DE1902310A1 - Verfahren zur Herstellung von ss-Collidin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von ss-Collidin

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DE1902310A1
DE1902310A1 DE19691902310 DE1902310A DE1902310A1 DE 1902310 A1 DE1902310 A1 DE 1902310A1 DE 19691902310 DE19691902310 DE 19691902310 DE 1902310 A DE1902310 A DE 1902310A DE 1902310 A1 DE1902310 A1 DE 1902310A1
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Germany
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benzyl
compound
reaction product
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collidine
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DE19691902310
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Uskokovic Milan Radoje
Gutzwiller Juerg Albert Walter
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Description

Dr. Ing. A. von der WerMi Or. nan u^erir PATENTANWALTS
RAH 4103/9
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schwe&
Verfahren zur Herstellung von ß-Collidin
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ß-Collidin, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-NH2
worin R Wasserstoff, Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy- oder halogensubstituiertes Benzyl darstellt,
mit Methylvinylketon kondensiert und das Reaktionsprodukt de-
hydratisiert, dass man
b) das Reaktionsprodukt der Stufe a) aromatisiert und, falls R von Wasserstoff verschieden ist, gleichzeitig debenzyliert
Cot/9.1.1969 909837/1525
und dass man
c) das Reaktionsprodukt der Stufe b) zum ß-Collidin reduziert.
Falls in der obigen Stufe a) eine Verbindung der Formel I verwendet wird worin R verschieden ist von Wasserstoff , besteht ein weiterer Aspekt des erfindungsgemässen Verfahrens darin, dass man
d) das Reaktionsprodukt der Stufe a) reduziert und
e) das Reaktionsprodukt der Stufe d) unter gleichzeitiger Dehydratisierung, Debenzylierung und Aromatisierung in ß-Collidin überführt.
Ein weiterer Aspekt des erfindungsgemässen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man
f) das Reaktionsprodukt der Stufe d) aromatisiert,
g) das Reaktionsprodukt der Stufe f) debenzyliert und
h) das Reaktionsprodukt der Stufe g) zum ß-Collidin reduziert.
Eine weitere Ausführungsform des .erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man
i) das Reaktionsprodukt der Stufe d) dehydratisiert und j) das Reaktionsprodukt der Stufe i) unter :
gleichzeitiger Aromatisierung und Debenzylierung in ß-Collidin überführt.
Ein weiterer Aspekt des erfindungsgemässen Verfahrens
9Q9837/1S2S
besteht darin, dass man
k) das Reaktionsprodukt der Stufe b) mit einem Metallhydrid reduziert-und
h) das Reaktionsprodukt der Stufe k) durch katalytische Hydrierung in ß-Collidin überführt.
Der Ausdruck "nieder Alkyl" bedeutet geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl usw. Die Methylgruppe ist bevorzugt. Der Ausdruck "nieder Alkoxy" bedeutet niedere Alkyläthergruppen worin "nieder Alkyl" die obige Bedeutung hat. Der Ausdruck Halogen bedeutet Chlor, Brom, Jod und Fluor, wovon Chlor bevorzugt ist.
ß-Collidin ist ein wertvolles Ausgangsmaterial in der Synthese von beispielsweise Dihydrochinin und Dihydrochinidin [Rabe et al., Chem. Ber. 64, 2487 (1931)], 3,4-Diäthylpyridin [Taub et al., J. Org. Chem. ;5O, 3229 (1965)] und von diastereoisomeren 6,7-Benzomorphanen [Fullerton et al., J.Org.Chem., 2J_, 2554 (1962)].
Die erfindungsgemässe Herstellung von ß-Collidin kann durch die folgenden Reaktionsschemata dargestellt werden :
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BNH2
SCHEMA I
(c)
πι
IV
worin R Wasserstoff, Benzyl, niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituiertes Benzyl bedeutet.
Gemäss Schema I, Reaktion (a), wird die Verbindung der Formel III durch Kondensation des Amins der Formel I mit Methylvinylketon hergestellt. Die Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols, wie Methanol, Aethanol und dergleichen und anschliessende Dehydratisierung des erhaltenen Reaktionsproduktes zum
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Beispiel mit einer Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Paratoluolsulfonsäure und dergleichen, vorzugsweise in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Isopropanol usw. durchgeführt. Vorzugsweise werden das Amin und das Methylvinylketon in einem Molverhältnis von 1:2 verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Gemisches durchgeführt, jedoch können auch höhere oder niederere Temperaturen angewandt werden. Gewünschtenfalls kann das rohe Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch mittels herkömmlicher Methoden isoliert werden, wie beispielsweise durch Extraktion mit Aether oder anderen geeigneten organischen Lösungsmitteln. Die weitere Reinigung des rohen Produktes ist jedoch nicht wesentlich für die weiteren Verfahrensschritte. Das rohe Produkt kann als solches weiter verwendet werden.
Bevorzugte Amine der obigen Formel I, welche in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können sind beispielsweise Ammoniak, Benzylamin, Paramethoxybenzylamin, Parachlorbenzylamin, Paramethylbenzylamin und dergleichen.
Die Reaktion (b), d.h. die Ueberführung der Verbindung der Formel III, worin R Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeuteten die Verbindung der Formel IV, wird unter gleichzeitiger Debenzylierung und Dehydrierung des Reaktionsproduktes
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der Stufe (a), worin R Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeutet, unter Verwendung eines Katalysators wie Rhodium/kohle, Raney-Nickel, Palladium/Kohle, Platin, Rhenium, Ruthenium, Osmium, Thallium, Iridium, Kupfer oder dergleichen in einer* organischen Säure, wie beispielsweise Propionsäure, Essigsäure oder dergleichen mit oder ohne Zusatz eines Lösungsmittels wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, durchgeführt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der RUekflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Nach beendeter Reaktion kann der Katalysator nach bekannten Methoden entfernt werden, beispielsweise durch Filtration, Dekantation oder dergleichen. Gewünsentenfalls kann das Reaktionsprodukt wie vorhergehend beschrieben (Stufe a) isoliert werden. Dies ist jedoch nicht unbedingt notwendig und das Reaktionsgemisch kann als solches der Reaktionsstufe (c) unterworfen werden.
Die Ueberführung der Verbindung der Formel III, worin R Wasserstoff bedeutet, wird wie oben durchgeführt mit Ausnahme der Debenzylierung.
Die Reaktion (c), d.h. die Ueberführung der Verbindung der Formel IV in die Verbindung der Formel V (ß-Collidin) wird durch Reduktion des Reaktionsproduktes der Stufe (b) mit Wasser-
ρ stoff unter Druck, beispielsweise bei 7-12* kg/cm , in Gegenwart
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eines Recluzierkatalysators wie Palladium/kohle, Raney-Nickel, Rhodium/kohle, Platin, Rhenium, Ruthenium, Osmium, Thallium, Iridium, Kupfer oder dergleichen, durchgeführt. Die Isolierung des erhaltenen ß-Collidlns kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise durch Ueberführung in ein Säureadditionssalz und Kristallisation.
Schema II
CH3 OH
VI
(e)
II
Illft
• ν
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INSPECTED
worin R. Benzyl, niederalkyl-, niederalkoxy- oder halogensubstituiertes Benzyl bedeutet.
Gemäss Schema II, wird die Reaktion (a1) unter den für die Reaktion (a) angegebenen Bedingungen durchgeführt. Die Reaktion (d), d.h. die Ueberführung der Verbindung der Formel IHa in die Verbindung der Formel VI, wird unter Verwendung eines Reduziermittels durchgeführt, beispielsweise eines Metallhydrides wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumaluminium-tri-t-butoxyhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Kaliumborhydrid oder dergleichen und in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Natriumborhydrid in Methanol oder Isopropanol, Diisobutylalumlniumhydrid in Toluol, Lithiumaluminium-tri-t-butoxyhydrid in Tetrahydrofuran, Aether, Diglynr und dergleichen. Die Reaktion kann in einem Temperaturintervall von etwa 0° bis etwa 1000C durchgeführt werden, vorzugsweise jedoch in einem Intervall von etwa 200C bis etwa 75°C. Das Reaktionsprodukt kann mittels herkömmlicher Methoden isoliert werden.
Die Reaktion (e), d.h. die Üeberführung der Verbindung der Formel VI in ß-Collidin wird unter Verwendung einer Säure, wie Propionsäure, Eisessig und dergleichen, allein oder zusammen mit einem Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen und einem Katalysator, wie beispielsweise Rhodium/Kohle, ι
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Raney-Nickel, Palladium/Kohle, Platin, Rhenium, Ruthenium, Osmium, Thallium, Iridium, Kupfer und dergleichen durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Rückflusstemperatur durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich die Reaktion bei Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Gemisches durchzuführen. Die Isolierung des erhaltenen ß-Colli« dins kann nach der unter Reaktion c) angegebenen Methode durchgeführt werden.
Schema III
CH3 OH
VI
(i)
CH3
VIII
VII
(J)
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worin R, Benzyl, niederälkyl-, niederalkoxy- oder . halogensubstituiertes Benzyl und X ein Anion einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dergleichen darstellt.
Gemäss Schema III wird die Reaktion (f), d.h. die Ueberführung der Verbindung der Formel VI in die Verbindung der. Formel VIII unter Verwendung von Quecksilberacetat, Bleitetraacetat, ψ Thalliumtriacetat, Selendioxid und dergleichen, in einer wässrigen essigsauren Lösung durchgeführt. Die Reaktion kann in einem Temperaturintervall von etwa Raumtemperatur bis etwa 1000C, vorzugsweise bei etwa 50° bis etwa 900C durchgeführt werden. Das Reaktionsprodukt wird als Salz einer anorganischen Säure, ' wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen isoliert.
Die Reaktion (g), d.h. die Ueberführung der Verbindung " der Formel VIII in die Verbindung der Formel IX, wird durch Hydrierung bei Atmosphärendruck unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium/Kohle, Rhodium/Kohle, Raney-Nickel und dergleichen^ in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Alkanols, beispielsweise Aethanol, Propanol, Butanol und dergleichen, eines Aethers wie Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen oder aromatischer Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen,durchgeführt.
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Die Reaktion (h), d.h. die Ueberführung der Verbindung der Formel IX in β-Colliding wird lint er Verwendung eines Katalysators wie Palladium/kohle, Rhodium/Kohle, Raney-Nickel, Platin, Kupferchromit und dergleichen, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie eines Alkanols, beispielsweise Aethanol, Propanol, Butanol und dergleichen, eines Aethers wie Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen und Wasserstoff unter Druck, beispielsweise bei 7-14 kg/cm ,durchgeführt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0° bis 1000C vorzugsweise bei etwa 25° bis 75°C durchgeführt .
Die Reaktion (i), d.h. die Ueberführung der Verbindung der Formel VI in die Verbindung der Formel VII, wird unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder einer Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Paratoluolsulfonsäure, Phosphorsäure und dergleichen, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Rüokflusstemperatur des Gemisches durchgeführt. Es können jedoch auch Temperaturen von etwa 00C bis zur Rückflusstemperatur verwendet werden. ,
Die Reaktion (j), d.h. die Ueberführung der Verbindung der Formel VII in ß-Collidln, wird unter Verwendung eines Katalysators wie Rhodium/Kohle, Raney-Nickel, Palladium/Kohle, Platin, Rhenium, Ruthenium, Osmium, Thallium, Iridium, Kupfer und dergleichen, in einem Gemisch einer Säure wie Propionsäure,
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Eisessig und dergleichen und einem Lösungsmittel wie aromatische Kohlenwasserstoffe;beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, durchgeführt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa O0C bis Rückflusstemperatur des Gemisches, vorzugsweise jedoch bei Rückflusstemperatur,durchgeführt werden. Die Isolierung des Reaktionsproduktes kann wie unter Reaktion c) beschrieben, durchgeführt werden.
Schema IV
CH3 - 0
(k)
IX
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Gemäss Schema IV, wird die Reaktion (k), d.h. die Ueberführung der Verbindung der Formel IV in die Verbindung der Pormel IX, unter Verwendung eines Reduzierkatalysators, wie unter Reaktion (d) beschrieben und in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. ■
Die Reaktion (h) wird wie vorhergehend beschrieben durchgeführt .
Die verschiedenen vorhergehend erwähnten Verbindungen können in Form der freien Base oder in Form von Säureadditionssalzen mit z.B. pharmazeutisch verwendbaren Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen,verwendet werden.
Die vorhergehend erwähnten Verbindungen, welche in Form von racemischen Gemischen vorliegen, bzw. anfallen, können als solche verwendet werden oder mittels bekannter Methoden in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Beispiel 1
j Herstellung von 3-Acetyl-l-benzyl-l,2,5*6-tetrahydro-
4-methylpyridin-oxalat.
Zu einer Lösung von 107 g Benzylamin in 500 ml Methanol wird unter Rühren und Kühlung in einem Eisbad, eine Lösung von 154 g frisch destilliertem Methylvinylketon in 500 ml Methanol
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1S02310
/Τ j.
tropfenweise zugesetzt. Man lässt das Gemisch Raumtemperatur erreichen und rührt über Nacht. Nach Eindampfen im Vakuum erhält man 236,5 g eines öligen Rückstandes. Dieser Rückstand wird in 8OO ml Isopropanol gelöst und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die erhaltene Lösung wird 1 1/2 Stunden auf 60° erhitzt und hierauf im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die dabei erhaltenen 267,5 g eines öligen Rückstandes werden in 300 ml Wasser gelöst, mit 2-n wässriger Natriumcarbonatlösung (600 ml) alkalisch gestellt und 5-mal mit je 500 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 2-mal mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 144 g rohes, öliges 3-Acetyl-l-benzyl-l,2,5j6-tetrahydro-4-methylp3rridin. Dieses rohe Produkt wird unter vermindertem Druck (0,025 mm) destilliert. Man erhält drei Fraktionen: Eine erste Fraktion von 34,2 g destilliert bei 50-l44°Cj eine zweite Fraktion von 123 S destilliert bei l44-l47°C; eine dritte Fraktion von 9,9 g destilliert bei l43-l44°C. Die zweite Fraktion wird in 200 ml Methanol gelöst und mit 48,9 g Oxalsäure versetzt. Man erhält 98 g des Oxalates mit einem Schmelzpunkt von 143*8-144,8°C.
Beispiel 2
Herstellung von l-Benzyl-3-(l-hydroxyäthyl)-l,2,5,6-tetrahydro-4-methylpyridin.
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Zu einer Lösung von 6,5 g 3-Aeetyl-l-benzyl-l,2,5^-tetrahydro-2* -me thy lpyridin (hergestellt aus dem nach Beispiel 1 erhaltenen Oxalat) in 50 ml Isopropanol werden 1,074 g Natriumborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 3 l/2 Stunden bei 6O°C gerührt.. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 2 ml Essigsäure neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Zu dem Rückstand werden 75 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird 6-mal mit je 250 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden 3-mal mit Je 50 ml einer wässrigen 2-n Natriumcarbonat lösung und 1-mal mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 6,23 g öliges racemisches l-Benzyl-3-(l-hydroxyäthyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4-methylpyridin.
Beispiel 3
Herstellung von 3-Acetyl-4-methylpyridin-hydrochlorid.
Eine Lösung von 3*2 g 3-Acetyl-l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-methylpyridin-oxalat in 50 ml Wasser wird mit 12 ml einer wässrigen 2-n Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt und dann 5-mal mit je 100 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit 25 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand (2,64 g) wird in
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Λ»
1ÖO ml Essigsäure/Benzol (1:1 Volumen) gelöst und mit 2 g 10% Palladium/Kohle-Katalysator versetzt. Die erhaltene Suspension wird j5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und das Piltrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Isopropanol gelöst und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Beim Eindampfen erhält man 2 Portionen,0,834 g und 0,109 g kristallines ^-Acetyl-^-methylpyridin-hydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Isopropanol bei l80-l82°C ' ' schmilzt.
In zu Beispiel 1 analoger Weise,wird Methylvinylketon mit Ammoniak anstelle von Benzylamin umgesetzt. Das Reaktionsprodukt, ^-Acetyl-l^^i^-tetrahydro-^-methylpyridin, wird in zu Beispiel 3 analoger Weise, mit Essigsäure und Benzol (1:1 Volumen) sowie 10# Palladium/Kohle-Katalysator aromatisiert und man erhält J-Acetyl-^-methylpyridin-hydrochlorid.
Beispiel 4
Herstellung von ß-Collidin-hydrochlorid.
Zu einer Lösung von 1,7 g J-Acetyl-^-methylpyridinhydrochlorid in 100 ml Aethanol werden 1 ml konzentrierte Salzsäure und 1,5 g 10# Palladium/Kohle-Katalysator zugesetzt. Die
erhaltene Suspension wird bei 14 kg/cm Druck und einer Temperatur von 5O-6o°C hydriert. Hierauf wird das Reaktlons-
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gemisch filtriert und man erhält 1,6 g kristallines ß-Collidlnhydrochloride welches nach Umkrlstalllsation aus Aceton bei 158-l66°C schmilzt.
Beispiel 5 ' .
Herstellung von racemischem N-Benzyl-3-(l-hydroxyäthyl)-4-methylpyridiniumchlorid.
Zu einer Lösung von 2,31 g 1-Benzyl-3-(1-hydroxyäthyl)-l,2,5,6-tetrahydro-4-methylpyridin in 168 ml 5O#iger wässriger Essigsäure werden 25,5 g Quecksilberacetat zugesetzt und das Reaktionsgemisch 17 Stunden bei 75-80°C gerührt. Nach Abkühlen
auf Raumtemperatur werden 8,62 g gebildetes Quecksilber-I-acetat abfiltriert. Das Piltrat wird während 20 Minuten mit Schwefelwasserstoff gesättigt und der schwarze Niederschlag abfiltriert. Das erhaltene Piltrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 100 ml, mit Chlorwasserstoff gesättigtem Isopropanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird eingedampft und man erhält 2,38 g wasserfreies N-Benzyl-3-(1-hydroxyäthyl)-4-methylpyridinium- ! Chlorid.
Beispiel 6
Herstellung von racemischem 3-(l-Hydroxyäthyl)-4-methyl-
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pyridin-hydrochlorid.
Zu einer Lösung von 2,33 g N-Benzyl-3-(l-hydroxyäthyl)-4-methylpyridlniumchlorid in 50 ml Aethanol werden 1 ml konzentrierte Salzsäure und 1,5 g 10# Palladium/Kohle-Katalysator zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird beiAtmosphärendruek hydriert. (Wasserstoffaufnahme = 0,0103 Mol). Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und das FiItrat zur Trockene eingedampft. Man erhält 1*^3 g kristallines 3-(l-Hydroxyäthyl)-4-methylpyridin-hydrochlorid, welches nach Umkristaliisation aus Aceton bei 142,5-144°C schmilzt.
Beispiel 7
Herstellung von racemischem 3-(l-Hydroxyäthyl)-4-methylpyridin-hydrochlorid.
Eine Lösung von 1,71 g 3-Acetyl-4-methylpyridin-hydrochloric in Chloroform wird mit einer gesättigten wässrigen Kaliumcarbonatlösung geschüttelt, eingedampft und man erhält 1 g der freien Base. Die freie Base wird in 50 ml Isopropanol gelöst und während einer Stunde mit 0,378 g Natriumborhydrid reduziert. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 ml Eisessig angesäuert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und das pH mit 2-n Natriumcarbonat auf 8 eingestellt. Die erhaltene Suspension wird 4-mal mit je 80 ml Chloroform extrahiert. Die
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ORSGlMAL !WSPECTED
vereinigten Extrakte werden mit 50 ml Isopropanol gewaschen und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockene eingedampft und man erhält 1,53 g 3-(l-Hydroxyäthyl)-4-methylpyridin-hydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Aceton bei 147-149°C schmilzt.
Beispiel 8
Herstellung von ß-Collidin-hydrochlorid.
Zu einer Lösung von 1,74 g 3-(l-Hydroxyäthyl)-4-methylpyridin-hydrochlorid in 100 ml Aethanol werden 1 mi konzentrierte Salzsäure und 1,5 g 10# Palladium/Kohle-Katalysator zugesetzt. Das Gemisch wird hierauf bei einem Druck von 14 kg/cm und einer Temperatur von 5O-6o°C hydriert. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, das Piltrat eingedampft und man erhält 1,5 kristallines ß-Collidin-hydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Aceton bei 150-1660C schmilzt.
Beispiel 9
Herstellung von ß-Collidin-hydrochlorid.
Zu einer Lösung von 23 g 1-Benzyl-3-(1-hydroxyäthyl)-l,2,5,6-tetrahydro-4-methylpyridin in 1 Liter eines Eisessig/ Benzolgemisches (1:1) werden 10 g 10# Palladium/kohle-Katalysator
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ORIGINAL INSPECTED
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 22 Stunden am Rückfluss erhitzt. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, das Piltrat eingedampft und man erhält 21,6 g eines dunkelbraunen Oeles. Dieses wird in 100 ml Isopropanol gelöst, mit Chlorwasserstoff gesättigt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. · Die beim Eindampfen erhaltenen 22,3 S eines dunkelbraunen festen Rückstandes werden aus Aceton kristallisiert und man erhält 7,6 g ß-Collidin-hydrochlorid.
Beispiel IQ
Herstellung von l-Benzyl-3- äthyliden-l,2,3i6-tetrahydro-4-methylpyridin-hydrochlorid.
Eine Lösung von l,6l g racemischem l-Benzyl-3-(1-hydroxyäthyl)-l,2,5,6~tetrahydro-4-methylpyridin in Isopropanol wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und 3 1/2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und man erhält 1,073 g rohes l-Benzyl-3-äthyliden-l,2,3,6-tetrahydro-4-rnethylpyridin-hydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus Aceton bei 212-214°C schmilzt.
Beispiel 11
Herstellung von ß-Collidin-hydrochlorid. 909837/1525
Zu einer Lösung von 2,15 g l-Benzyl-3-äthyliden-l,2,3*6-tetrahydro-4-methylpyridin (die freie Base wird aus dem entsprechenden Hydrochlorid hergestellt) in 100 ml eines Eisessig/ Benzolgemisches (1:1), werden 2 g 10$ Palladium/Kohle-Katalysator zugesetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden am Rückfluss erhitzt, worauf der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft wird. Man erhält 1 g eines öligen Rückstandes. Dieser ölige Rückstand wird in 8 ml konzentrierter Salzsäure und 80 ml Methanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung zur Trockene eingedampft wird. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Aktivkohle gereinigt und eingeengt und man erhält 0,33 g kristallines ß-Collidin-hydrochlorid.
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Claims (9)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von ß-Collidln, dadurch gekennzeichnet, dass man
A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
RNH2
worin R Wasserstoff, Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy- oder halogensubstituiertes Benzyl darstellt, mit Methylvinylketon in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels kondensiert und das Reaktionsprodukt mit einem Dehydratisierungs· mittel umsetzt, dass man
B) das Reaktionsprodukt der Stufe (A) aromatisiert und falls R von Wasserstoff verschieden ist,gleichzeitig debenzyliert und dass man
C) das Reaktionsprodukt der Stufe (B) mit Wasserstoff unter Druck und in Gegenwart eines Reduzierkatalysators reduziert.
2. Verfahren zur Herstellung von ß-Collidin, dadurch gekennzeichnet, dass man
A) eine Verbindung der Formel
Ia
worin R, Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy-909837/152 5
oder halogensubstituiertes Benzyl darstellt,
mit Methylvinylketon in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels kondensiert, das Reaktionsprodukt mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt, dass man
B) das Reaktionsprodukt der Stufe (A) mit einem Metallhydrid behandelt und dass man
C) das Reaktionsprodukt der Stufe (B) mit einem Dehydratisierungsmittel, einem Debenzylierungsmittel und einem Aromatisierungsmittel behandelt.
3· Verfahren zur Herstellung von ß-Collidin, dadurch
gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen
Formel
VI
worin R.. Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy- oder
halogensubstituiertes Benzyl darstellt,
mit einem Dehydratisierungsmittel, einem Debenzylierungsmittel und einem Aromätisierungsmittel behandelt.
4. Verfahren zur Herstellung von ß-Collidin, dadurch
gekennzeichnet, dass man
909837/1525
A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH
VI
worin R, Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy- oder halogensubstituiertes Benzyl darstellt,
mit Quecksilberacetat, Bleitetraacetat, Thalliumtriacetat oder Selendioxid in wässriger,essigsaurer Lösung behandelt, dass · man . . ,
B) das Reaktionsprodukt der Stufe (A) mit einem Debenzylierungsmittel umsetzt und dass mart .
C) das Reaktionsprodukt der Stufe (B) mit,Wasserstoff unter Druck in Gegenwart eines Reduzierkatalysators reduziert.
5« Verfahren zur Herstellung von ß-Collidin, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH, OH
IX
mit Wasserstoff unter Druck und in Gegenwart eines Reduzierkatalysators reduziert.
909837/1525
6, Verfahren zur Herstellung von ß-Collidin, dadurch gekennzeichnet, dass man
A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
VI
worin R. Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy-
oder halogensubstituiertes Benzyl darstellt,
mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt, dass man
B) das Reaktionsprodukt der Stufe A) mit einem De-
benzylierungsmittel und einem Aromatisierungsmittel umsetzt,
7. Verfahren zur Herstellung von ß-Collidin, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH, er·
VII
worin R, Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy- oder
halogensubstituiertes Benzyl darstellt,
909837/1525
mit eineni Debenzylierungsmittel und einem Aromatisierungsmittel umsetzt.
8. Verfahren zur Herstellung von ß-Collidin, dadurch
• ·
gekennzeichnet, dass man
A.) eine Verbindung der allgemeinen Formel
IV
mit einem Metallhydrid umsetzt und dass man
B) das Reaktionsprodukt der Stufe A) mit Wasserstoff unter Druck in Gegenwart eines Reduzierkatalysators reduziert.
9» Verfahren zur Herstellung von ß-Collidin, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
IV
mit Wasserstoff unter Druck und in Gegenwart eines Reduzierkatalysators reduziert.
10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Mol des Amins der Formel l,mit 2 Mol
909837/1525
Methylvinylketon kondensiert.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, 6 oder 7* worin R oder R. Benzyl bedeutet. ·
12. Verfahren nach Anspruch 1, 6 oder 7* dadurch gekennzeichnet, dass man als Aromatlsierungs- und Debenzylierungsmittel, Palladium/Kohle in einem Gemisch von Essigsäure/Benzol
ι verwendet. (
IJ. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4, 5j 8 oder 9* dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduzierkatalysator Palladium/kohle verwendet.
14. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3» dadurch gekenn- j zeichnet, dass man als Dehydratisierungsmittel eine anorganische I Säure und als Debenzylierungs- und Aromatisierungsmittel, Palladium/kohle in einem Gemisch von Essigsäure und Benzol ver- f wendet.
15. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dehydratisierungsmittel eine anorganische Säure verwendet..
16. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Debenzylierungsmittel Wasserstoff bei Atmosphärendruck, in Gegenwart von Palladium/Kohle verwendet.
909837/1525
-JKJ-
17. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH, O
worin R Wasserstoff, Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy- oder halogensubstituiertes Benzyl darstellt, und Säureadditionssalze hiervon.
18. 3-Acetyl-l-benzyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-methylpyridin.
19. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R. Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy- oder halogensubstituiertes Benzyl darstellt, und Säureadditionssalze hiervon.
20. 1-Benzyl-j5-(l-hydroxyäthyi)-1,2,5,6-tetrahydro-4-90 9837/15
methylpyridin.
21. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
R.
worin R. Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy- oder halogensubstituiertes Benzyl darstellt, und Säureadditionssalze hiervon.
22. l-Benzyl-^-äthyliden-l^Oio-tetrahydro-^methyl· pyridin.
23. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH
worin R- Benzyl, nieder alkyl-, nieder alkoxy-909837/1525
oder halogensubstituiertes Benzyl und X das Anion einer anorganischen Säure bedeuten.
24. N-Benzyl-J-Cl-hydroxyäthylJ-^-methylpyridinium-
Chlorid.
25. Die Verbindung der Formel
und Saureadditionssalze hiervon.
26. Die Verbindung der Formel
und Saureadditionssalze hiervon.
9 09837/1525
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