DE1902310A1 - Verfahren zur Herstellung von ss-Collidin - Google Patents
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Description
RAH 4103/9
Verfahren zur Herstellung von ß-Collidin
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ß-Collidin, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-NH2
worin R Wasserstoff, Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy- oder halogensubstituiertes Benzyl darstellt,
mit Methylvinylketon kondensiert und das Reaktionsprodukt de-
hydratisiert, dass man
b) das Reaktionsprodukt der Stufe a) aromatisiert und, falls R von Wasserstoff verschieden ist, gleichzeitig debenzyliert
Cot/9.1.1969 909837/1525
und dass man
c) das Reaktionsprodukt der Stufe b) zum ß-Collidin reduziert.
Falls in der obigen Stufe a) eine Verbindung der Formel I verwendet wird worin R verschieden ist von Wasserstoff ,
besteht ein weiterer Aspekt des erfindungsgemässen Verfahrens darin, dass man
d) das Reaktionsprodukt der Stufe a) reduziert und
e) das Reaktionsprodukt der Stufe d) unter gleichzeitiger Dehydratisierung,
Debenzylierung und Aromatisierung in ß-Collidin überführt.
Ein weiterer Aspekt des erfindungsgemässen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man
f) das Reaktionsprodukt der Stufe d) aromatisiert,
g) das Reaktionsprodukt der Stufe f) debenzyliert und
h) das Reaktionsprodukt der Stufe g) zum ß-Collidin reduziert.
Eine weitere Ausführungsform des .erfindungsgemässen
Verfahrens besteht darin, dass man
i) das Reaktionsprodukt der Stufe d) dehydratisiert und
j) das Reaktionsprodukt der Stufe i) unter :
gleichzeitiger Aromatisierung und Debenzylierung in ß-Collidin überführt.
Ein weiterer Aspekt des erfindungsgemässen Verfahrens
9Q9837/1S2S
besteht darin, dass man
k) das Reaktionsprodukt der Stufe b) mit einem Metallhydrid reduziert-und
h) das Reaktionsprodukt der Stufe k) durch katalytische
Hydrierung in ß-Collidin überführt.
Der Ausdruck "nieder Alkyl" bedeutet geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen,
wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl usw. Die Methylgruppe ist bevorzugt. Der Ausdruck
"nieder Alkoxy" bedeutet niedere Alkyläthergruppen worin "nieder Alkyl" die obige Bedeutung hat. Der Ausdruck Halogen
bedeutet Chlor, Brom, Jod und Fluor, wovon Chlor bevorzugt ist.
ß-Collidin ist ein wertvolles Ausgangsmaterial in der Synthese von beispielsweise Dihydrochinin und Dihydrochinidin
[Rabe et al., Chem. Ber. 64, 2487 (1931)], 3,4-Diäthylpyridin
[Taub et al., J. Org. Chem. ;5O, 3229 (1965)] und von diastereoisomeren
6,7-Benzomorphanen [Fullerton et al., J.Org.Chem., 2J_,
2554 (1962)].
Die erfindungsgemässe Herstellung von ß-Collidin kann durch die folgenden Reaktionsschemata dargestellt werden :
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BNH2
SCHEMA I
(c)
πι
IV
worin R Wasserstoff, Benzyl, niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituiertes Benzyl bedeutet.
Gemäss Schema I, Reaktion (a), wird die Verbindung der
Formel III durch Kondensation des Amins der Formel I mit Methylvinylketon hergestellt. Die Kondensation wird vorzugsweise
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols, wie Methanol, Aethanol und dergleichen und anschliessende
Dehydratisierung des erhaltenen Reaktionsproduktes zum
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Beispiel mit einer Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Paratoluolsulfonsäure und dergleichen, vorzugsweise in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise
Methanol, Isopropanol usw. durchgeführt. Vorzugsweise
werden das Amin und das Methylvinylketon in einem Molverhältnis von 1:2 verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise
bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Gemisches durchgeführt, jedoch können auch
höhere oder niederere Temperaturen angewandt werden. Gewünschtenfalls
kann das rohe Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch mittels herkömmlicher Methoden isoliert werden, wie beispielsweise
durch Extraktion mit Aether oder anderen geeigneten organischen Lösungsmitteln. Die weitere Reinigung des rohen
Produktes ist jedoch nicht wesentlich für die weiteren Verfahrensschritte. Das rohe Produkt kann als solches weiter verwendet
werden.
Bevorzugte Amine der obigen Formel I, welche in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können sind
beispielsweise Ammoniak, Benzylamin, Paramethoxybenzylamin, Parachlorbenzylamin, Paramethylbenzylamin und dergleichen.
Die Reaktion (b), d.h. die Ueberführung der Verbindung
der Formel III, worin R Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeuteten
die Verbindung der Formel IV, wird unter gleichzeitiger Debenzylierung und Dehydrierung des Reaktionsproduktes
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der Stufe (a), worin R Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeutet,
unter Verwendung eines Katalysators wie Rhodium/kohle,
Raney-Nickel, Palladium/Kohle, Platin, Rhenium, Ruthenium, Osmium, Thallium, Iridium, Kupfer oder dergleichen in einer*
organischen Säure, wie beispielsweise Propionsäure, Essigsäure oder dergleichen mit oder ohne Zusatz eines Lösungsmittels wie
eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, durchgeführt. Die Reaktion kann
bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der RUekflusstemperatur
des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Nach beendeter Reaktion kann der Katalysator nach bekannten
Methoden entfernt werden, beispielsweise durch Filtration, Dekantation oder dergleichen. Gewünsentenfalls kann das Reaktionsprodukt
wie vorhergehend beschrieben (Stufe a) isoliert werden. Dies ist jedoch nicht unbedingt notwendig und das Reaktionsgemisch
kann als solches der Reaktionsstufe (c) unterworfen werden.
Die Ueberführung der Verbindung der Formel III, worin
R Wasserstoff bedeutet, wird wie oben durchgeführt mit Ausnahme der Debenzylierung.
Die Reaktion (c), d.h. die Ueberführung der Verbindung der Formel IV in die Verbindung der Formel V (ß-Collidin) wird
durch Reduktion des Reaktionsproduktes der Stufe (b) mit Wasser-
ρ stoff unter Druck, beispielsweise bei 7-12* kg/cm , in Gegenwart
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eines Recluzierkatalysators wie Palladium/kohle, Raney-Nickel,
Rhodium/kohle, Platin, Rhenium, Ruthenium, Osmium, Thallium,
Iridium, Kupfer oder dergleichen, durchgeführt. Die Isolierung
des erhaltenen ß-Collidlns kann nach bekannten Methoden durchgeführt
werden, beispielsweise durch Ueberführung in ein Säureadditionssalz
und Kristallisation.
Schema II
CH3 OH
VI
(e)
II
Illft
• ν
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INSPECTED
worin R. Benzyl, niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituiertes Benzyl bedeutet.
Gemäss Schema II, wird die Reaktion (a1) unter den für
die Reaktion (a) angegebenen Bedingungen durchgeführt. Die Reaktion (d), d.h. die Ueberführung der Verbindung der Formel IHa
in die Verbindung der Formel VI, wird unter Verwendung eines Reduziermittels durchgeführt, beispielsweise eines Metallhydrides
wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumaluminium-tri-t-butoxyhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid,
Kaliumborhydrid oder dergleichen und in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Natriumborhydrid
in Methanol oder Isopropanol, Diisobutylalumlniumhydrid in Toluol, Lithiumaluminium-tri-t-butoxyhydrid in Tetrahydrofuran,
Aether, Diglynr und dergleichen. Die Reaktion kann in einem Temperaturintervall von etwa 0° bis etwa 1000C durchgeführt
werden, vorzugsweise jedoch in einem Intervall von etwa 200C bis etwa 75°C. Das Reaktionsprodukt kann mittels
herkömmlicher Methoden isoliert werden.
Die Reaktion (e), d.h. die Üeberführung der Verbindung
der Formel VI in ß-Collidin wird unter Verwendung einer Säure, wie Propionsäure, Eisessig und dergleichen, allein oder zusammen
mit einem Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen und einem Katalysator, wie beispielsweise Rhodium/Kohle,
ι
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Raney-Nickel, Palladium/Kohle, Platin, Rhenium, Ruthenium,
Osmium, Thallium, Iridium, Kupfer und dergleichen durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Rückflusstemperatur durchgeführt.
Es ist jedoch auch möglich die Reaktion bei Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des
Gemisches durchzuführen. Die Isolierung des erhaltenen ß-Colli«
dins kann nach der unter Reaktion c) angegebenen Methode durchgeführt werden.
Schema III
CH3 OH
CH3 OH
VI
(i)
CH3
VIII
VII
(J)
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worin R, Benzyl, niederälkyl-, niederalkoxy- oder . halogensubstituiertes Benzyl und X ein Anion einer
anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dergleichen darstellt.
Gemäss Schema III wird die Reaktion (f), d.h. die Ueberführung
der Verbindung der Formel VI in die Verbindung der. Formel VIII unter Verwendung von Quecksilberacetat, Bleitetraacetat,
ψ Thalliumtriacetat, Selendioxid und dergleichen, in einer wässrigen
essigsauren Lösung durchgeführt. Die Reaktion kann in einem Temperaturintervall von etwa Raumtemperatur bis etwa 1000C,
vorzugsweise bei etwa 50° bis etwa 900C durchgeführt werden.
Das Reaktionsprodukt wird als Salz einer anorganischen Säure, ' wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen
isoliert.
Die Reaktion (g), d.h. die Ueberführung der Verbindung " der Formel VIII in die Verbindung der Formel IX, wird durch Hydrierung
bei Atmosphärendruck unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium/Kohle, Rhodium/Kohle, Raney-Nickel und
dergleichen^ in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Alkanols, beispielsweise Aethanol, Propanol, Butanol und
dergleichen, eines Aethers wie Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen oder aromatischer Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Toluol, Xylol und dergleichen,durchgeführt.
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Die Reaktion (h), d.h. die Ueberführung der Verbindung
der Formel IX in β-Colliding wird lint er Verwendung eines Katalysators
wie Palladium/kohle, Rhodium/Kohle, Raney-Nickel,
Platin, Kupferchromit und dergleichen, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie eines Alkanols, beispielsweise
Aethanol, Propanol, Butanol und dergleichen, eines Aethers wie Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen oder eines aromatischen
Kohlenwasserstoffs wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen und Wasserstoff unter Druck, beispielsweise bei
7-14 kg/cm ,durchgeführt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur
von etwa 0° bis 1000C vorzugsweise bei etwa 25° bis 75°C durchgeführt
.
Die Reaktion (i), d.h. die Ueberführung der Verbindung der Formel VI in die Verbindung der Formel VII, wird unter Verwendung
eines Dehydratisierungsmittels wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder einer Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Paratoluolsulfonsäure, Phosphorsäure und dergleichen, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei
Rüokflusstemperatur des Gemisches durchgeführt. Es können jedoch
auch Temperaturen von etwa 00C bis zur Rückflusstemperatur verwendet
werden. ,
Die Reaktion (j), d.h. die Ueberführung der Verbindung
der Formel VII in ß-Collidln, wird unter Verwendung eines
Katalysators wie Rhodium/Kohle, Raney-Nickel, Palladium/Kohle, Platin, Rhenium, Ruthenium, Osmium, Thallium, Iridium, Kupfer
und dergleichen, in einem Gemisch einer Säure wie Propionsäure,
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Eisessig und dergleichen und einem Lösungsmittel wie aromatische
Kohlenwasserstoffe;beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol und
dergleichen, durchgeführt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa O0C bis Rückflusstemperatur des Gemisches, vorzugsweise
jedoch bei Rückflusstemperatur,durchgeführt werden. Die Isolierung
des Reaktionsproduktes kann wie unter Reaktion c) beschrieben, durchgeführt werden.
Schema IV
CH3 - 0
(k)
IX
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Gemäss Schema IV, wird die Reaktion (k), d.h. die Ueberführung
der Verbindung der Formel IV in die Verbindung der Pormel IX, unter Verwendung eines Reduzierkatalysators, wie
unter Reaktion (d) beschrieben und in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. ■
Die Reaktion (h) wird wie vorhergehend beschrieben durchgeführt
.
Die verschiedenen vorhergehend erwähnten Verbindungen können in Form der freien Base oder in Form von Säureadditionssalzen
mit z.B. pharmazeutisch verwendbaren Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen,verwendet werden.
Die vorhergehend erwähnten Verbindungen, welche in Form von racemischen Gemischen vorliegen, bzw. anfallen, können als
solche verwendet werden oder mittels bekannter Methoden in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.
j Herstellung von 3-Acetyl-l-benzyl-l,2,5*6-tetrahydro-
4-methylpyridin-oxalat.
Zu einer Lösung von 107 g Benzylamin in 500 ml Methanol wird unter Rühren und Kühlung in einem Eisbad, eine Lösung von
154 g frisch destilliertem Methylvinylketon in 500 ml Methanol
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1S02310
/Τ j.
tropfenweise zugesetzt. Man lässt das Gemisch Raumtemperatur
erreichen und rührt über Nacht. Nach Eindampfen im Vakuum
erhält man 236,5 g eines öligen Rückstandes. Dieser Rückstand
wird in 8OO ml Isopropanol gelöst und mit Chlorwasserstoffgas
gesättigt. Die erhaltene Lösung wird 1 1/2 Stunden auf 60° erhitzt und hierauf im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die
dabei erhaltenen 267,5 g eines öligen Rückstandes werden in
300 ml Wasser gelöst, mit 2-n wässriger Natriumcarbonatlösung
(600 ml) alkalisch gestellt und 5-mal mit je 500 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 2-mal mit 100 ml
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 144 g rohes, öliges
3-Acetyl-l-benzyl-l,2,5j6-tetrahydro-4-methylp3rridin. Dieses
rohe Produkt wird unter vermindertem Druck (0,025 mm) destilliert.
Man erhält drei Fraktionen: Eine erste Fraktion von 34,2 g
destilliert bei 50-l44°Cj eine zweite Fraktion von 123 S
destilliert bei l44-l47°C; eine dritte Fraktion von 9,9 g destilliert bei l43-l44°C. Die zweite Fraktion wird in 200 ml
Methanol gelöst und mit 48,9 g Oxalsäure versetzt. Man erhält 98 g des Oxalates mit einem Schmelzpunkt von 143*8-144,8°C.
Herstellung von l-Benzyl-3-(l-hydroxyäthyl)-l,2,5,6-tetrahydro-4-methylpyridin.
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Zu einer Lösung von 6,5 g 3-Aeetyl-l-benzyl-l,2,5^-tetrahydro-2*
-me thy lpyridin (hergestellt aus dem nach Beispiel 1 erhaltenen Oxalat) in 50 ml Isopropanol werden 1,074 g Natriumborhydrid
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 3 l/2 Stunden bei 6O°C gerührt.. Hierauf wird das Reaktionsgemisch
mit 2 ml Essigsäure neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Zu dem Rückstand werden 75 ml Wasser zugesetzt.
Die erhaltene Suspension wird 6-mal mit je 250 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden 3-mal
mit Je 50 ml einer wässrigen 2-n Natriumcarbonat lösung und 1-mal mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 6,23 g
öliges racemisches l-Benzyl-3-(l-hydroxyäthyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4-methylpyridin.
Herstellung von 3-Acetyl-4-methylpyridin-hydrochlorid.
Eine Lösung von 3*2 g 3-Acetyl-l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-methylpyridin-oxalat
in 50 ml Wasser wird mit 12 ml einer wässrigen 2-n Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt
und dann 5-mal mit je 100 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit 25 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand (2,64 g) wird in
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Λ»
1ÖO ml Essigsäure/Benzol (1:1 Volumen) gelöst und mit 2 g 10%
Palladium/Kohle-Katalysator versetzt. Die erhaltene Suspension wird j5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird der Katalysator
abfiltriert und das Piltrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Isopropanol gelöst und mit Chlorwasserstoffgas
gesättigt. Beim Eindampfen erhält man 2 Portionen,0,834 g
und 0,109 g kristallines ^-Acetyl-^-methylpyridin-hydrochlorid,
welches nach Umkristallisation aus Isopropanol bei l80-l82°C ' '
schmilzt.
In zu Beispiel 1 analoger Weise,wird Methylvinylketon
mit Ammoniak anstelle von Benzylamin umgesetzt. Das Reaktionsprodukt, ^-Acetyl-l^^i^-tetrahydro-^-methylpyridin, wird
in zu Beispiel 3 analoger Weise, mit Essigsäure und Benzol (1:1 Volumen) sowie 10# Palladium/Kohle-Katalysator aromatisiert und
man erhält J-Acetyl-^-methylpyridin-hydrochlorid.
Herstellung von ß-Collidin-hydrochlorid.
Zu einer Lösung von 1,7 g J-Acetyl-^-methylpyridinhydrochlorid
in 100 ml Aethanol werden 1 ml konzentrierte Salzsäure und 1,5 g 10# Palladium/Kohle-Katalysator zugesetzt. Die
erhaltene Suspension wird bei 14 kg/cm Druck und einer
Temperatur von 5O-6o°C hydriert. Hierauf wird das Reaktlons-
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gemisch filtriert und man erhält 1,6 g kristallines ß-Collidlnhydrochloride welches nach Umkrlstalllsation aus Aceton bei
158-l66°C schmilzt.
Beispiel 5 ' .
Herstellung von racemischem N-Benzyl-3-(l-hydroxyäthyl)-4-methylpyridiniumchlorid.
Zu einer Lösung von 2,31 g 1-Benzyl-3-(1-hydroxyäthyl)-l,2,5,6-tetrahydro-4-methylpyridin
in 168 ml 5O#iger wässriger Essigsäure werden 25,5 g Quecksilberacetat zugesetzt und das
Reaktionsgemisch 17 Stunden bei 75-80°C gerührt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur werden 8,62 g gebildetes Quecksilber-I-acetat
abfiltriert. Das Piltrat wird während 20 Minuten mit Schwefelwasserstoff gesättigt und der schwarze Niederschlag abfiltriert.
Das erhaltene Piltrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 100 ml, mit Chlorwasserstoff gesättigtem Isopropanol
gelöst. Die erhaltene Lösung wird eingedampft und man erhält 2,38 g wasserfreies N-Benzyl-3-(1-hydroxyäthyl)-4-methylpyridinium- !
Chlorid.
Beispiel 6
Herstellung von racemischem 3-(l-Hydroxyäthyl)-4-methyl-
Herstellung von racemischem 3-(l-Hydroxyäthyl)-4-methyl-
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pyridin-hydrochlorid.
Zu einer Lösung von 2,33 g N-Benzyl-3-(l-hydroxyäthyl)-4-methylpyridlniumchlorid
in 50 ml Aethanol werden 1 ml konzentrierte
Salzsäure und 1,5 g 10# Palladium/Kohle-Katalysator zugesetzt.
Das erhaltene Gemisch wird beiAtmosphärendruek hydriert.
(Wasserstoffaufnahme = 0,0103 Mol). Hierauf wird der Katalysator
abfiltriert und das FiItrat zur Trockene eingedampft. Man erhält
1*^3 g kristallines 3-(l-Hydroxyäthyl)-4-methylpyridin-hydrochlorid,
welches nach Umkristaliisation aus Aceton bei 142,5-144°C
schmilzt.
Herstellung von racemischem 3-(l-Hydroxyäthyl)-4-methylpyridin-hydrochlorid.
Eine Lösung von 1,71 g 3-Acetyl-4-methylpyridin-hydrochloric
in Chloroform wird mit einer gesättigten wässrigen Kaliumcarbonatlösung
geschüttelt, eingedampft und man erhält 1 g der freien
Base. Die freie Base wird in 50 ml Isopropanol gelöst und
während einer Stunde mit 0,378 g Natriumborhydrid reduziert. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 ml Eisessig angesäuert und zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und
das pH mit 2-n Natriumcarbonat auf 8 eingestellt. Die erhaltene Suspension wird 4-mal mit je 80 ml Chloroform extrahiert. Die
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ORSGlMAL !WSPECTED
vereinigten Extrakte werden mit 50 ml Isopropanol gewaschen und
mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockene eingedampft und man erhält 1,53 g 3-(l-Hydroxyäthyl)-4-methylpyridin-hydrochlorid,
welches nach Umkristallisation aus Aceton bei 147-149°C schmilzt.
Beispiel 8
Herstellung von ß-Collidin-hydrochlorid.
Herstellung von ß-Collidin-hydrochlorid.
Zu einer Lösung von 1,74 g 3-(l-Hydroxyäthyl)-4-methylpyridin-hydrochlorid
in 100 ml Aethanol werden 1 mi konzentrierte Salzsäure und 1,5 g 10# Palladium/Kohle-Katalysator zugesetzt.
Das Gemisch wird hierauf bei einem Druck von 14 kg/cm und einer Temperatur von 5O-6o°C hydriert. Hierauf wird der Katalysator
abfiltriert, das Piltrat eingedampft und man erhält 1,5 kristallines ß-Collidin-hydrochlorid, welches nach Umkristallisation
aus Aceton bei 150-1660C schmilzt.
Beispiel 9
Herstellung von ß-Collidin-hydrochlorid.
Herstellung von ß-Collidin-hydrochlorid.
Zu einer Lösung von 23 g 1-Benzyl-3-(1-hydroxyäthyl)-l,2,5,6-tetrahydro-4-methylpyridin
in 1 Liter eines Eisessig/ Benzolgemisches (1:1) werden 10 g 10# Palladium/kohle-Katalysator
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ORIGINAL INSPECTED
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 22 Stunden am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, das Piltrat
eingedampft und man erhält 21,6 g eines dunkelbraunen Oeles. Dieses wird in 100 ml Isopropanol gelöst, mit Chlorwasserstoff
gesättigt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. · Die beim Eindampfen erhaltenen 22,3 S eines dunkelbraunen festen
Rückstandes werden aus Aceton kristallisiert und man erhält 7,6 g ß-Collidin-hydrochlorid.
Herstellung von l-Benzyl-3- äthyliden-l,2,3i6-tetrahydro-4-methylpyridin-hydrochlorid.
Eine Lösung von l,6l g racemischem l-Benzyl-3-(1-hydroxyäthyl)-l,2,5,6~tetrahydro-4-methylpyridin
in Isopropanol wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und 3 1/2 Stunden am Rückfluss
erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft
und man erhält 1,073 g rohes l-Benzyl-3-äthyliden-l,2,3,6-tetrahydro-4-rnethylpyridin-hydrochlorid,
welches nach Umkristallisation aus Aceton bei 212-214°C schmilzt.
Herstellung von ß-Collidin-hydrochlorid. 909837/1525
Zu einer Lösung von 2,15 g l-Benzyl-3-äthyliden-l,2,3*6-tetrahydro-4-methylpyridin
(die freie Base wird aus dem entsprechenden Hydrochlorid hergestellt) in 100 ml eines Eisessig/
Benzolgemisches (1:1), werden 2 g 10$ Palladium/Kohle-Katalysator
zugesetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden am Rückfluss erhitzt, worauf der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur
Trockene eingedampft wird. Man erhält 1 g eines öligen Rückstandes. Dieser ölige Rückstand wird in 8 ml konzentrierter
Salzsäure und 80 ml Methanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung zur Trockene eingedampft wird. Der dabei erhaltene Rückstand
wird in Aceton gelöst, mit Aktivkohle gereinigt und eingeengt und man erhält 0,33 g kristallines ß-Collidin-hydrochlorid.
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Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von ß-Collidln, dadurch
gekennzeichnet, dass man
A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
RNH2
worin R Wasserstoff, Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy- oder halogensubstituiertes Benzyl darstellt,
mit Methylvinylketon in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels kondensiert und das Reaktionsprodukt mit einem Dehydratisierungs·
mittel umsetzt, dass man
B) das Reaktionsprodukt der Stufe (A) aromatisiert und falls R von Wasserstoff verschieden ist,gleichzeitig debenzyliert
und dass man
C) das Reaktionsprodukt der Stufe (B) mit Wasserstoff unter Druck und in Gegenwart eines Reduzierkatalysators reduziert.
2. Verfahren zur Herstellung von ß-Collidin, dadurch
gekennzeichnet, dass man
A) eine Verbindung der Formel
Ia
worin R, Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy-909837/152 5
oder halogensubstituiertes Benzyl darstellt,
mit Methylvinylketon in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels kondensiert, das Reaktionsprodukt mit einem Dehydratisierungsmittel
behandelt, dass man
B) das Reaktionsprodukt der Stufe (A) mit einem Metallhydrid behandelt und dass man
C) das Reaktionsprodukt der Stufe (B) mit einem Dehydratisierungsmittel,
einem Debenzylierungsmittel und einem Aromatisierungsmittel behandelt.
3· Verfahren zur Herstellung von ß-Collidin, dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen
Formel
gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen
Formel
VI
worin R.. Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy- oder
halogensubstituiertes Benzyl darstellt,
mit einem Dehydratisierungsmittel, einem Debenzylierungsmittel und einem Aromätisierungsmittel behandelt.
4. Verfahren zur Herstellung von ß-Collidin, dadurch
gekennzeichnet, dass man
gekennzeichnet, dass man
909837/1525
A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH
VI
worin R, Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy- oder halogensubstituiertes Benzyl darstellt,
mit Quecksilberacetat, Bleitetraacetat, Thalliumtriacetat oder Selendioxid in wässriger,essigsaurer Lösung behandelt, dass ·
man . . ,
B) das Reaktionsprodukt der Stufe (A) mit einem Debenzylierungsmittel
umsetzt und dass mart .
C) das Reaktionsprodukt der Stufe (B) mit,Wasserstoff
unter Druck in Gegenwart eines Reduzierkatalysators reduziert.
5« Verfahren zur Herstellung von ß-Collidin, dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH, OH
IX
mit Wasserstoff unter Druck und in Gegenwart eines Reduzierkatalysators
reduziert.
909837/1525
6, Verfahren zur Herstellung von ß-Collidin, dadurch gekennzeichnet, dass man
A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
VI
worin R. Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy-
oder halogensubstituiertes Benzyl darstellt,
oder halogensubstituiertes Benzyl darstellt,
mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt, dass man
B) das Reaktionsprodukt der Stufe A) mit einem De-
benzylierungsmittel und einem Aromatisierungsmittel umsetzt,
7. Verfahren zur Herstellung von ß-Collidin, dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH, er·
VII
worin R, Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy- oder
halogensubstituiertes Benzyl darstellt,
909837/1525
909837/1525
mit eineni Debenzylierungsmittel und einem Aromatisierungsmittel
umsetzt.
8. Verfahren zur Herstellung von ß-Collidin, dadurch
• ·
gekennzeichnet, dass man
A.) eine Verbindung der allgemeinen Formel
IV
mit einem Metallhydrid umsetzt und dass man
B) das Reaktionsprodukt der Stufe A) mit Wasserstoff unter Druck in Gegenwart eines Reduzierkatalysators reduziert.
9» Verfahren zur Herstellung von ß-Collidin, dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
IV
mit Wasserstoff unter Druck und in Gegenwart eines Reduzierkatalysators
reduziert.
10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Mol des Amins der Formel l,mit 2 Mol
909837/1525
Methylvinylketon kondensiert.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, 6 oder 7*
worin R oder R. Benzyl bedeutet. ·
12. Verfahren nach Anspruch 1, 6 oder 7* dadurch gekennzeichnet,
dass man als Aromatlsierungs- und Debenzylierungsmittel,
Palladium/Kohle in einem Gemisch von Essigsäure/Benzol
ι verwendet. (
IJ. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 5j 8 oder
9* dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduzierkatalysator Palladium/kohle verwendet.
14. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3» dadurch gekenn- j
zeichnet, dass man als Dehydratisierungsmittel eine anorganische I
Säure und als Debenzylierungs- und Aromatisierungsmittel, Palladium/kohle in einem Gemisch von Essigsäure und Benzol ver- f
wendet.
15. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydratisierungsmittel eine anorganische Säure
verwendet..
16. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Debenzylierungsmittel Wasserstoff bei Atmosphärendruck,
in Gegenwart von Palladium/Kohle verwendet.
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-JKJ-
17. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH, O
worin R Wasserstoff, Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy- oder halogensubstituiertes Benzyl darstellt,
und Säureadditionssalze hiervon.
18. 3-Acetyl-l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-methylpyridin.
19. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R. Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy- oder halogensubstituiertes Benzyl darstellt,
und Säureadditionssalze hiervon.
20. 1-Benzyl-j5-(l-hydroxyäthyi)-1,2,5,6-tetrahydro-4-90 9837/15
methylpyridin.
21. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
R.
worin R. Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy- oder halogensubstituiertes Benzyl darstellt,
und Säureadditionssalze hiervon.
22. l-Benzyl-^-äthyliden-l^Oio-tetrahydro-^methyl·
pyridin.
23. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH
worin R- Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy-909837/1525
oder halogensubstituiertes Benzyl und X das Anion einer anorganischen Säure bedeuten.
24. N-Benzyl-J-Cl-hydroxyäthylJ-^-methylpyridinium-
Chlorid.
25. Die Verbindung der Formel
und Saureadditionssalze hiervon.
26. Die Verbindung der Formel
und Saureadditionssalze hiervon.
9 09837/1525
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US69933468A | 1968-01-22 | 1968-01-22 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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1969
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- 1969-01-22 NL NL6901045A patent/NL6901045A/xx unknown
Also Published As
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BE727163A (de) | 1969-07-22 |
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IT1033024B (it) | 1979-07-10 |
NL6901045A (de) | 1969-07-24 |
GB1208241A (en) | 1970-10-07 |
CH512472A (de) | 1971-09-15 |
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