des fraktionierten Lösens oder der fraktionierten Kristallisation kann in weiten Grenzen variieren» doch arbeitet man praktisch mn häufigsten bei Teaperatursn zwischen O und 55^CC„"". Die fraktionierte Trennung wird oft in Anwesenheit von Alkalis&lzen, insbesondere Natriumsalzen_f durchgeführt.

Aus dem so isolierten neutralen Dibenzoyltartr&t der optisch reinen Base kann man die optisch reine Base und ihre anderen Salze nach bekannten Methoden erhalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung« ohne sie zu beschränken ο - .

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 356 g (1 Mol) 1-pibenzoylweinsäure in 300 ecm Methanol setzt man innerhalb von 15 Minuten bei 29⁸C 534 ecm methanolische i_?99n-Natriumhydioxydlösung(entsprechend 0,66 Mol Natriumhydroxyd)zu „ Xn die erhaltene homogene. Lösung lässt man innerhalb von 20 J

Minuten bei einer Temperatur zwischen 24. wid[27*C eine Lösung von 272 g (1,33 Mol)\dl-j^Phenyir2i3»5.*ä--tetrahydro-imidazo[2,i7b]thiaiol in 660 qcra Methanol zufliessen. Zu der erhaltenen homogenen Lösung gibt man noch 800 ecm Wasser, .

Man verdampft dann den grBsseren Teil des Methanols und dampft dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur zwischen 20 und 30^eC bis zur Bildung von Kristallen ein. Nach Isolierung durch Abfiltriereh der Kristalle

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ORIGINAL

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setzt man das Eindampfen des Filtrate unter vermindertem DiFuck bis zur erneuten Bildung von Kristallen forte- Men wiederholt den Arbeitsgang und erhält vier Fraktionen von / ' Kristallen» die nach Waschen mit Wasser und Trocknen insgesamt 158,8 g neutral as 1-Dibenzoyltartrat des l-ö-Phenyl-? : 2*3,5p6°tetrahydrc.-imidaso[2,1 -bjthiazols mit einem spe-·* * zifischen Drehvermögen -[ein ~ -^3O⁶ (methanollsohe Lösung . mit 4 g/100 ecm Lösung) liefern.

Zur Herstellung des HylrocMorids des linksdrehenden Isomaren bildet man zunächst die Bass und setzt diese dann mit ChlorwasserstoffsUjpe wie folgt ums

Zu einem Gemiseh vor 15ö_f8 g des neutralen l

des l-6-Phenyl-g_f3_f5_P6-tetrahydro»imidazo[2,1-bjthia8Oo cem Wasser und 880 eem Methylenchlorid setzt man innerhalb von 30 Minuten bei"23*0-81 ecm 5»27n»Natronlauge ' (0i,426 Mol) zu= Nach Abtrennen der unteren organischen Schicht und zweimaliger Extraktion der wUsarlgen Phase mit Je 550 ecm" Methylenehlori3"" vereinigt- man die organischen Schicht ten und wäscht sie. viermal tnit je 550 ecm Wasser (pH»W©r?t: ^₅-_Λϊ des Wassers des vierten Wasci.vorgmngßs .6_?3)» 'Man behari.-■»: r.--.--·^; de.lt die organlache Lösung mit 5 g Aktivkohle (CEGA 50 S) ■ während 15 Minviten bei 90*iV filtriert dann über 5g FiI- , « ■ trierhilfe (CLARGEL] u^id wäscht, das'filtlete zweimal mit 4& 25 cscm Msthylenchlorid.

Man leitet in das Pi!trat gaiäförmigon phlorwasseratoff ,, ■ bis au einem .pH-Wert .van 2_r ^cj his Jj ein., Das Hydro chlor id . des l-ö-Phenyl-S^JfSfe-tet^rydro-imid&^o-is.tivjjlthiäzoi-e' fällt aus_: "Man filtriert es Lsi 5"'O. ab und viUsuht e^i zwei- _: mal rait Je 100 eerr. l-ietnyXei-eLlüfici und ^weitnal mit je? 100 uüin Aceton, Man erhUlt "&o ä'*_f3 g einee ««β se rf reifen.. k?istßilisiert;en vreisssn Prcßuktn pit,-eliisni" aroEifiaohsn [® ^ ¹^ »II«¹⁵ (ζ-ässrigö liißung mit 8 g/100 g

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BAD ORIGINAL

Lösung) voa F ■226°C (Xoflerbank)» desaan Chlorgehalt dem theoretischen Gehalt gleich ist ₀ Die Ausbeut® an linksdrehend ess Hydroohlorid beträgt somit 55*2 % der Theorie« bezogen auf die als Ausgangsmaterial verwendete racemische Base.

Beispiel 2

In eine Suspension von 179 g (0*5 Mol) !«Dibenzoylweinsäure in 1030 com Wasser lässt man unter Rühren innerhalb von 10 Minuten bei 26®C 666 ecm 5n-Natronläug> (0,33 Mol) einfHessen und setzt dann innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen 26 und 35°C 1353 g (0,66 Mol) dl-6-Phenyl»2,3_J,5_s6-tetrahr/dro-imldazo[2Vi-b3thiazol ZUo Man setzt das Rühren bei 35⁹C noch 1 1/2 Stunden nach beendeter Zugabe fort und filtriert dann die Reaktionsmassg bei 5⁶C. Der Niederschlag wird auf dem Filter zweimal mit je 100 com Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält so in Form eines wsissaa kristallisierten trockenen Produkts 75 g neutrales 1-Dibanzoyltartrat von l-5-Fheriy.l-2'_J,3-»5i6-tetrahydro°imidazo[2o1-b3thiazol mit ©loans spezifischen Drehvermögen [ä]^ · » -»1281₈ 1 * (methanolisshe Lösung mit 4 g/100 ecm Lösung).

Durch Arbeiten wie in Beispiel 1 erhält man aus diesem 1-Dlbenzoyi-tartrat, 43 g -Hydrochlorid <?es- 1-6-Phehyl- 2,J,5»6-tet*efoydro-lmlaazOiz₉l-la]thl*zola vofis F ·: 22T^SC (Koflerbank)₀ Die Ausbeute an llnksdreheodsm Hydrochlorid» bezogen auf die rasemlsehe Base_p beträgt somit 5^*2■#„

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Beispiel 3

Man hält eine Suspension von 358 g (1 Mol) :1-Dibenxoylweinsäure und 320 g {1,33 Mol) αl-β-Phcmyl-2_i,3,5,β~fc®fcϊ^>ahydro»imidazo(2,1■-b3thiaz©l-hydroöhlorld in 800 ecm Wasser in Bewegung. Zn dieses durch Bewegen homogenisierte Gemisch bringt man innerhalb von 10 Minuten bsi einer Temperatur zwischen 27 und 35 ^eC 200 ecm 1On-Natronlauge (2 MbI) ein und hält dann nach beendeter Zugabe der Natronlauge unter ständigem Bewegen 2 1/2 Stunden bei einer Temperatur zwischen 85 und 35°C. Man bricht das Bewegen ab, filtriert die Reaktionsmasse bei 25⁰C und wäscht den Niederschlag dreimal mit je 100 ecm Wasser. Man erhält so nach Trocknen 175 g weisser Kristalle von 1-Dlbenzoyltarfcrat des 1-6» Fhenyl-S^^iö-tetrahydro-imidazoj^i-bJthlazolas mit einem spezifischen DrehverroSgen [«]« = »130° (raiethassolisehe Lösung mit 4 g/100 ecm Lösung).

Durch Welterarbeiten wie in Beispiel 1 erhält man $6„6 g weisse Kristalle des Hydrochloride des l-6-Phenyl-2_fl3_J,5,6-tetrahydro-iraidazo[2,1-b3thiazols von F » 227°C {Koflerbank)p was einer Ausbeute von 6o»4 %» bazogen auf das eingesetzte Hydrochlorid der racsmisehen Base» entspricht.

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Claims (1)

1. Patentanspruch

   Verfahren zur Trennung der optischen Isomeren von 6-Phenyl-2_f3,5,6-fcetrahydro-imidaza[2p1»b]thiazol_i dadurch gekennzeichnet, dass eine fraktionierte Lösliehmachung oder fraktionierte Kristallisation der neutralen 1- oder d-Dibenzoyltartrate von dl^6-Phenyl-2_P5»5»6-tetrahydro-iinidazo[2,1-b]thiazol in wässrigem» alkoholischem oder wässrig-alkoholischem Medium vorgenommen wird. 's

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