DE1113456B

DE1113456B - Verfahren zur Herstellung von kristallisierten Pyrrolidinomethyl-tetracyclinsalzen

Info

Publication number: DE1113456B
Application number: DEF25914A
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Siedel; Dr Alfons Soeder; Wilhelm Scheurich
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1958-06-06
Filing date: 1958-06-06
Publication date: 1961-09-07
Also published as: CH379504A; GB912338A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

F25914IVb/12p

ANMELDETAG :

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT:

6. JUNI 1958

7, SEPTEMBER 1961

Bei den Versuchen zur Herstellung von Salzen des Pyrrolidinomethyl-tetracyclins, das gemäß Patent 1044 806 erhältlich ist, mit organischen Säuren gelang es auf keinem der gebräuchlichen Wege, ein kristallisiertes Salz herzustellen.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von kristallisierten Pyrrolidinomethyl-tetracyclinsalzen gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man auf eine Aufschlämmung von kristallisiertem Pyrrolidinornethyl-tetracyclin in einem aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen Kohlenwasserstoff oder halogenieren aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff sowie Nitromethan oder Nitrobenzol eine Lösung von Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure oder Zimtsäure in Äthyläther, Äthylacetat, Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Tatrahydrofuran oder niederen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol oder Propanol oder einem Gemisch dieser Alkohole, einwirken läßt.

Es ist überraschend, daß es bei der Aufschlämmung von kristallisiertem Pyrrolidinomethyl-tetracyclin in einigen spezifischen, bei gewöhnlicher Temperatur flüssigen organischen Agenzien möglich ist zu erreichen, daß in Lösung zugegebene organische Säuren sich unter Salzbildung auf die Kristalle des Pyrrolidinomethyl-tetracyclins auflagern bzw. in das Kristallgitter einlagern.

Als organische Suspendiermittel für Pyrrolidinomethyl-tetracyclin und gleichzeitig Vermittler der Salzbildung im kristallisierten Zustand werden außer Nitromethan und Nitrobenzol, z. B. Hexan und Homologe, Cyclohexan und Abkömmlinge, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendichlorid, Äthylbromid, Chlorbenzol und Brombenzol verwendet.

Läßt man auf die Suspension des Pyrrolidinomethyltetracycliras in den genannten Mitteln eine Lösung von Citronensäure in Aceton einwirken, so wird die Citronensäure auf die Kristalle des Pyrrolidinomethyltetracyclins aufgelagert bzw. in die Kristalle eingelagert und kann durch vielfaches Waschen der Kristalle, z. B. mit Aceton, Äther oder Essigsäureäthylester, infolge der eingetretenen Salzbildung nicht mehr abgelöst werden.

Vielmehr wird bei der Extraktion, z. B. mit Essigsäureäthylester, un umgesetztes Pyrrolidinomethyltetracyclin aus dem Inneren der Kristallgitter herausgelöst und'die umhüllende Citratschicht unberührt gelassen.

Bei dem _Versuch, die Umsetzung in Äthyläther, cyclischen Äthern, wie Hydrofuran oder Dioxan, in aliphatischen und cycloaliphatischen Alkoholen, in Verfahren zur Herstellung

von kristallisierten Pyrrolidinomethyl-

tetracyclinsalzen

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M., Brüningstr. 45

Dr, Walter Siedel, Bad Soden,

Dr. Alfons Söder, Frankfurt/M.-Unterliederbach,

und Wilhelm Scheurich, Bad Soden,

sind als Erfinder genannt worden

Aceton oder Äthylacetat und anderen flüssigen Säureestern als Suspensionsmittel für das Pyrrolidinomethyltetracyclin durchzuführen, tritt weder eine Salzbildung zwischen dem Pyrrolidinometfryl-tetraeyclin und der Citronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure oder Zimtsäure ein, noch erfolgt eine dauerhafte Bindung an der Kristalloberfläche.

Geringe adsorptiv festgehaltene Mengen an z. B. Citronensäure lassen sich mit Äther oder Aceton leicht wieder von den Kristallen abwaschen.

Es hat sich gezeigt, daß es nicht gleichgültig ist, in welchem organischen Lösungsmittel z. B. die Citronensäure gelöst ist und in die Aufschlämmung des Pyrrolidinomethyl-tetracyclins eingetragen wird. Vorbedingung zur Salzbildung mit den Pyrrolidinomethyl-tetracyclinkristallen ist, daß ζ. B. die Citronensäure in dem Mittel, in dem sie gelöst wird, leicht löslich ist, aber schwer löslich in dem Gemisch aus Suspendiermittel und Lösungsmittel, das nach der Umsetzung vorliegt. Die Löslichkeit ζ. B. der Citronensäure soll in diesem Gemisch zweckmäßig 0,3 % nicht überschreiten. Umgekehrt ist es aber nötig, daß das umzusetzende Pyrrolidinomethyl-tetracyclin eine gewisse Löslichkeit in dem Gemisch seines Suspendiermittels mit dem Lösungsmittel für die organische Säure besitzt.
Als Temperatur, bei der die Umsetzung vorgenommen wird, wählt man vorteilhaft 10 bis 3O⁰C, jedoch gelingt die Umsetzung auch bei tieferer sowie bei höherer Temperatur.

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Die Menge der organischen Säure, die mit dem kristallisierten Pyrrolidinomethyl-tetracyclin umgesetzt wird, kann variieren. Setzt man z. B. 1 Mol des Pyrrolidinomethyl-tetracyclins mit V₃ MoI Citronensäure (= 1 Äquivalent) um, so fällt der ρπ-Wert der wäßri- s gen Lösung des Verfahrensproduktes auf etwa 5,6 bis

5.8 gegenüber der wäßrigen Lösung des Pyrrolidinomethyl-tetracyclins mit dem ρπ-Wert von 7,9 bis 8,0. Durch weitere Mengen z. B. an Citronensäure wird der pH-Wert des Verfahrensproduktes in wäßriger Lösung weiter gesenkt.

Die Verfahrensprodukte stellen wertvolle Arzneimittel dar, die durch eine sehr hohe und äußerst rasche Löslichkeit in Wasser ausgezeichnet sind. Sie sind im Gegensatz zu den freien Tetracyclinen auch besonders stabil gegen Einwirkung von Luftsauerstoff.

Beispiel 1
Pyrrolidinomethyl-tetracyclin-tert.-citrat

10,6 g kristallisiertes Pyrrolidinomethyl-tetracyclin werden in 150 ecm Methylenchlorid auf geschlämmt und unter Rühren mit einer Lösung von 1,28 g wasserfreier Citionensäure in 10 ecm Aceton und 10 ecm Methylenchlorid tropfenweise versetzt. Es wird noch 1 Stunde nachgerührt und dann das Kristallisat abgesaugt. Nach dem Waschen mit Methylenchlorid und Äther wird im Vakuum getrocknet.

Man erhält 11,8 g des Verfahrensproduktes, dessen PH-Wert in wäßriger Lösung 5,6 bis 5,8 beträgt (pn-Wert der wäßrigen Lösung des Ausgangsmaterials

7.9 bis 8,0).

Die angewandte Citronensäure kann anstatt in Aceton auch in Äther, Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthanol oder Methyl-äthylketon gelöst in die Aufschlämmung des Pyrrolidinomethyl-tetracyclins eingetragen werden. An Stelle des Methylenchlorids können als Aufschlämmungsmittel auch Hexan und alkylierte Hexane, Cyclohexan und Abkömmlinge, Benzol, Toluol und Xylol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendichlorid, Äthylbromid, Chlorbenzol, Brombenzol, Nitromethan oder Nitrobenzol verwendet werden.

Beispiel 2
Pyrrolidinomethyl-tetracyclin-sek.-malat

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Man verfährt, wie im Beispiel 1 angegeben, und verwendet an Stelle der Citronensäure 1,35 g Apfelsäure, gelöst in 10 ecm Aceton. Die Ausbeute an Verfahrensprodukt beträgt 11,7 g. Der pH-Wert seiner wäßrigen Lösung beträgt 4,8.

Als Lösungsmittel für die Apfelsäure können außer Aceton auch alle anderen im Beispiel 1 angeführten Lösungsmittel verwendet werden. Als Aufschlämmungsmittel sind alle im Beispiel 1 genannten Mittel brauchbar.

Beispiel 3
Pyrrolidinomethyl-tetracyclin-sek.-tartrat

Man verfährt, wie im Beispiel 1 angegeben, und verwendet an Stelle der Citronensäure 1,51 g Weinsäure, gelöst in 10 ecm Aceton. Die Ausbeute an Verfahrensprodukt beträgt 11,5 g. Der pn-Wert seiner wäßrigen Lösung ist 5,4.

Als Lösungsmittel für die Weinsäure können außer Aceton auch alle anderen im Beispiel 1 angeführten Lösungsmittel verwendet werden. Als Aufschlämmungsmittel sind alle im Beispiel 1 genannten Mittel brauchbar.

Beispiel 4
Pyrrolidinomethyl-tetracyclin-sek.-malonat

Man verfährt wie im Beispiel 1 und verwendet an Stelle der Citronensäure 1,04 g Malonsäure, gelöst in 10 ecm Aceton. Die Ausbeute an Verfahrensprodukt beträgt 11,5 g. Der pn-Wert seiner wäßrigen Lösung ist 5,0.

Als Lösungsmittel für die Malonsäure können außer Aceton auch alle anderen im Beispiel 1 angeführten Lösungsmittel verwendet werden. Als Aufschlämmungsmittel sind alle im Beispiel 1 genannten Mittel brauchbar.

Beispiel 5

Pyrrolidinomethyl-tetracyclin-sek.-succinat

Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet jedoch an Stelle der Citronensäure 1,19 g Bernsteinsäure, gelöst in 10 ecm Aceton. Die Ausbeute an Verfahrensprodukt beträgt 11,5 g. Der pH-Wert seiner wäßrigen Lösung ist 6,0.

Als Lösungsmittel für die Bernsteinsäure können außer Aceton auch alle anderen im Beispiel 1 angeführten Lösungsmittel verwendet werden. Als Aufschlämmungsmittel sind alle im Beispiel 1 genannten Mittel brauchbar.

Beispiel 6
Pyrrolidinomethyl-tetracyclin-cinnamat

Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet jedoch an Stelle der Citronensäure 2,97 g Zimtsäure, gelöst in 10 ecm Methanol bzw. Äthanol, Dioxan oder Tatrahydrofuran. Die Ausbeute an Verfahrensprodukt beträgt 13,0 g. Der pH-Wert seiner wäßrigen Lösung ist 4,8.

Als Aufschlämmungsmittel sind alle im Beispiel 1 genannten Mittel brauchbar.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von kristallisierten Pyrrolidinomethyl-tetracyclinsalzen, dadurch ge kennzeichnet, daß man auf eine Aufschlämmung von kristallisiertem Pyrrolidinomethyl-tetracyclin in einem aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen Kohlenwasserstoff oder halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff sowie Nitromethan oder Nitrobenzol eine Lösung von Citronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure oder Zimtsäure in Äthyläther, Äthylacetat, Aceton, Methyläthylketon, Dioxan, Tetrahydrofuran oder niederen Alkoholen einwirken läßt.

In Betracht gezogene ältere Patente:
Deutsches Patent Nr. 1 044 806.

© 109 687/214 8.