DE1815141A1 - Neue Rifamycine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Rifamycine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1815141A1
DE1815141A1 DE19681815141 DE1815141A DE1815141A1 DE 1815141 A1 DE1815141 A1 DE 1815141A1 DE 19681815141 DE19681815141 DE 19681815141 DE 1815141 A DE1815141 A DE 1815141A DE 1815141 A1 DE1815141 A1 DE 1815141A1
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rifamycin
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acetyl
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Nicola Maggi
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

1815H1
uLCliT^AMWÄLTE
DR. JUR. DiPUCHEM. WALTER BEIl
ALFRED HO=PrHNER
DR. JUfL Di?1.-CHEM. H.-J. WOLFF DR. JUR. Hrti-iS CHR. BEIL
623 FRANKFURT AM MAIN-HÖCHST
ADELONSTRASSE58
16. Dez, 1968
ITnsere Äo. 15 265
GRÜPPO LEVE1StT S.p,A. " ' Mailand / Italien
Neue Rifamycine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von Rifamyci sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung.
nen
Die neuen Rifamycine gemäß der Erfindung können durch die all meine Formel
4 e-
Me Me
OH OH O er Me
2. - 1815 H T
dargestellt werden, in welcher R einen niederen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest darstellt, Rf dieselbe Bedeutung haben und außerdem Wasserstoff sein kann und X Wasserstoff oder einen Aoetylrest bedeutet.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Rifamycine gemäß der Erfindung besteht in der Behandlung einer Mannieh-Base des Rifamycins 3 der Formel
JL
Iti welcher R, R1 und X die bereite angegebene Bedeutung haben, mit einer niederen Alkancarbonsäure in einem wasserfreien Lösungsmittel, bei welchem es sich um ein niederes Alkan oder Alken oder ein Chlorderivat dieser Substanzen handeln kann, und In einer Stick- _ ritoffatmosphäre bei einer Temperatur nicht über 500C, wobei für ™ die Umsetzung in Abhängigkeit von der Temperatur wenige Hunden bis 24-30 Stunden erforderlich sind. Während des Verlaufes der Behandlung wird die als AusgangSTiaterial benutzte Mannich-Baee des Rifamycins J, die in dem Medium gelöst ist, allmählich in das Dihydrochinazolin-Rifamycin gemäß der Erfindung umgewandelt, welches ausfällt und aufgefangen werden kann. Falls die erfindungsgemfiß? Verbindung nicht ausfällt, kann ate auf verschiedene Weise isoliert werden, z.B. durch Extrahieren des Rückstandes, der beim Eindampfen des Reaktionsgemische** Bur Trookne erhalten wird,
108825/2 164 BAOORK31NAL
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Mannich-Basen des Rifamycins-S sind "bekannte Substanzen, die üblicherweise aus den Mannion-Basen des Rifamycins ST, aber auch, aus dem Rifamycin S selbst, hergestellt werden. Alle genannten Mannieh-Basen und die mit diesen verbundenen Reaktionen sind von Maggi et al. in Journal of Medicinal Chemistry j3,79O (1965) beschrieben worden? die Umsetzung besteht in einer Oxidation mit verschiedenen Arten von Oxidationsmitteln, z.B. Sauerstoff in Gegenwart eines Katalysators, Mangandioxyd, Wasserstoffperoxid, Natriumpersulfat, salpetrige Säure, Cerchlorid, Chinone, Peroxyde, Persalze und viele andere. Manchmal kann es vorteilhaft sein, die Mannich-Base des Rifamycins S, die so gewonnen wird, nicht in reinem Zustand zu isolieren, sondern nach dem Eindampfen des Reaktionsmediums, in welchem die Oxidation durchgeführt worden ist, und nach Entfernung vorhandener anorganischer Substanzen den Rücksta rfl in dem für die Reaktion ausgewählten Lösungsmittel zu lösen und die Umwandlung der rohen Mannich-Base des Rifamycins S in das gewünschte Dihydrochinazolin-Rifamycin gemäß dem weiter vorn beschriebenen Verfahren direkt vorzunehmen. - .
Die Dihydrochinazolin-Rifamycine sind neue Substanzen mit starker antibakterieller Wirkung gegen pathogene gram-positive und gram- . negative Mikroorganismen wie Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Biplococcus pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia colij sowie gegen Myco-bakterien, insbesondere Myeobacterium tubercolosis H37R.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Ilif-amycin der Formel I mit R=C2H,-, R'=CH7, X=Acetyl
Eine Lösung von 10 g 3-Diäthylaminomethy!-Rifamycin SV in 200 ml Chloroform wird mit (Sauerstoff unter einem Druck von 1,2-1,4 Atmosphären in Gegenwart von 2,5' g 10/iigem Palladium-auf-Aktivkohle
109825/2164
ί-,κ; tr γ BAD ORIGINAL
— Δ. —
bei 1O0G unter Rühren in einer Stunde oxidiert. Die Mischung wird' dann filtriert; das Piltrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, Der Rückstand, der aus rohem 3-Diäthylaminomethyl-Rifamycin S besteht, wird in 325 ml einer 7»5$igen Essigsäurelösung in wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Die lösung wird unter Stickstoff 15 Stunden bei 22-240O gerührt. Dabei bildet sich langsam * ein brauner Niederschlag, der aufgefangen und im Vakuum bei 35-400C getrocknet wird. E.: 2250O (unter Zersetzung). Das UV-Spektrum zeigt folgende Absorptionsmaxima:
λ~ 225 mu 276 mu 310 mu 335 mu 565 mu max r ' (pH 7,3B) r r
6 37.400 18.460 14.880 15.270 11.300 Beispiel 2
Rifamycin der lOrmel I mit R=C2H5, R'=ÖH3, X=Acetyl
Dieselbe Verbindung wie in Beispiel 1 wird hergestellt, indem man Mangandioxyd als Oxidationsmittel verwendet. Zu einer Lösung von 10 "g 3-Diäthylaminomethyl-Rifamycin SV in 100 ml Chloroform werden 10g MnOp gegeben. Die Mischung wird auf 100O abgekühlt und bei ΙΟΙ 50C 40 Minuten gerührt,· danach wird das Mangandioxyd abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum aur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ml Äthylacetat aufgenommen. Die Lösung wird auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt. Der violette Niederschlag, der sich beim Abkühlen bildet, ist das Manganosalz des 3~Diäthylaminomethyl-Rifamycins S. Der Niederschlag wird aufgefangen, im Vakuum bei 400C getrocknet und in 43 ml einer 111-Mischung" von "Jssigsäure-Tetraohlorkohlenstoff gelöst; die Lösung wird danach mit 450 ml Tetrachlorkohlenstoff verdünnt. Die Mischung wird über Nacht unter einer Stickstoffatomosphäre bei 20 - 220O gerührt. Der gebildete Niederschlag wird dann aufgefangen und bei 4O0C im Vakuum ger trocknet. Das vorhandene Manganoacetat wird durch Waschen mit Wasser entfernt. Das getrocknete Proflukt weist dieselben Kenndaten auf wie das in. Beispiel 1 beeohriebeae Produkt.
100821/2164
1815U1
Beispiel 3
Rifamycin der Formel I mit R=O5H7, R'=O2H5, X=Acetyl
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 angegeben, wobei 3-Di~ propylaminomethyl-Rifamycin ST als Ausgangsmaterial verwendet wird. Das Produkt weist einen Schmelzpunkt zwischen 174 und. 1910O (unter Zersetzung) auf und zeigt folgende Ultraviolettspektrum-Absorptionsmaxima:
4* 225 mu 275 mu 310 mu 355 mu 572 mu
ma2£ / f / rr -7 Jq \ Γ /
& 41.000 21.870 ' 17.270 I7.5IO 12.830
Beispiel 4
Rifamycin der Formel I mit JU=O2Hp, Il»=011«, X=H
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben, als Ausgangsmaterial wird 25-Desacetyl-3-diäthylaminomethyl~Rifamycin SlT verwendet. Das Produkt weist einen Schmelzpunkt awischen 186 und 1930O (unter Zersetzung) auf und besitzt folgende Ultraviolettspektrum-Abs orptionsmaxima:
A^1n v 227 mu 273 mu 306 mu 355 mu 565 mu max r Γ ^n rj^jQj f (
£ 39.490 19.600 16.730 17.110 12.840
1 09825/21 6 4 bad

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    in welcher R einen niederen Alley 1-, Aralkyl- oder Aryl rest darstellt, R' dieselbe Bedeutung hat oder V/aseerstoff darstellt und X Wasserstoff oder eine Acetylgruppe ist.
    2) Dihydrochinazolin-Rifamycin gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R A'-fchyl ist, R' Methyl darstellt und X Acetyl bedeutet.
    Dlhydrochinazolin-flifainyoin gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Propyl ist, R' A'thyl darstellt und X Acetyl bedeutet.
    4) Dihydrochinazolin-Rifamycin gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Äthyl ist, R' Methyl darstellt und X Wasserstoff bedeutet.
    5) Verfahren aur Herstellung von Dihydrochinazolin-Rifamycin der Formel
    109826/2164
    iAD ORIGINAL
    MeO
    Me Me
    Me
    in welcher P. eine niedere Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedtivtet, R1 dieselbe Bedeutung hat oder Wasserstoff darstellt und X 'wasserstoff oder eineAcetylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man- die Mannich-Base des Rifamycins 3 der Formel
    Jl-
    in v/eloher R, R1 und X die "bereits angegebene Bedeutung haben, mit. einer niederen Al]"ancarfconsäure in einem niederen Alkan,
    einem niederen Alken, oder den Chlorderivaten dieser Substanzen als wasserfreiem Lösungsmittel unter einer Stielest off atmosphäre und bei einer Temperatur, die 500C nicht übersteigt, umsetzt.
    BAD ORIGINAL
    109825/2164
    ■ ■ ■ ' 8 ' ' ■ .
    S) Verehren nach Anspruch 5» dadurch, gekennzeichnet, daß die ' MaiJ.nl oh-LaBo des Rifamycine 3 daa 3~I>Uitbylaminomethyl~Rifamyciti S int. ■
    7} Vo rf a irren, nach Anspruch 5» dadurch gekGnri2io:.chnatf daß do Ifei.ii Lch-Base des Rifamycins S das 3-Dipropylami.nomethyl~::.lfaniycin '> int.
    C-) Verfahren nach Anspruch 51 dadurch geleennzieiolmet, CcM die Ma utii ch-Ba se des Rifamycins S das 25-Desacetyl~o-,5i.i::t'i.vl«'',ininoinethyl-Rifainycin 8 ist.
    Für: GRUPPO LEPEPIT S.p.A.
    Rechtsanwalt
    109.82 5/ 2 164 bad ordinal
DE19681815141 1967-12-19 1968-12-17 Dihydrochinazolin-Rifamycine und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1815141C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2408067 1967-12-19
IT2408067 1967-12-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1815141A1 true DE1815141A1 (de) 1971-06-16
DE1815141B2 DE1815141B2 (de) 1977-01-20
DE1815141C3 DE1815141C3 (de) 1977-09-15

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Publication number Publication date
CH481945A (fr) 1969-11-30
GB1226050A (de) 1971-03-24
US3761468A (en) 1973-09-25
DE1815141B2 (de) 1977-01-20

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