DE1902304A1 - Neue Benzyltetrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung "betrifft nsue Benayltetrazole, Vorfahren ssu ihrer Herstellung und ©in Behandlungsverfahren unter Verwendung derartiger Benssyltetrassole als Heilmittel. Die orfindungsgemäsa beschriebene Verbindungsklasse JBoigt ent-2Ündungsh.QKmende Wirksamkeit und. iat wirksora sur Verhinderung und HGffittung von Odem und GranulomgeweTbo-Bildung. Öio besitzt ferner einen, "brauchbaren Grad an antipyretiecher und anaigetischer Wirksamkeit«

In den vergangenen zwei Jahrzehnten ist viel Forschungearbeit zur Entwicklung entsündungswidrigor Mödikaiaentö aufgewandt worden. Im Ergebnis wurde eine grosse Anzahl neuer Hedilcamente synthetisiert; viele davon sind Steroide der in Stellung, 11 oxidierten 5regnanrei3io. Wenn diese auch hochwirksaffi sind, so besitzen sie den ITachtoil, das» sie viele Nebenwirkungen verursachen. Perner liegt eino intonsive Arbeit der Forschung nach entaündungsv;idrigsn Mitteln

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auf dem Gebiet der Indole vor, welche au vielen nützlichen Hedifcasienten geführt hat.

Es wurde festgestellt, dass die erfindungsgemSssen 5-(p~ Cyelohexylbenuyl)-tetrazole leicht herzustellen sind und wertvolle entsündungswldrige Mittel sind.

Erfindung betrifft eine neue Gruppe chemischer Verbindungen, welche einen Tetrasolyl-Rest über einen Methylen« oder substituierten Methylen-Rest an einen p-Cyclohesylphenylring gebunden enthalten und betrifft ferner ihre niohttoxisehen, pharmazeutisch annehmbaren Salzo. Die Erfindung beschreibt ferner neue Verfahren sur Herstellung der vorliegenden Verbindungen,

Im einzelnen umfasst die Erfindung neue Verbindungen mit der allgemeinen Strukturformel I

worin bedeutet:

R und H* Wasserstoff, Alkyl (vorzugsweise Hißdrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl usw.) oder ßusaiamengettommen, sind R und R^f Methylen oder Äthylidenj ν l ;

X Halogen, Hydroxy, Alkoxy (voraugowciae nieder-molekulariiB

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ORIGINAL INSPECTED

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Alkoxy, wie Motlioxy, Äthoxy» Propoxy usw.)ι Mercapto, Alkylthio (vorssugeweioo niedemol. -Alkylthio, wie Methyltliio, Äthyl thio usvr,), Nitro, Amino, Mono- und Dialkyl-Gtnino (vorsmgswGise Hono- und Di-niodorciol.-alkylamino, wie MotliylßminOf ithylamiuo, Dimethylamine, Methyläthylamino, Di&thylaxaino xiB\i«)_t Alkanoyloraino (vorzugsweise niedermol.-Alkanoylamino, wie Acetaaiido, Propionamido · usw.), 3-i?rih£ilogensiötliyl (vorzugsweise S-Tfifluormothyl), AlkylBulfonyl (vorzugsweiB© niedermol.-Alkyleulfonyl, wie Metiiylaulfonyl usw,) imd Alkylsulfinyl (irorsugeweiee niedermol.-Alkylsulfinyl, wie Hothylsulfinyl usw.); dor Rest X kann au feeler Stellung des Phenylringe eubstituiert eoin, Torisugswoiae jedoch in der Stellung 3j

Y Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy (vorzugoweise niedermol.-Alkoxy, wie Mesthöxy, Äthoxy usw.)» Ieonitroso, Amino, . Monound Dielkylamino (vorsangetieiae Mono- und Di-niedermol.-alkylaraino, wie Mothylaraino, Äthyleaino, Methylathylamino, DiSthyj.enino tisvu) oder Keto, weletie an jeder Stellung dea CyolohexylrjLngs (rorsugeweise en der Stellung 4¹) substituiert sein können« '

Die "bovoraugteren orfindungsgemäBsen Veröindungen betreffen 5-(p-Oyclohexylbenayl)-tetrazole und deren Balze mit der Formel I₁ worin

R Wasserstoff ist,

R' Wasserstoff, Alkyl und, wenn R und R» zusammengenommen

sind, Methylen ist,
X Halogen ist,

Y Wasserstoff oder Hydroxy let,

Beispiele von erfindungegemässen Verbindungen Bind die folgenden: <

-4- ( 4 * -hydroxyoyclöhexyl )-a-methylbenzyl7-tetra2ol

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5-( 3-Chlor~4~eyclohexyl-a-niethylben8yl) -tetraeol 5-( 3-Ch^or-4-cyclohexyl-a-inethylenbenzyl) -tetra&ol 5- (3-Chlpr«-4-cyclohexylben3yl) -tetraeol 5-/3«Chlor~4-( 4 · -hyaroxycyelohexyl)-bönisyl7-te traeol 5-/3-0hlor-4-( 4..· -hydroxycyolohoxyl)-a-methylenben«yl7- -tetr&gol.

Eine weitere Ausführungsfona der Erfindung lietrifft ein Verfahren sur Behandlung von Ent&sündungen durch Verabreichung von Verbindungen mit der Strukturformel X:

an den Patienten« worin bedeuten: .

R und R* Wasserstoff, Alkyl (vorzugsweise niedermol.-Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl usw.) oder, ssueanmengenommen, sind R und R* Methylen oder Äthylidenj

X Halogen, Hydroxy, Alkoxy (voreugsweiee niedermol.-Alkoxy, wie Hethoxy, Xthoxy, Propoxy usw.), Mercapto, Alkylthio (vorsugsweise niedermol.-Alkyl thio, wie Methyl thio, Xthylthio usw.), Vitro, Amino, Mono- und Dielkylamino (vorisugBweise Mono- und Di-niedermol.-alkylamino, wie Methylamine, Xthylamino, Dinethylamino, Methyläthylcusino, Diäthyl&mino usw.)» Alkanoylanino (vorssugeweise niedemol. Alkanoylaaino, wie Aoetaaido, Propionamido usw.)* 3-^rihelogenmethyl (vorsugsweise 3-Trifluonnothyl), Alkylsulfonyl (vorzugsweise niedermol.^lkyleulfonyl, wie Methyl-

•m Λ. —·

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sulfonyl usw.)* Alkylsulfinyl (voraugeweise uiedermol·- Alkylsulfinyl, wie Methylsiilfinyl usw.); dieser Rest kann an jeder Stellung des Phenylrings substituiert sein, vorzugsweise jedoch in der Stellung 3;

Y Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy (vorzugsweise nieüermol«-Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy usw.), Isonitroso, Amino, 25onomid Dialkylaraino (vorzugsweise Mono- und Di-niedermol.-alkylaiaino, wie Methylaraino, 1thylamino, Methyläthylamino, M&thylaiaino usw.) oder Keto., welche an jeder Stellung dös Cyclohexylrings (vorarngsweise an der Stellung 4') aubeituiert sein können.

Diö bevorzugteren orfitnäungagemässan Ausfiihrungsfonaen um-Yorfahren sur BeJmMlung der Entzündung durch, wag bevorzugter Verbindungen der Strukturformel I Gti äöii Patienten, worin
H Wasserstoff ist,
H¹ Hydroxy, Alkyl und, wenn R und R' zusarnmöngenoniBien sin4,

Methylen ist,
X Halogen ist,

Y Wasserstoff oder Hydroxy ist.

Es irarde festgestellt, d&as die örfindungagejaäsjssm 5-'(p-Oyclohexylbensyli-tetrazol-Verbindungen einen wertvollen Grad ei-itistindungswidriger Aktivität aufweisen und wirksam bei der Behandlung arthritiecher und dereatologisöher Störungen und ähnlicher Bedingungen sind, welche auf die Behandlung mit entstMöungswidrigen Mitteln anoprechen. Sie zeigen ferner oisien nütalichen örad an antipyretischer und analgetischor Wirksamkeit. Bio vorliegenden p-Cyßlohoxylbenayl-tetraisol-Vörbindutagen sind von beträchtlicher Hützlichkeit . wogen der guten löslichkeit, wenig Nebenwirkungen und einem, therapeutischen Inder. Bisse. Verbindungen werden

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üblicherweise dem Patienten oral als Tablettsn odor Eapaoln verabreicht, wobei die optimale Dosierimg rüStürlich von üov apeaiellen angewandten Verbindung und dsr Art und Schwere des zu behandelnden Eusterades abhängt. Wenn auch ä±& optimalen Mengen dor anamsrendonden erfindiragsgessassen Verbindungen auf diese Weise von der eingesetzten Verbindung und der speziellen Art dos behandelten Krankhöitasustandes alihängen, so sind orale Dosierungamengen für die Paticmton bei don bevorsugton VerMiiflungen :lai BeroieSi von 0_r05 "bis 30 mg/kg 3^Θ iög (vorsugawöioe im Bereich von 1 bis 10 mg/kg je Tag) nützlich zur Kontrolle arthritisαΐιϋτ gUBtänäej in Abhängigkeit ύοίλ der Aktivität der sposiellon Verbindung und dor Hs^tionsempfindlicMceit doa

Es sind verschiedene Siei'versuche ausgeführt trordön, v.n öio UütslieMceit erfinduiagegeaässor Vörbindinigön eu seigon Reaktionen darsustellen, die ait dör entstindimgswidi' WirksßjBkeit "bei Menachen in BsBiehung gebracht warden köpnon, Ein solcher Tast ist die Cßrrsgeenin-PrüfEsefeliodö, wel«hö girfe in Besiehung stehend E»it der entssündungBwidrigen V/irksealJei 1; bei Menschen bekannt ist und sin Standardtoöt ist, der sui» BöatiEKBung entsündungawidrigor Wirkeamkeitön angewandt wird. Dieser leat 2©igt die Fähigkeit von ?«3rMw.dungen, Ödeme sau inhibieren, welch© äui'ch die Inä©k^Äon voa lötaündungön ffiuslösenden Mitteln'in die Fussliaut von Ratten ausgelöst ΐ;ο sind im Vergleich mit nicht entatinclsten Kontrollen. Bios im einzelnen, beschrieben von G₀ A. Winter, Proc- Soc. Biolog« & Mod.» 1962, !II, 544« Diese BesieMmg \msüo en dar Aktivität von Verbindungen nachgöwießön, welofe© als klia aktiv bekannt sind, oinschllessliofe IHEOOIF, ASPIHIiT, ZOLIDlH, TAHDEAEII., OORTOHB, HYBROCOBTOiTE \tn& DEOADHO^ öiehts dieser PrüfergeTbaiase können die Torliegenden V dungen als aktive entsündungswidriga Mittel bstrachtet den. Ein anderer Test, welcher angewandt wird» um öiö

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keit dor vorliegenden Verbindung en. zur Inhibierung von Ödemen nachzuweisen, ist der "Adjuvant-Arthritis-Test". Auch von diesem Testverfähren ist es bekannt, dass es mit der entztindungswidrigen Wirksamkeit bei Menschen in Beziehung steht· Auch die Ergebnisse dieser Prüfungen zeigen, dass die vorliegenden Verbindungen als aktive antzündungawidrige Mittel betrachtet werden können«

Die erfindungsgemössen 5-(p-öyclohesylbenzyl)-tetrazole werden in KwGctaiäGoiger Weise nach dem folgenden Verfahren her* gestellt!

(a) Die Amiaierung einer sugUngliclien, in passender Weiee substituierten p-Cyelohexyiphenyleeaige&ure kann nach jedem dem Pacthsiamk wohl bekennten Verfahren ausgeführt werden. Bin dörartigeB Vörfeuren ist die umsetzung der Säure mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Shosphortßtr&chlorid, welche in einem inerten lösungsmittel (nie Äther, Benzol, Toluol usw.) ausgeführt werden kann, um das S&urehalogenid su bilden. Darauf folgt die umsetzung mit einem Ammoniaküberschuss, um die erwünschten Amide III herzustellen«

Die substituierten p-Cyclohexylphenyl-esBigaäureamide ΪΙΙ Botst man mit einem geeigneten Dehydratisierungaraittel (wie Phosphorpentoxld, Thionylchlorid oder Phosphorosyoi&lörid) untor Anwendung herkummliohor Vorfahren um. Dies führt au den entsprechend substituierten p-GyclohexylbenBylnitrilen II.

(c) Diese Hitrile können dann mit einer Aaläo-Verbindung (vorzugewelse Ifatriumasid) behandelt werden, um die erwünsch ten substituierten 5-(p-0yclöhexylbeneyl)-tetrazole ι su ergeben.

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30ie Umwandlung der Nitrile zu den Tetrazolon lcann in einem !lösungsmittel (vorzugsweise einem polaren lösungsmittel, wie !Dimethylformamid, Essigsäure, Butanol usw.) in Gegenwart von Asasonium- oder substituiertem Ammoniiaia~hölogöui<i bei einer erhöhten Seraperatur j üblicherweise yeA etwa 50 bis 150° C , (vorzugsweise im Bereich von 100 bis 125° C) während einer Zeitspanne von venigen Stunden bis zu einigen (Tagen ausgeführt werden, abhängig von den vorhandenen Subetituenten und der Reactions temperatur * Die nachstehende Fonaelreihe erläutert dieses Herstellungsverfahren: .

III

II

worin B, R^f, X und γ der oben angegebenen Bedeutung entopräch©n«

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Erwünschte geeignete Bndprodukte mit verschiedenen X- oder Y-Substituenten können durch Anwendung geeigneter Reaktionen hergestellt- werden, unreine Gruppe in eine andere umzuwandeln. Bs ist bei der. Herstellung der vorliegenden Verbindungen oft zweclmüaoiß, einen Nitro-Substituenten zu verwenden, und diesen au der erwünschten Gruppe umsuwftndeln, da auf diesem Weg eine grosso Vielzahl von Sufcetituenten dargestellt werden kann. !Dies kann man erreichen durch Reduktion der Nitrogruppo zur Aminogruppe und ansohlieaeeude Anwendung von Reaktionen des Sandmeyer-fyps, üb OhIor-, Brom-, Xanthat-, Hydroxyl«» oder Alkoxy-Gruppen einzuführen. Das Xanthat kann dann durch Hydrolyse zur Mercapto-Gruppe führen. Diese kann ihrerseits, zur Alkylthio-Gruppe alkyliert werden, welche eu den Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonyl-Gruppen oxidiert werden kann. Die Amino-Gruppe kann ferner alkyliert oder aoetyliert werden. Diese Umsetsungen können in jeder Stufe der Synthese ausgeführt werden.

Die bei dem oben genannten Verfahren verwendeten Ausgangematerialien sind bereits hergestellt worden. Die verschiedenen substituierten p-Gyclohexylphenyl-aoetaaide können nach Verfahren hergestellt werden, welche in der niederländischen Patentanmeldung Ha«· 66/14157, dem niederländischen Patent Kx. 6507505 oder der britieohen Patentschrift !ι. 1 041 691 angegeben sind. Die Herstellung der p-Oycloh0xylphenyl-acetylnitrilfi 1st In den frcnsSslsohen Patentschriften 1 483 221 und 1 463 840 zu finden.

Ansohliessend folgt eine Reihe detaillierter Beispiele, welche die Herstellung der erfindungagem&seen erwünschten Verbindungen sseigen. Die Seispiele dienen der Erläuterung dos Erfindungsgegenstandds und bedeuten keine Beschränkung.

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Beispiel 1-

5_t1 g (0,021 MoI) Plioapftorpontosid fiißt Kan 5,6 g (0,02 Hol) G*-(3~Oiilor~4~cycIoi!i0xylplion3rl)-9ropiotia{y:ld hinr.ü, vermengt die Materialien gründlich und erliitat das Rcalrfclonsgef&ss Äa eittöia Öll)Gä a«f 200° G. Bin sciiv/aclier Stickstoffatrom wirä üfcöi· clEa RQaktionögemisch geleitet. Nach 4 Stunden wird dia Heaktionasriöc&img afcgökülilt und rleirmal mit Ben zol öxtrßhiart. Damn wird dio Bonsollösung m±t Weaser getsnd sur Troöim© oi«gotleffipft und ö©a a-C3-Ohlor~4-

jpropioiuitiil wiri imter vermindertem Druck destilliert-

jma äös ?örfaliren dös Beispiel© 1 folgt, jedoch an~. stell© von c-{3~Ctelor-'4-cyi}lohexylphonyl)~pi^>opionaBiid die ©nt epr Gehenden bekannten Aiaide einoetst, worden die Nitrile der nae£ifolg©ndan 3JaI)OlIe I hergestellt.

XJBkJb Q 1 1_6 .1

«-( 3-Hitro-4~cycloliexylplienyl)-acetonitril α- ( 3-Hitro~4-cycloh33:ylplienyl) -propionitril α-C 3-Hitro-4-cycloliexylpliQnyl 5 -a-methylen -acetonitril α-(3-Clilor~4-cyolohexyl phenyl)-acetonitril a-{ 3-Clilor-4-cyciohoxylp3ienyl) -propionitril a- C 3-Ohlor~4-ö3rcloliexylplienyl) -α-ae thylen-acotonitril a~ ( 2-0Mor~4~cyclohe:Jtylpiienyl) -ac et onitril a-( 2~0hlor-4*-cyclohes:ylphenyi) -propionitril .a-C 2-Ghlor_r4-cyclohexylphenyl)-a-wethylen-acetonitril ά-( 3-Broa-4~cyclohes:ylphenyl) -acetonitril a~ C 3-BroM-4~cyöloliexylphen5rl) -propionitril o-,( 3-Hydroxy-4-oyclohexylpfeenyl) -propionitril

ά-C 3-Mercßpto^4-cyclohexylpfeenyl)-propionitril

- 10 - "

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κ·=· C 5~Möi'liyXthio~4~c;f elokosylpkenyl) -propionitril Ci-C 3-ATaino~4-cyclolie2:ylp2ieTijl) -propionitril κ- C 3-Jietii,yia»ifaio-4-eycloiiexylpitoU3rl) -propionitril a- C 3"Ms3G tliylasiiio wj.-öyclokescylplte&yl) -propionitril Ci-C S-Acstamiäo-i.-cycloliexylpIienylJ-propi oni tril «~ C 3-l^:rIf luotⁱmetfeyl-4"-öyclohexylpiiönyl) -proxjioni tri κ- C 3--AlTUyISuIiOnJrI-^-OyCIoItCSyIPhGTIyI) -pyopionitril a- C 3~AlTsyIsul£iti;rl-4~cy(jlolies:ylpiiOTiyl) -propionitril

-4-( 5 ^! -acetoxycyclohexyl) -ph©ny3./-propiotiitril ~4-C 2^J

~ C 2^l - C 3 * -sea

acetonitril c5~/3-W3.i;ro-4- C 4 * -aco t oxyoy clohexyl) ~jihetiyl7--acet onitrii ffl-/3-Iitro-4-C 4-' ~iicotos:3rcycloiiexyl) K-/3-Hit,r 0-4- C 4^t -aeetoxye jrclohexyl) -

1--C 4^l ~J 4-C 4 * -k

c:-/3'-Chlc3?-4"-C 4 * ™i3oi!iitrcsocycloliö2cyl)~pIienyl7-piOpionitril <E-^.3--Chlor-4- C 4' -asaiziocycloiiöxyl) -gli©nyl7-3p5? opionitrll α-/3·-ΟΙι1οζ·-4···( 4' -s

- 11 -

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11 982 jil

*«4~C 4^T -

a~/3~Metliylaaino-4-" C 4' tril

groplonitril

propionitril

4- C 4^f -ace tozyoyclohexyl) -phenyl/-

-4-C 4' -©c©toxyoyclohö^i)~phenyl/~

/ .2

Zu 0,4 g in 100 al 80$±g©ja Xtlisnol gölöatöBi fügt man 2,75 g (0,01 Mol) a-/3-Cliloi--4~C4^f

~acetonitril hinsu, rüiirt äoxm 1 S-feundQ "bei , taeutralieiert aalt Teräünnter Chlorwessersioff sa?ire, engt Im "Viafcimis sur ffrockne ein und vorteilt den swischen Chloroform itiaä Wessor. Wenn die GhXoror-

otreimt, ttlser 2?atriumswlfat gotroclmet mi& Trockae eingeengt wirS, ergibt slcli als Produkt «-/!?- Chlor*-4"- C 4' -äyäroxycyclo^exyl)

Wenn man dem Verfahren äes Beispiels 2 folgt, jedoch anetel

- 12 »

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le von <r-/3-Chlor-4-(4 ■ -acetoxyeyclohexyl)-phenylT-aoetonitril die entsprechenden 4*~Acetoxv-Ver1>indungen der Tabelle I, Beispiel 1, einsetzt, werden die entsprechenden 4*-Hydro:jcy~£rodukte hergestellt.

Beispiel 3

Man erhitzt eine Mischung von 3,1 g (0,013 Hol) a~(3-0hlor-4-eyelohexylphenyl)-propionitril, 1,1 g (0,017 Hol) Hatriumaaid und 0,9 g (0,16 Hol) Asmoniuaehlorid in 35 al trockenem Dimethylformaiflid während 16 Stunden bei 120° unter Stickstoff, engt das Beaktionsgeiniech is Vakuum ein, löat den Küokstaud in 50 nl 2_f5 η Bariumhydroxid, verdünnt mit 100 El Wasser, wäscht die wässrige Lösung nit Xther und säuert dann an (oder neutralisiert, wenn eine 3-ΛκΙηο- oder 3-Bubat.-Aeinoverbindung verwendet wird)«Das aagesäuerte eenisch wird ait Hethylenohlorid extrahiert und die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte werden über Hatriumsulfat getrocknet und .eingeengt. Den Rückstand löst nan in siedendem Benzol, Dehandelt mit Aktivkohle, filtriert und engt die Benzollösung ein. Umkristallisieren aus Bensol» Petroläther ergibt 2,8 g 5~(3~Chlor~4-oyclohexyl~a~eethyl~ phenyl)-tetraaol, Ip, 161 bis 162° 0.

Wenn wen. dem Verfahren des Beispiels 3 folgt, jedoch anstelle von a-(3-Ohlor-4-oyclohexylphenyl)-.propionitril Jedes der Hitrile aus der Tabelle I, Beispiel 1 und die Produkte von Beispiel 2 einsetst, werden die entsprechenden Tetrasole der nachstehenden Tabelle II hergestellt·

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5« C 3·CίhloΓ~4·-oyclöllexyl-o·-H8tll3rlt^βlιβyl·)-tθtΓa!BOl

5- C 2-<^lor-4-oy olohexylfcensyl) -tetraaol 5-( 2«<Jfeilor-4"-cycloliexyl-o-fflöi5liyl^lben»yl)~tetrÄeol 5-C 2*-dilor-4-cyolohexyl-o-iaetliy.leii-lenssyl) -tetraeol 5-C 3-Broin.~4-cyoloIiexyl"benayl )-tetraaol 5-( 3-Brojtt~4~oyclolie3tyl-a~aiethyl^<beni5yl) -tetrazol 5- (3-Byäro3cy-4-oycloh©^jrl-a-mo thylbeneyl) -tetrazol 5-(3-Hethoxy-4-cyolGliezyl~a~metliyn>enByl)-tetra2sol 5-(3»M«r capt o~4**eyclohexyl-«i-ae.t]hylben8yl)-t β traeol 5-( 3-H©thylthio-4-cyololie3cyl-a-iBetliylbeiisyl) -tetraaol 5-( 3-Anino-4~cycloliexyl-a~me'thyn50nzyl) -tetrasol 5-( 3-Hethylomino-4-cyclohexyl-a-Methylbeneyl) -tetraaol 5-{ 3~Diraetliylaialtio-4-oyolohexyl-a-aethyl*eneyl )-tetraeol 5-( 3~Acatßaido-4-cy nlohesyl-a-methylbeneyl) -tetrasol 5-( 3-.5JrIf iuormethyl-4*oyclohexyl-»a-aetliylljeneyl) -tetraaol 5*( 3-Alkyleulf onyl-4-oyclohoxyl-a-nethylbenzyl)-tetrasol 5- (3-Al!cyloulf inyl-4-oyeloiie3cyl-a-Betliyll>enayl) -tetraaol 5-/3-Hitro-4- (2»-acet oxycyclohGxyl) -beni3yl/-tetrazo 1 5-^3-11^0-4- ( 3 ^f-aoetoxycyololiexyl)-o-metliyl1JenByl7- tetrasol

5-/5-Sitro-4-( 2 · -aoetoatyeyciohexyl )-a-aethylbönzyl7-

tetrazol . .

5-^-51tro-4-( 3 * -acet oxycyclohexyl) -toenayl^-tetraaol 5-/B-H±tro-4-C2»-öcetoxyeycloh©3cyl)-e-metliylen-l)enByl7- tetrasol

tetrazol

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5· -Z3"H!1a?o-4·- C 4' -aeot oxyöycioheacyl) -"bonsyl/-t ©traaol 5-/3-Siitro«4-( 4¹ ~&eetoxyoyolo3uucyl) -a-

5-/3 Hit

5-^3-03ilor-4- C 4^} -feet ocyeloheatyl) -(κ-

5«/3-0hlor-4- C 4^J ^

4- C 4⁵ «-araino cyclohexyl) ~c-mGi;hyl'ben»yl7-tetre siol ?~4--C 4^J -m

tetrasol

-/2-M tro-4- C 4'

/3«-Ή5α*.ν^:,7"4- C 4 * -liyäroscycycloliosyl) -c-iae thylbens?yl7-

ϊ-4~( 4

4 * -i

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5-/3-Möthylajaino~4~( 4 * -

tetrazol

5-./3-DiIHe thylamino-4-( 4^f -I

tetrasol .

5~/3-Aoetaiaiao-4- (4 * -»liydroxycycloJiexyl) -a-methyrbensyl/

tetrassol · ·

5~/3«£ri£luoymetfcyl-4--C4 * -hyäroxycyöloliexyl) -a-aothyl-

5-/3"-Me thyleulfonyl-4-C 4 * -fcyäroxycyclolieKyl) -a-metliyl-I)ettzyl7-tetrssol

5-^-Hethylsulf inyl-4~( 4

tetrazol.

Die nachfolgende Tabletten-ZusawmenoetEmig erläutert dia

Massent

Es veräeu 5000 2al>lötten für orale Verwöndimg, welche ^e 10 Big 5-i3~Chlor-4-"CycloIi@xyl--c-itt©tliyllsen0yl)--tetra2ol ent halten, aus den nachfolgenden Arten «ad Mengen an Katerialien

5- ( 3-Clilor-'4-cy cloliescyl-a-iae tftyibenayl) tetrasol 50 g

• Xeotose, F.S.P. 600 g

Sucrose, gepulvert, U.S.?* 600 g

fceisstiirke* TF.S.P. 150 g

Die föingepulvorton Kateriallen werden gnt vennisciLt und das Gemisch wird alt 10biger St&rkepaste gr&nuliert. Die

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feuchte Masso wird durch ein Siel) ait 2,38 am öffnung (8~moeh) gedrückt, in einem Zwangsumluft-Ofen bei 45° C getrocknet und dann durch ein Sieb mit 1*68 an öffnung (t2-eeeh) geführt. Als Gleitmittel xterden vor den Sablettenpreesou 15 g HagnesiuiBBtearat smgesetzt·

In entsprechender Weise lcBnnen die 5~(p~CyolohexyXben2yl)~ tetrazole gemäss Seispiel 3_r tabelle II, au nütsliohen Tabletten susamaengeeetat werden.

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Claims (1)

1. a tent ens t> r ü c h e

   1. Verfahren zur Herstellung τοη Verbindungen der allgemeinen Formel

   worin bedeuten R und R¹ Wasserstoff, Alkyl oder zusammengenommen sind

   R und B* Methylen oder JLthyliden X Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Hitro, Amino, Mono- und Dialkylamino, Alkanoylamino, 3-5ri-

   halogenmethyl, Alkylsulfonyl, Alkylaulfinyl Y Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Isonitroso, Amino,

   Mono- und DialkylaiBino oder Keto, dadurch gekennzeichnet, daes man ein Nitril der Formel

   \—σ—CfH

   /I

   worin.R, R¹, X und Y der obigen Bedeutung entsprechen, mit einer Asidoverbindung umsetzt«

   2.' Verfahren zur Herstellung τοη Verbindungen der allgemeinen Formel

   - 18 *

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   worin bedeuten

   R und R* Wasserstoff, Alkyl oder zusammengenommen sind

   R und R^f Ketbylen oder Äthyliden X Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Nitro, Amino» Mono- und Biallctrlamino, Alkanoylaiaino, 3~3Jri-

   halogene&thyl, Al^ylsulfonyl, Alkylsulfinyl V Wasserstoff, Alkoxy, Xaonitroeo, Amino, Mono- und Diaikylfiraino oder Keto*

   dadurch, gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Porsei ·

   V/o

   J VJ_

   CONH,

   worin R-, R¹, X und Y die obige Bedeutung besitzen, .denydratisiert,

   Verfahren mir Her* -ellung von Verbindungen nach Anspruch 1,- dadurch gekennr:oiclraöt, dass man des Hitril ait Hatriumaaid in einer polaren Lösungemittel bei einer Temperatur arischen ?O bie 1.50° C umsotsst.

   Verfahren, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man «ine Verbindung herstellt, worin

   - 19 -

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   R 11 932

   B Wasserstoff ist»

   H^a Wasserstoff» Alkyl oder Methylen ist,

   X Halogen 1st,

   T Wasserstoff oder Hydroxy ist·

   5, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass man eine Verbindung herstellt, worin

   R Wasserstoff ist,

   R* Wasserstoff 1st,

   X 3-Chlor ist,

   Y Wasserstoff 1st,

   6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daas man eine Verbindung herstellt, worin

   R Wasserstoff ist,

   S' Methyl ist,

   X 3-Chlor ist,

   Y Wasserstoff ist.

   7, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man-eine Verbindung herstellt, worin R Wasserstoff ist, R^f Methyl ist, X 3-Chlor ist,

   Y '4♦-Hydroxy ist.

   8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung herstellt, worin R Wasserstoff ist, R' Wasserstoff ist, X 3-Chlor ist,

   Y 4*-Hydroxy ist.

   ■ - 20 -

   9 0 9 8 3 6/15

   9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung herstellt, worin R und R* zusammen Methylen sind, X 3-Chlor ist,

   Y Wasserstoff ist.

   10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ran eine Verbindung herstellt, worin R und H* ausammen Methylen sind, X 3-Ohlor ist,

   Y 4*-Hydroxy ist.

   11. Verbindungen der. allgemeinen Formel

   worin bedeuten

   H und R' Wasserstoff, Alkyl oder zusammengenommen sind

   R und R¹ Methylen oder Xthyliden X Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Hitro,

   Amino, Mono- und Dialkylamino, Alkanoylainino_; 3-Tri-. halogenethyl, Alkylsulfonyl, Alkyleulfinyl Y Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Isonitroso, Amino, Mono- und DialkyIaTBiTiO oder Keto.

   Verbindungen der allgemeinen Formel

   - 21 -

   909836/1 561

   worin

   H und R' Wasserstoff, Alkyl oder »usaiamengenoBimen sind

   Jt und R¹ Kethylen oder Ithyliden X Halogen,. Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Hitro, Amino, Hono- und Dialkylaiaino, Alkanoylamino, 3-Tri«

   halogenmetHyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl Y Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Isonitroso, Amino, Mono- und Bialkylamino oder Keto·

   13. Verbindung nach Anspruch 11, worin H Wasserstoff ist, R» Wasserstoff, Alkyl oder Methylen ist, X Halogen ist,

   Y Wasserstoff oder Hydroxy ist»

   14* Verbindung nach Anspruch 11, worin H Wasserstoff ist, R' Wasserstoff ist, X 3-Ghlor ist,

   Y Wasserstoff ist.

   15o Verbindung xiaah. Anspruch 11, worin - S Wasserstoff ist, R' Ketfcyl ist, X 3~Chlor ist,

   Y Wasserstoff ist.

   - 22 909836/1561

   16. Vorbindung nach Anspruch 11» worin R Wasserstoff ist, E* Methyl ist, X 3-öhlor ist,

   Y 4'-Hydroxy ist·

   1?» . Verbindung nach Anspruch 11, worin R Wasserstoff ist, R* Wasserstoff ist, X 3-Qhlor ist,

   Y 4*-HydroDEy ist,

   18, Verbindung nach Anspruch 11, worin

   R und R* zusammen Methylen sind, X 3-Chlor ist,

   Y Wasserstoff ist.

   19, Verbindung nach Anspruch 11,- worin

   R und R¹. zusamme» Methylen sind, X 3-Ghlor ist,

   Y 4*-Hydroxy ist.

   20, Verfahren zur Behandlung von Eatstindungen beim Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass man 0,5 bis 30 ng/k& de Tag einer Verbindung der Struktur

   verabreicht, worin bedeuten

   - 23

   909836/1561

   R und B¹ Wasserstoff, Alkyl oder eusamttengenofflmen

   R und R¹ Methylen oder A'thyliäen X Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Nitro, Amino, Mono- und Dielkylamino, Alkanoylamino, 3-Sri-

   halogenethyl, Alkylsulfonyl, Alkyleulfinyl Y Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Xsonitroso, Amino,.

   Mono« und Dialkylaiaitio oder Keto.

   21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennsseiehnet, dass man Verbindungen verabreicht, worin bedeuten:

   R Wasserstoff , _■;

   Ä* Wasserstoff, Alkyl oder Methylen ,, -^*

   X Halogen , . . _v .

   Y Wasserstoff .oder Hydroxy ·.·..,

   22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen verabreicht, worin bedeuten

   H\ Wasserstoff ♦ ..·■

   H¹ Wasserstoff ,

   X 3-Ohlor ,'.■";■

   Y, Wasperstoff .

   23. Verfahren .nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,

   ■ dass man Verbindungen verabreicht, worin bedeuten ■ R . Wasserstoff ,
   R¹ Methyl , .
   X 3-Chior ,

   Y * Wasserstoff . '

   24> Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass nan'Verbindungen verabreicht., worin bedeuten R / Wasserstoff¹JC , /:

   ■·/■' ' ψ Methyl , ■"■> ' . ■ ■ '

   - 24 -

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   _t r

   X 3-iChlor «

   Y 4¹-Hydroxy .

   25. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen verabreicht, worin bedeuten R Wasserstoff % _ '■ R« Wasserstoff t X 3-Chlor ,

   Y '4^f -Hydroxy _e

   26* Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen verabreicht, worin bedeuten R und R' sus&im&en Methylen » X '3-Chlor , X Weseerstoff,.

   27. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gokennsoichnet, dass man Verbindungen verabreicht, worin bedeuten R und R' zusammen Methylen , X 3-Chlor^:j

   Y ^'-Hydroxy ;. ·

   28. Pharmaseiitiache !iasee, welche als aktiven Bestandteil wenigstens ein Glied aus der Gruppe von Verbindungen mit der allgemeinen Formel

   enthält,, worin bedeuten

   - 25 -

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   982

   H und R' Wasserstoff, Alkyl oaer susammengenoiBmen ainä

   H unä S¹ Hethylen oder Äthyliden X Halogen, Hyöroxy, Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, ffitro,

   Amino, Mono- und Bialkylamino, Alkanoylamino, 3-3?ri«

   halogenmethyl, Alkylsulfonyl, Alkyleulfinyl Y Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, Isonitroso, Amino,

   Mono- und Dialkylamino oder Eeto,

   zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren träger· 29. i&araaaeutiaehe Kasse nach Anspruch 28, worin

   R Wasserstoff ist,

   R· Wasserstoff, Alkyl oder Methylen ist, -

   X Halogen ist,

   Y Wasserstoff oder Hydroxy ist.

   30· Pharmazeutische Kasse nach Anspruch 28, worin R Wasserstoff ist, E¹ Wasserstoff ist, X 3-0hlor ist,

   Y Wasserstoff ist,

   31," Pharmazeutieohe Hasse nach Anspruch 28, worin ) R Wasserstoff ist,

   R» Methyl ist, X 3-Ohlor ist,

   Y Wasserstoff ist.

   32. Pharmazeutische Masse nach Anspruch 28, worin R Wasserstoff ist* H¹ MBthyl ist, X 3-Chlor ist, Ϋ 4'-Hydroxy ist.

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   53. Pharmazeutische Hasse nach Anspruch 28, worin R Wasserstoff ist, R* Wasserstoff ist, X 3-Chlor ist,

   Y V-Hyäroxy ist.

   c Pharmazeut is ehe Masse nach Anspruch 28, worin R und R* zusammen Methylen aind, X 3-Ohlor ist,

   Y Wasserstoff ist.

   35» Pharmazeutische Kasse nach Anspruch 28, worin R und R¹ zusammen Methylen sind, X 3-Chlor ist,

   Y 4»-Hydroxy ist.

   - 27 -

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