DE1903118A1 - Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Monoestern von 11ss,17alpha21-Trihydroxysteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Monoestern von 11ss,17alpha21-TrihydroxysteroidenInfo
- Publication number
- DE1903118A1 DE1903118A1 DE19691903118 DE1903118A DE1903118A1 DE 1903118 A1 DE1903118 A1 DE 1903118A1 DE 19691903118 DE19691903118 DE 19691903118 DE 1903118 A DE1903118 A DE 1903118A DE 1903118 A1 DE1903118 A1 DE 1903118A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- hydrolysis
- monoesters
- under
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F21—LIGHTING
- F21V—FUNCTIONAL FEATURES OR DETAILS OF LIGHTING DEVICES OR SYSTEMS THEREOF; STRUCTURAL COMBINATIONS OF LIGHTING DEVICES WITH OTHER ARTICLES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- F21V17/00—Fastening of component parts of lighting devices, e.g. shades, globes, refractors, reflectors, filters, screens, grids or protective cages
- F21V17/10—Fastening of component parts of lighting devices, e.g. shades, globes, refractors, reflectors, filters, screens, grids or protective cages characterised by specific fastening means or way of fastening
- F21V17/20—Fastening of component parts of lighting devices, e.g. shades, globes, refractors, reflectors, filters, screens, grids or protective cages characterised by specific fastening means or way of fastening by toggle-action levers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY
8M0NCHEN23· Sl EG ESST RASSE 2β · TELEFON 3450 67 . TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN
2 2. JAH.
UoZ3I D 993 (Yo/kä)
DUI - 076 (J
KONIKKLIJKB NBDERXiAItDSCHE GXST= EH SPIRIUUSFAEiRXBK
J)SLFT, Hiederlande '
"Verfahren zur Herstelliang γοη 17 (V -Monoestern von
1St ihy dr oxy β teroiden"
Priorität« 23* Januar 1968 f Großbritannien
Anmelde-Nr.i 3587/68
Bekanntlich bilden sich bei der Veresterung von 118,17 Oi ?2I-Srihydroxysteroiden
unter milden Bedingungen die 21=Monoester9
während man unter energischeren Bedingungen die llßs»21-=Dieeter
erhält ο Unter noch energischeren Reaktionabedingungen werden die
llß917 (X»21-TrieBter der 110^17 0fF21.>Trlhydroxysteroide erhalten«
Die 176t">Kono88ter dieser Steroide können jedoch auf diesem Wege
nicht hergeetelli; werden-, Es ist bekannt, dass die Herstellung
der 17ft-Monoester durch selektive Hydrolyse der Hfl,17 CK1 21-.
irieater Schwierigkeiten ergibtο Unter milden Hydrolysebedingungen läset sich di& Estergruppe in der 21-Stellung leicht v«rseifenο
Unter kräftigeren Hydrolysebedingungen erfolgt eine Umlagerung der 170{-Acylgruppe zwe 21-Acylgruppe t die hierauf
Xeicht abgespalten werden kanna Hach der Hydrolyse der VW - und
909832/1578
der Zl-Aeylgrupp© kann die Zlß^Äcylgruppe nur unter noch kräftigeren Bedi«gimgen entfernt
Aus der britischen Patentschrift Γ 097 164 ist es bekannt,, ein
lißs17$~Mhydro2q^21*aeylo2iyEteroid in der !!»Stellung-mit einem
Trihalageaessigsäuraaiiriyörid in Pyriöin bei Temperaturen von etwa '-2O0C usitär Bildung des entsprechenden llß"!SPrihalogenacetoxy~
17 ^ Hkydroxy~21-~&ey!oxysteroi<!ls am s.oylioren0 Das in diesem Verfahren eingesetzte llß,17 .^-Di&yd-r'öxy-Sl-acylosysteroid kann nach
dem in-der britischen Patentschrift Ir0 1 097 165 beschriebenen
Verfahr©» dureh umsetzung einea ll§F17<£?:2X~Srihydroxysteroids
ait einem Säureasihydrid oder -S&urehalögsnid in Qegenvart eines
tertiären organiseiien M'itns bsi Temperaturen τοκ O bis 3O0C und
Reaktionszeiten von i bis 24 Stunden hergestellt werden,. Das erhaltene llS=»Triha!ogenaceto2:y«"17Sl -liydroxy-gl-acylo^steroid wird
hierauf in der 17öf«^Stell«ng, durch Umsetzung alt einer niederen ©lipfeatiseheix Carbonsäure oder deren Anhydrid bei Kaum=
temperatur und in Gegenv/art einer starten Säure als Katalysator
lach diessre Verfeisrea kann man die Acylierung auch mit
einer aliphatischen Carbonsäure bai Sesaperatursn von etwa 8O0G
in Gegenwart Iren Xrifluoressigsäureanhydrid durehfUferen 0 Durch
des llß~$rihalogenacetcxy~17 öf ?23
mit einem SaIa einer Säure rait eines pK -Wert s*?isehen 2e3 und
?85 ia eineiB al€der@si aliphatischen ÄUteoheX wird hierauf die
llß-=Xriiialogenacetylgruppe eeleittiT atog©spaltsne Bas erhaltene
lie~Hydroxy~170!- 8-21=diacyloxystereid wird schliessllcn SoBo durch
Hydrolyse mit Perchlorsäure in Methanol bei O0O in da©"llße21-Dihydroxy-=!7Of^aeyl-^zysteroid
umgewandelt«
909832/1578
Hfl,21-Püxydroxy"!?ο:-acyiosysteroide !tonnen auch nach dea In den
ausgelegten Unterlagen üex niederländischen Patentanmeldung
{»7.01919 beschriebenen Verfahren iiergcsteilt werden., llßf17ßi,
21=*Trihydr oxy steroide werden durch Umsetzung mit Methansulfon«
eäurechlorid in wasserfreiem Pyridin bei 00C in die entsprechen=
den 21-Ke thiosulfonate umg«wanäölto Durch umsetzung mit Acetylnitrat
werden die 21~Metha3i£mlf enate hierauf in die llß-Nitrat~
ITCl-hyöroxy-^l-raetnensulfünate tiberführt, ansctliessend v.ird die
ITbt-Hydrqxylgruppe rait einem Carboneäureanhydriö oder Cartoon«
ßäureJiaXogenid in Gegenwart einer starken Säure als Katalysator
acylierto Die Acylierung kann euch reit einar Qazbensäure in Gegenv/art
von l'riflworesaigsäurearJiydrid durchgeführt werdeiu Hierauf wird die llß-Mitratgruppe mit Zinketaub und Essigsäure selefctiY
redueiert« 14an erhält dee lXß=^ydroxy-!7e4~c.eyioxy~21-«ethanaulfpnat.
Die llfi-Hydroxy-lToi-acylcxy^l-inethansulfonat-cteroider cie bei
diesem Verfahren als Ausgangsmaterial aUr Herstellung der llß-Hydroxy-17
oi-acyloxy-21-desoxysteroide verwendet werden, können
durch milde Hydrolyse der 21-Methansulfonatgrupjie ebenfalls in
die !lß,2!~Dihydroxy~170S~aeyloxysteroide umgewcjidelt werdeno
Die verstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der
17öf-Monoester von llöfrfar 1 21- Trihydrcxysteroleen durch «elektive
Hydrclyee der Ilfl,l7^ »21-Triester erfordejli die Hydrolyse
der Estergruppe in der Umstellung und der 21-S1 ellung in awei
verschiedenen Stufent
Mach dem in der britischen Patentschrift Nr0 99f 080 bescliriebe-»
Verfahren, vr&rden 1?Ci —H'^iioeetsr vni XlßP17
<Jff21-
909832/1578
Trifaydrpxysteroiden durch Umse-tzung- t-βη li£t,17& ? 21~Trihydroxy= -
steroiden.ait einem Orthoester JLrA einem organischen Lösungsmittel
und in Gegenwart einer Säure als Katalysator hergestellte Man er=·'
Mit ®in l'-BUbstituierteä ITöf^^l-il^ÄlltoxyJ-aietiiyliäeiidiOKy- '.
steroid, ρ das öwreh Behandlung mit einer organ!eefeen oder aaorga·=·
niselien Säure in das l.fei'-Acyiox.y-'SI^hydroxys-teroiä umgewass4elt
wirdo" Uritersueiiungan haben jedoch ergeben^ aaas dieses Verfahren
nicht zur Herstellung τ'οη 17 <sf~Mcmo@ster2i verwendet werden
Asylrest mehr ©Iß 9-Kohlenstoff atome -enthält» -.
Aufgabe der■ Erfindung ist esf ©in ireruessertes,, vereinfachtes
Verfahren, aur Herstellung ψόρ- 1.7 ^-Monoeistern; von .11S0I?.Of821·=
ign' schaff enο Das ¥erf jähren ist dad^reh, ge·=
c dass m&n ein "Xlßtilüt ^Dihydroxy-Sl
mit ©inem rSilylJlerujigerftitts.l bshandeltj. das erhaltene
oxy -17®-i5ydr€ixy-21=-aoylox.yst®roid hierauf mit einem Acylie»
rimgsmitte! sur umsetzung bringt und aus de» erhaltenen llß-SilyloXy^lToi
ρ ^l^diacyloxysteroid entweder durch Hydrolyse
oder Älkoholyee in Gegenv/axt einer Mineralsäure unter milden
Bedingungen die Silylgruppe in der ll-Stelliing und die Aeyl«
gruppe in der 21-StielIung abspaltet*
Die im Verfahren der Erfindung eingesetzten 21-Moncester ,der
llßgl'iöi p21"-'J:rihydroxysteroide können naöh an eich bekennten
Methoden horgeetellt werdenp zcB<, durch Acylierung mit dem An
hydrid einer niederen aliphatischen Carbonsäure, vorzugsweise
Eseigsäureanhydrid t in Gegenwart eines tertiären Amine» wie
Pyridine
909832/1578
öle' i?a Ye'rfahren üex Erfindung jriW
ätlier· sind neu® Verbinungen o &ur
gsridttsl v©rv;«m&@t,,'wie
ran<s werden-
!Drititkj/lbrbssilano Wel·=-
.ters
aeaiö cder 'Bi
k^gev.'eise '»ait- eines iyialfcji-äti-loji
tertiären imi&s? wie iyritüzij i-ur
Sie Silj/li-sKi-^a; wird
Die fer©3te.tT.Hg. "des 11β°~$$ y^;j
aaefe. an steh oo&aimtfen, ^st^eresn erf olg©»fr E0Bo iu.it
in Ssge^wart- ©fear starKan 'Säur®? wie
isäurer oösj? iiit aiasr ösxtoonsäure unu Sri fluor«=
Die Äcjli-öi^-ns.^; darf nicht in Gs^snwax't' ei
iur© du^cbgs-fiihri; W0j?desip u®· ©isi® Spaltung
au i
der Acylierung dsx\ Hydroxylgruppe in aer X?^"-Stellui?.g werden die Sciiutsgjiuiipsi.i äa das? H-- utiü 21-Steilimg 'duxOii* Hydrolyse
oder 'Alkoiiolyse afegespalten0 T/cT-augsv;®is© wird diese. XSuBQ%zun% ■
unter Riild-ea. Bsdingungssi- dui'e??eiefi?fer"tr wa di© GefsJir der ii'
&iaö.QS"te%-äSö .£% b©Bci-r;2i'ikon0 öle Hydrolyse oder ilkvorzugsweise
"in ■ Gegenwart von Wasser odor ©insm.
phe.tisch«a ,\:UiOtio7u wie Kethaüoly Witt Jji ■'Gegenwart einer E
die .'-1
auf ü5.q .it
909832/1578
BAD
reaktion la der 17-BtSlIuJIg* Die A^jltsrungsrealrfeion wird.des- fealb
•Tbr.ÄUgsiv'isiiie clurefa LimitsciitcL.fcö.liroiaatog.raphi© Kontrolliert
' Sobald die Reaktion abgelaufen istf 3sann die Hydrolyse oder
Alkeholyss durch JSugabe von Wasser eöer 'einem niederen-'Alkohol 'einer starken Säure öurehgeführt werden»- · .- -..-"'
Alkeholyss durch JSugabe von Wasser eöer 'einem niederen-'Alkohol 'einer starken Säure öurehgeführt werden»- · .- -..-"'
Das erfinduiAgsg.sr.iasse Verfahren hat swei Torsüg©
bekannten ferfabreaio ü's gestattet äie Acylierung, ei?sx- ii^o
gruppe in. der '17~S-tslJUmg hiit sinsr aeli^reji" y^K'feoasaar-s E S0Bo' ■
bekannten ferfabreaio ü's gestattet äie Acylierung, ei?sx- ii^o
gruppe in. der '17~S-tslJUmg hiit sinsr aeli^reji" y^K'feoasaar-s E S0Bo' ■
älip.h.atie?ohsn Cärbeasäare ssit.ffiehr" als IC /Ioäxlsz>.sto.ffatome;i5,
"wssd gleichseitig te&iin ein ITSf-^Moiioestax tohv lli?s17©ip
hjftX'&xjs-te-roiäea in siiiöp _sitfai stufig en ^Cf^fac^vsK aus -, .-
So wur.de »gtcn dem ßK-findui^ögSidäasea Verfahren ä©r ί,Τ-·^-·^<
eier Myristinsäure .lisa
'Is' Yerfeiiren der Erfindung können ala Ausgangeste^ol'de die
scliisdsnsten Sl-Mopoester Tön ■llß:?17.c^--p21'=$3Pihy.clre»ysteroiden
werdenp inelseeoad@3?e-äie 21-=Konoester του, H^öroeerti-
und -3.6.£f->metbylpregn
Erfindungsge
mäss herstellbare 176$- «Si'onoester der llSe17 öfi
»■feeroide äaben wertvolle■ pÄariaexölogisehe Si
.eine;, sehr, ctarjfcs ejitipialogistisctee Wirkung β
»■feeroide äaben wertvolle■ pÄariaexölogisehe Si
.eine;, sehr, ctarjfcs ejitipialogistisctee Wirkung β
Di© Beispiele''erläutarn-die Erfindung*■
909832/ 1578
15, Z. β 9 ν- '■'.ϊ.·α·-€ί3.--11β, 17 i?-f r 21-tri353rdroxv—>6-0(«ϊΠθΐϊι»Xpregna-1»4-
iiylcolorsiXiiri in 55 f'4 '■■ '.-jsse-vrfreie?:; I^/ridin yarden 3 Stunae
unter Fixo^flues £ekreiiv-c, ü&n$&--- vjte^ ücs Hea^tioxisgeßiiscii mit
weltereiM 7 jal ^riKev.vici^.-i^oxler; Yo:ei:.v:ste Haeh 6 Stwcdea ist dta Un:se"iEUS5</. "öeejaö-et= 2>ae -t-'rahtlo-^^^iBeh *u:ix-c5. hierauf mit
MatkyliEQliUtylketcn ".JiGyjiHt -αΐία jrie.ehs-is.^.nder will; ^eroumiter
SchwefelsäureF vjäBsrlger B£triu:noisari-oi-.!si.tlösui-j£ -md Vvssser g© wascliesir ^Danauk wird äie Loa^t- u-n-tci-r· v&rmiKderteiu Druclr. einge dampft ο Es hijrfcßrbleiben 486 g des krista3.line.vi ll
siiylüthers öes D@xan!ethaeoi:i-2l~aeeta1<So
IR (CHCl^V; 3615f 1745f i?28f 1665P 1628P 16Ο8> Χ
840 esi '*,
weltereiM 7 jal ^riKev.vici^.-i^oxler; Yo:ei:.v:ste Haeh 6 Stwcdea ist dta Un:se"iEUS5</. "öeejaö-et= 2>ae -t-'rahtlo-^^^iBeh *u:ix-c5. hierauf mit
MatkyliEQliUtylketcn ".JiGyjiHt -αΐία jrie.ehs-is.^.nder will; ^eroumiter
SchwefelsäureF vjäBsrlger B£triu:noisari-oi-.!si.tlösui-j£ -md Vvssser g© wascliesir ^Danauk wird äie Loa^t- u-n-tci-r· v&rmiKderteiu Druclr. einge dampft ο Es hijrfcßrbleiben 486 g des krista3.line.vi ll
siiylüthers öes D@xan!ethaeoi:i-2l~aeeta1<So
IR (CHCl^V; 3615f 1745f i?28f 1665P 1628P 16Ο8> Χ
840 esi '*,
: (Dublett), lp02., lf48f 2,17* 2f94
4f93 (Bublett)
ppm.·-
ppm.·-
-G-βίαί, eeh eus 5 § o.eg Ils·-x!i?lwetij.jrlsi3yläthsrs ycxi Dexaaieth&
^l -ButteESätirecurilivarid, 100 Eg i
urui 10 pl wagserft^iea BenssoS, wird
vBe unter ".Uckfluss gekocht ur*d gex-Uiirtt, Siach Z 1/2 fc-tancien Wia 5 1/2 ötvncleu BUcKflnsskochea wurden jeweils j}«-Vc'ivv-i"-swl£Onsäure eingwtrtiöefit f.nfih T F/twiden iv'V file
bo«aöet» .Gouacü wird das Recktiosiegeiißisch abö@ktlh31 f mit 90 m\ Metönncl verdünnt wiü Mt 15 ral 6ϊι Salzsäure
-as "Gemisch \fird 24 St.uiM.leiv bei Houmtciaperatuii i
urui 10 pl wagserft^iea BenssoS, wird
vBe unter ".Uckfluss gekocht ur*d gex-Uiirtt, Siach Z 1/2 fc-tancien Wia 5 1/2 ötvncleu BUcKflnsskochea wurden jeweils j}«-Vc'ivv-i"-swl£Onsäure eingwtrtiöefit f.nfih T F/twiden iv'V file
bo«aöet» .Gouacü wird das Recktiosiegeiißisch abö@ktlh31 f mit 90 m\ Metönncl verdünnt wiü Mt 15 ral 6ϊι Salzsäure
-as "Gemisch \fird 24 St.uiM.leiv bei Houmtciaperatuii i
909832/1578
mit'uatriuiiiapotat. »eu-feralieiert. und das Methanol unter
Druck abclestilltert* Per Rückstand wird, mit· Methyl
isefcutylketon extrahiert wild, der Iax/gjra&t unter vermiMerteia Druck
tür trockene eiugedanipft 0 Bsi1 Rückstand %*ird in· Benzol gelöst
und an Kieselgel cliromatographi©rt0 Me das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und ssur -Trockene slngedeoupfto Der
Hilckstond wird aus wässrigem Methanol uaikristallisierte Ausbeute
Smpe 188,5 - 19Q Cj /X/p « + 0,5 (0-1*0?
Ψ ·
IR (0HCl5) s 3610,-3500, l?28f 1708„ 1665 t 1630, 1608 unä
..· 11T5 QnT1C ' ■ ■ '· ;; . .
.BMR-(CPCCL5)S Op93 {!Pripletf)r 0^99 (Düblet*)>
lg04„ 1,56>
2,2β ; (Quartett), 2r87p. 42?Or 6,14, 6.,35 and 7E29 ·
(AB-StnUdnar) ppia0 ' - ' ·. ■
2)?
G-eraäßs Eeispiel 1 wird, dae Bexemetha8on~i7@<~myristat berge
etellto
Smpe 13Θ - 142°0;'£*θί7Β »'-"2° (0=1,0? )
raas ' lern
363.5P 350Of 1729S 1709/1667, 163OP X609 und
0Ρ90>
lf04f 1,28, .!„"59p 2,29 (Quartett),
4,3Of 6F.15, 6f35 .und 7,26 (ΛΒ-Strwlctür? ppm
. 909832/1578
BAD ORIGINAL
■ - 9 ~
GH 71/73; 9P2O
.71,59?. 9,17 ο
.Beispiel "3
Herstellung yon Byürocortiaon-l?®//"butyrat
Ao Herateilung, des llß-!Crimetliylsilyläthers
1S5 nil Trimethylchlorsilan werden au einer Iiösung von 3» 4 g
Hydrocorti@on~2i~aeetat In 8 ral Pyridln gegeben,' und das Ge-
*x misch"wird 90 Minuten bsi Raumtemperatur gerührt„ Danach wird
das Realctionsgeiaisch. mit 100"ml Methylisobuty!keton verdünnt
unter Rühren und Kühlung, mit 16 ml 6n Schwefelsäure Tersetato
. Die organische Lösung wird afrgetrexmt' und mit TerdUnnter Schwe
felsäure■ „ 3.0 5^-iger wässriger Katriumbiearh'onatlösung. und
aealiesslich mit Was box gewagehen» Danach itfird 4io Wevmg.
wQTmlnaevtem Driiok starJc eingeengt mid das auskriatalliaierte
Hydrocortisoa-liJ3'=triaethyl3liyiäther~21-asetat abfiltriert
Ausbeute 4,0 gF(J?.195 bis 1970Gn) . · ' ■
£&J » + 1450CChBl9Oi OHCl.)ο
G -H
C26H40O6Si(476,7); to«: 65,51; 8,46; '
s ·· 65,70; 8?43o
IR CGHCl3) % 361O2 1743, 1724, 1660, 1612, 1060 und
■ 838 cur1,,
(CBCIa) 's 0,15f 0,90p 1,37,. 2r16, 3f33,-4,46,
(CBCIa) 's 0,15f 0,90p 1,37,. 2r16, 3f33,-4,46,
4880 .- 5?8o und 5j,66
mol Maximum bei 476o
Ein ßeEiiäeh ams 3865 ml Buttaraawraanfeydrid,, 10 ral
Benzol \mu 50.mg p-ff^ltiolsulfonsäure wird, mit 5 g Hydroeortison-
9Ö9.8 32/ 1 57 8
BAD ORIÖfNAL
-ίο - -.-■-■.
llß™trimethylsilyläther»21~aeetat versetzt, und das Gemisch wird
60 bis 90 Minuten unter Httökfluae gekocht· Nach dem Abkühlen wird
das Gemisch mit 100 ml Benzol verdünnt3 die Bensollösung wird mit
10 jß-iger wässriger WatriurabicarbonatlöBung und ansehliessend mit
Wasser gewaschen0 Danach wird die Bensollöaung über Magneeiumsulfat
getrocknet isna unter .Yermindertem-'Druck eingedampft ο Ea werden 7jO g amorphes
erhalten
Po .Solyolyge des
butyrat~gl~ac e taJg1 . t ■
Eine Lösung von 7 g amorphem Hydrocortison-llfl^trimethylailyl=
äthev-17Of-butyrai-21-aeet«t in 15 ml Methanol wird mit 2 ml
6n Salzsäure yereet-zt und 42 Stunden bei -ßaumtemperatur gerührt
Danach vfird das - JReaktionBgemise-h .in 100 ml Vfaeser eingegossene
Die Flüssigkeit wird von den Kristallen dekantierte Die Kriatal
' Ie werden in Methylenchlerid gelöst-t die Lösung wird mit Wasser
gewaschen und über Magneaiumaulfat.getrocknetο Danach wird die
Lösung unter Yeriainderteei J)tv>,®k snr Trockene eingedampfte Der
- Rückstand wird aus iithylacetat umkristallisiert 9 das eine Spur
ι Essigsäure enthält» Ausbeute 3*1 g HydroQortison-17 ßf=butyratD
daa nur. ©iae Spur Hydrocortison^Xl^butyrat enthälto Das. relax®
Hydroöortiso]a-l?©^"tatyrat sotmiilzt bei 204 bis 0
° iG
- * 49
C H ■ . ■ '
G25H36°6 % ' heTai 69**2|' 8,39?
gefoi 69,62? . 8 j 3Q-* -
IR (CHCl5) s 5612, 3500, 1725, 1665, 1614ρ 1275 und 1175
HMR'-(CSDOl5) ; O096, Ip47„ 3,15 (M»ltiplett')e ' ■ ■ '
4t29? 4,5 .(Multiplett) und 5*7'i
909832/1578
Fin Gemisch aus 1 g H
und
acetate lf54 MaBßixtylearfcGnsä^reajrinydiria/ IO
säure in 2 ml waoßöx*£raieip' Bensel .wird T Stunden unter Rückfluss
gekocht«: Danach viirö daß Beslrciünsgemiscb. ait SO ml Benaol ver~
düimt und. mit BatriumMcarfeCttet-nautrolisierto .Das auekrietalli**
sierte Katsdumsalsi der Adamasttanöarbonsäure wird abfiltriert und
das IMLl trat unter verrainöörtsra^ürucJc zur Troclcea-s eingedampft „'
Der Rückstand ^irö/Ja einem ßeniiecii aus 20 al Ketb8HoX irad I55 n\"l
Sn Salzsäure gelößi; umd. 3 Stu-uäem gekcchto Nach dem. AWüShXen wird
das GemiBöh mit Katriutnäcetat neutralisiert xmd. las Steroid dureh
Zusate Ton. V/ßßber ausgefällt ο Die Fällung wird abfiitriert, getrocknet und an Kieselgel mit einem Gemisch aus :3e».zol und Aceton (10 ! 1 ) al8 Kluieriuigßfliittel chrr-matögraphiert» M& das
Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und miter
mindestem Pruck eingedampfte Es v/erden 100 mg Hyirccortioo
Rdaiaantylearbonsdureeater erhalten ο Haefe Umluristallise ticn. aus
Heptan schmilat die Verl»3jadung toei 224 bis 229°C;
IR (OHOl3) .: 363.5r- 3500, 1715, 1665, 1615 .und ".-.270
IiIlR (ODC1?5 : 0,94,. l?4§r 1,72, '1,86, 4r22f 4f5:5 und 5f72
Herstelluiip, vu HydrooqrtisGg.-;-:!?&~myriatat»
Λ) Ein Gröraiseji aus "3 β Hydrao-ortißon-iiß-trimeth^ieilyläther·=---
21-acetatr 5r92 g Kyristtosauregnhydrid und 30 Κ4Ϊ p-Toluolsulfonsäure
in δ ml vz&.&oeri'reiem Bensol v/ird Z Standen unter Rückfluss
i^ y?.rd das .Rea?- iilensge-iuiech mit 20 al Bensol
909832/1578
.. ■ - 12 -■ ■
dürnit wui zunächst mit verdünnter wässriger Natriumcarbonat!^
sung und anschliesBend mit v,aaser gewaschene Die Benzollösung
wird unter vermindert era Druck zur 'Trockene eingedampft und der
Rückstand in= vie-nig Methanol gelöste Hierbei Kristallisiert Ka=
triummyriatat aueo Pie Kristalle werden abfiltriert» und das Pil-=»
trat v/ird mit Methanol auf ein Volumen von 60 ml verdünnt« Diese
Lösung wird mit 5 ml MsthylencBlorid sowieIO ml 6n Salzsäure
versetzto Das Reaktionsgeniiseh v/ird 24· Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und. enBOhliessend mit konzentrierter was er !■=
ger Katriumacetatlösun^ neutralisiert. Das organische Lösungsmittel wird ao gut wie möglich unter vermindertem Druck ab-»
destilliert und der wässrige Rückstand mit Methylisobutylkebcn
extrahiertο Der Extrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand' an JCieselgel mit einem Gemisch
aus Benzol und Aceton (10 si) als äluierungsniittel chromate·*-
graphierto Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt
und zur 'i'rookene eingedampfte Ausbeute 580 mg amorphesP
chromatographisch reines HydroQprtison=17ö<=-iayristato
IR (GHCl3) t 3620, .550Op 1720, 1665 und 1615 cbTV
NMR (CDGl3) ! Ο,,ββ; 0,95^f ls26p 1,47,. 5r32p 4,3 und 4,5 ppm-,
B) Ein Gemisch aus Ig Hydröcortisoii-llß-trimethylsilyläther-21-acetatf
1,14 g Myristinsäure und 2P5 ml Trifluoressigsaureanhydrid
in 2 ml.wasserfreiem Methylenchlorid Wird eine Stunde bei
Raumtemperatur gerührt« Danach wird das Reaktionegemiseh mit
50 ml Methylenchlorid verdünnt e mit wässriger Matriumbicarbonatlösung
und v.asser gewaschen und unter vermindertem Druck aur
Trockene eingedampft * Der RUoketand v/ird mit einem Gemisch au®
50 ml Me.tbanolP. 7,5-ml Jn Salaeäure und 10 ml Hethylenehlorid bei
•90 98 32/1578
Raumtemperatur 'beJjaiKi.ali'io Slaoii einer Stunde wird das ß©misch mit
wässriger AcetatlösuBg, .neutralisiert ? unter Vermlndsrteni Druck
eingedampft miö am: Eueksta&a .silt &othyli8ofcutylk<aton extrahierte
Der Extrakt wird vjat<sr verailnderteii). Druck ssui» 'i'roekane einge-.dampft
und der Rückstand an KAöselgal mit einem Gemisch aus Benzol und-'AcetOii (2Q ; 1) oKrOsia.togra.pM er to Ks v/erden 470
Bydrocöriieon-lTöf-ayrietat-il-aoetat eriisaten« F-o 12-2 - 1260O
^+59,7° ,(CeI1Oj CHGl3).
190 mg des Dlestsrs ^srde-B au sJU?.©m GeMiS-Qh aus 20 ©1 Hsthaaols.
3 ißl 6n Salssäure und. 2 j 5 jsil Msthylenehlorii;! gsg©tosn>
und das Gemisch wird .24 Stunden bei HaumceBpoK°a,t.ur gerührte Kaeli Meutra«=»
li.ßation mit wäsari^er iiatriumaceitatlösung werden die organi'=
sehen üösujagamittel unter veriainclei'teRi. Druck abdeEtilliert? und
d©r v/ässrige Rüeicfetand .wird mit Eiethylisobuty!keton- extrahiert»
Der Extrakt wird unter- venaimäsrtea Druck «ur 'ix-öefeene singe«=»
dampft und der BAickstaacl geißäss A) eiwomatographisoh gereinigte
Bs werden 160 mg, amorphes Produkt erhalten» Dieses Produkt ist
nach seiiieja IR- und HMH=-Speir.ti-Ms mit. dem geaäss & erhaltenen Produkt identisch* '
;i£©rJi--17<^uGyclopropy3Lca
Ein ßemisch aus 5 g Hr/
acstatjL 50 iag p-X'olviolsulfonaäurß-aionoiaydrat psid 385 sil Cyelo-; propanöarboneäureaiihydrid sowie 10 ml vtfasaerfreiem Benzol wird unter Feuchtigkeitsausscoluse unter Kückfluss gekochte Nach
acstatjL 50 iag p-X'olviolsulfonaäurß-aionoiaydrat psid 385 sil Cyelo-; propanöarboneäureaiihydrid sowie 10 ml vtfasaerfreiem Benzol wird unter Feuchtigkeitsausscoluse unter Kückfluss gekochte Nach
^9832/1578
- 14- τ , ■ ■
90 Minuten wird die Umsetzung abgebrochen, das Reaktionegemiech
auf KauBiteapsmtur abgekühlt υΜ mit 90 al Methanol verdünnt 0
l4&,Qb. Sug&bc von 5 icl 1Sn S&issäurs wird-das lieaktions^'emisch-48
Stuaden bsi ^aUrutsrnperatur stehengelassene Danacli v/ird das
He&ktionsgeßiisch mit einer Losung aus 5*5 g latriumacetat in
30 ml Wasser neutralisiertf unter vormindertem Druck auf etwa
50 nil stsigadaivipit und dor Rückstand mit Mstliyliaobutylketon
I)®r Extrakt wird untai*_ vermindertem Druck zur
gedazapfto Der Siückstand wird an einer 500 g Kiseel~
gel enthaltende.n Säule mit einem Gemisch aus Benzol und Aceton
(10 .j 1} als JSluiejcun^s^i-fetel ehroantographiscn. gereinigto Me
das Produkt enthaltenden Fraktionen v^erden vereinigt und unter
¥©rmip.de^t«ra Druck mir Trookene ©ingedasipft,,. Dar kristalline
Rückstand wird aus einem .Seiaieoh aus Aceton und Heptan-um-kristallisiert-Ausbeute-Ί?86·
g reiner Hjrlrocoxtison·=·!?öf=»cyclopropylearbcnsäureester
froai F0 El? bia £15°C; ■
jj 69 {0=1,0?. 5 .
IR (CHGl3) ; 56l2P 3500f'1718, 1664, 1617 und 1178 öm"*1«
NMR (ODOl5) i 0s9? 1,45» 4,25»'"4,52 'und 5,-72 ppm0
C25H34O6?. ber.: 69,77; 7,90?
i - 69,6.7; 8?03;
69,62; 7,99« " -
Ein Gemisch aus 3? 65 al Buttörsäureanhydriö, 10 ml wasserfreiem
Dioxan und 50 rag p-Töluoleulfpasäure wird mit 5 g Hydrocortison-
-llß-trimettiylsilyläther-ai-aeetat yersetat und- 2 Stunden auf
etwa 10O01G arv/ärmt „ Jüanaeh. vird daß Gemisch abgekühlt wnd mit
90 9832/157 8
■ ^ 15 ~ ■
10 ml Metfo.GA.ol wc:.ti Ii γ,·1 Jw Salzsäure ^-srsstste Pas Gemieeix v/ird
etwa 50 Stunden bei iis.viß!t'e;:ipi,-ratur i].srviirt mid aii.8oJiliee£3end
mit 100 ml-tisBEior-Yeysetsto Die Plücsiskeit wirtl ¥On der öligen
3?dO.liiXig deica.tit"i£-rt und die öli-ge ?älluKg aus Äthylacetat um-Jxrietalltsiert,
u&s eine Sv:-ur Essigsäure entkält0 Ausbeute
2,7 g' Hydrcσ ort ison-17 ft -'butνχ-at ο
90 9832/1578
Claims (1)
- Pat en t an a ρ r tt eheIo Verfahren sur Herstellung von ITof-Monoestern von 11Q9IJOf, 21-Trihydroxyeteroidenj, dadurch gekennzeieh- . η e t„ daes man ein. llfl„17 #=4>ihydroxy=21~acyioxysteroid mit" einem Silylierungsmittel behandelt e das erhaltene llfi=*Silyloxy-17« -hydroxy"21-acyloxys.teroid hierauf mit einem Acylierungsmittel S5ur Umsetzung bringt und aus d«m erhaltenen llß-Silyloxy~ 17 Of ,21-diacyloxystoroid entweder durch Hydrolyse oder Alkoholyee in Gegenwart einer Mineralsäure unter milden Bedingungen die Silylgruppe in der 11-Stelluäg^ und die Acylgruppe in der 21=- Stellung abspaltet. -2 ο Verfahren nach Anspruch I1 dadurch g e k e η η ze i c h η e t(. daee man die Silylierung mit einem Trialkylhalogeneilan in Gegenwart eines tertiären Amins durchführte3- Verfahren nach Anspruch !»dadurch gekennz e i c h η e tf dass man die Hydrolyse oder Alkoholyse in Gegenwart γόη.Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol und Salzsäure durchführtο909832/1578 0AD ORlOfNAL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB358768 | 1968-01-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1903118A1 true DE1903118A1 (de) | 1969-08-07 |
Family
ID=9761163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19691903118 Pending DE1903118A1 (de) | 1968-01-23 | 1969-01-22 | Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Monoestern von 11ss,17alpha21-Trihydroxysteroiden |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3557162A (de) |
| AT (1) | AT292929B (de) |
| BE (1) | BE726981A (de) |
| CH (1) | CH511822A (de) |
| DE (1) | DE1903118A1 (de) |
| DK (1) | DK120234B (de) |
| ES (1) | ES362475A1 (de) |
| FR (2) | FR8225M (de) |
| GB (1) | GB1227992A (de) |
| IT (1) | IT1036015B (de) |
| NL (1) | NL162083C (de) |
| SE (1) | SE339828B (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2085709A1 (de) * | 1970-03-14 | 1971-12-31 | Luso Farmaco Inst | |
| DE3442527A1 (de) * | 1983-11-23 | 1985-05-30 | Bösha GmbH & Co KG, 4780 Lippstadt | Langfeldleuchte fuer den einsatz in schlagwetter- und explosionsgeschuetzten bereichen |
| US7498321B2 (en) | 2000-08-05 | 2009-03-03 | Glaxo Group Limited | 17β-carbothioate 17α-arylcarbonyloxyloxy androstane derivative as anti-inflammatory agents |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2512915A1 (de) * | 1974-03-27 | 1975-10-09 | Plurichemie Anstalt | 16-methyl-9 alpha-halogen-steroide ester, aether und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4036831A (en) * | 1975-10-28 | 1977-07-19 | Steroid Development Company Establishment | Trimethyl siloxane steroid intermediates |
| US6777399B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| GB0019172D0 (en) * | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| CA2445839A1 (en) * | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha |
| WO2002100879A1 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Glaxo Group Limited | Novel anti-inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.carbothioate androstane derivatives |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| NO331891B1 (no) * | 2007-03-20 | 2012-04-30 | Clavis Pharma Asa | Kjemiske forbindelser, et farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse derav for behandling av kreft, inflammasjon og KOLS |
| UA116622C2 (uk) | 2011-11-11 | 2018-04-25 | Аллерган, Інк. | Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей |
-
1968
- 1968-01-23 GB GB358768A patent/GB1227992A/en not_active Expired
- 1968-07-24 FR FR160408A patent/FR8225M/fr not_active Expired
-
1969
- 1969-01-14 ES ES362475A patent/ES362475A1/es not_active Expired
- 1969-01-15 AT AT38169A patent/AT292929B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-01-15 CH CH48969A patent/CH511822A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-01-16 BE BE726981D patent/BE726981A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-01-16 FR FR6900649A patent/FR2000571A1/fr active Pending
- 1969-01-21 SE SE00758/69A patent/SE339828B/xx unknown
- 1969-01-21 IT IT50228/69A patent/IT1036015B/it active
- 1969-01-22 DE DE19691903118 patent/DE1903118A1/de active Pending
- 1969-01-22 NL NL6901024.A patent/NL162083C/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-01-22 DK DK36169AA patent/DK120234B/da not_active IP Right Cessation
- 1969-01-23 US US793574*A patent/US3557162A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2085709A1 (de) * | 1970-03-14 | 1971-12-31 | Luso Farmaco Inst | |
| DE3442527A1 (de) * | 1983-11-23 | 1985-05-30 | Bösha GmbH & Co KG, 4780 Lippstadt | Langfeldleuchte fuer den einsatz in schlagwetter- und explosionsgeschuetzten bereichen |
| US7498321B2 (en) | 2000-08-05 | 2009-03-03 | Glaxo Group Limited | 17β-carbothioate 17α-arylcarbonyloxyloxy androstane derivative as anti-inflammatory agents |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1036015B (it) | 1979-10-30 |
| ES362475A1 (es) | 1970-12-01 |
| US3557162A (en) | 1971-01-19 |
| NL6901024A (de) | 1969-07-25 |
| FR8225M (de) | 1970-09-28 |
| CH511822A (de) | 1971-08-31 |
| NL162083B (nl) | 1979-11-15 |
| GB1227992A (de) | 1971-04-15 |
| DK120234B (da) | 1971-05-03 |
| NL162083C (nl) | 1980-04-15 |
| SE339828B (de) | 1971-10-25 |
| BE726981A (de) | 1969-07-16 |
| AT292929B (de) | 1971-09-10 |
| FR2000571A1 (de) | 1969-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1903118A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Monoestern von 11ss,17alpha21-Trihydroxysteroiden | |
| DE1917027A1 (de) | Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US2408835A (en) | Steroidal compounds and methods for obtaining the same | |
| AT239967B (de) | Verfahren zur Herstellung von 18,20-Oxidosteroiden | |
| DE2460657C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern | |
| CH518272A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 4-Halogen-1,2a;6,7B-bismethylen- 4-3-ketosteroide | |
| DE1220414B (de) | Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung ungesaettigten 6-Methylen-3-oxo-steroid-verbindungen der Androstan-, Pregnan- und Spirostanreihe | |
| AT232653B (de) | Verfahren zur Herstellung von in 21-Stellung substituierten 16α-Methyl-allopregnanen | |
| DE1921778C (de) | Verfahren zur Herstellung von in 2 Stellung substituierten Steroidoxazohnen | |
| DE1903118C (de) | Verfahren zur Herstellung von 17 alpha Monoestern von 11 beta, 17 alpha 21-Tnhydroxysteroiden | |
| CH500958A (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen | |
| DE1568932A1 (de) | Verfahren zur mikrobiologischen Herstellung von Steroiden | |
| DE923847C (de) | Verfahren zur Herstellung von gesaettigten und ungesaettigten Oxyketonestern der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe | |
| DE1250435B (de) | ||
| EP0041612B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 20-Carbonyl-Steroiden durch Abbau von Steroid-C22-Carbonsäuren | |
| DE956510C (de) | Verfahren zur Herstellung von 14ª‡-Oxytestosteron bzw. 14ª‡-Oxy-10-normethyltestosteron | |
| DE1921778B (de) | Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten Steroidoxazolinen | |
| DE2320999A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 6 alphafluor-11 beta-hydroxy-steroiden | |
| DE1060860B (de) | Verfahren zur Herstellung von Reichsteins-Substanz-S | |
| DE1100628B (de) | Verfahren zur Herstellung von ?1, 4-Pregnadien-17ª‡, 21-diol-3,20-dion | |
| CH402849A (de) | Verfahren zur Herstellung von in 21-Stellung substituierten 16a-Methyl-allopregnanen | |
| DE1074040B (de) | Verfahren zur sauren Hydrolyse von Semicarbazonbindungen in Steroidverbindungen | |
| CH374992A (de) | Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung substituierten Steroiden | |
| DE1027666B (de) | Verfahren zur Herstellung von Pregnanverbindungen | |
| DE1049859B (de) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |