DE2540308A1

DE2540308A1 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinen

Info

Publication number: DE2540308A1
Application number: DE19752540308
Authority: DE
Inventors: Federico Arcamone; Romeo Bertagna; Giovanni Franceschi; Antonino Suarato
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1974-10-03
Filing date: 1975-09-10
Publication date: 1976-04-15
Also published as: JPS5156489A; GB1485488A; CH613974A5; JPS5512912B2; FR2286829A1

Description

Pu/Ax

5 Köln ι8· September 1975

DEICH/WANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

Societä Farmaceutici Italia S.p.A. Via Bezzl 24, Malland (Italien).

Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Antibiotika auf Basis des Cephalosporinkerns. Diese Antibiotika sind O-substituierte 7ß-Aeylamino-3-cephem-;5-ol-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) und können gemäß der Erfindung durch oxydativen Abbau des Methylenrestes von Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel (i) gemäß dem folgenden Schema hergestellt werden:

R-CO-NH

COR

0'

COR,

(D (II)

R steht in den vorstehenden Formeln für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, Cycloalkylrest oder Alkenylrest, der nicht mehr als 12 C-Atome enthält und gegebenenfalls durch eine oder mehrere freie oder geschützte Hydroxyl- oder Aminogruppen oder durch eine oder mehrere Cyano- oder

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Nitrogruppen substituiert ist, eine Thienylgruppe, Furylgruppe, Naphthylgruppe, Cyclohexenylgruppe oder Cyclohexadienylgruppe oder eine der folgenden Gruppen:

R.

in denen X ein Wasserstoff- oder Halogenatom,_eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe, ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Nitrogruppe, eine Cyangruppe oder eine geschützte Aminogruppe, Y eine geschützte Hydroxylgruppe, Aminogruppe oder Carboxylgruppe ist, η für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und jeder Substituent R^,, der jeweils gleich oder verschieden sein kann, ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist.

R^ in den vorstehenden Formeln steht für eine Hydroxylgruppe, O-Alkalimetall oder eine 0-Ammoniumgruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Benzyloxyrest, p-Methoxybenzyloxyrest, p-Nitrobenzyloxyrest, Benzhydroxyrest, Triphenylmethoxyrest, Phenacyloxyrest, p-Halogenphenacyloxyrest, Phthalimidomethoxyrest, Acyloxymethyloxyrest, Acylamidomethyloxyrest oder eine freie Aminogruppe oder eine Aminogruppe, die mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, mit einem Cycloalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen, durch einen Phenylrest oder eine einkernige heterocyclische Gruppe substituiert ist, und

R2 ist ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Arylalkylrest, Acylrest, Mesylrest, Tosylrest oder ein Acyloxyrest.

Die Verbindungen der Formel (il) sind Antibiotika mit einen breiten Wirkungsspektrum. Der oxydative Abbau des Methylenrestes der Verbindungen der Formel (i) kann gemäß der Erfindung unter Verwendung von Ozon zweckmäßig bei einer Temperatur von 0° bis -80°C und vorzugsweise in einem

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geeigneten aprotischen oder protischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkenol oder Halogenalkane durchgeführt werden. Die Reaktion ist beendet, wenn die Farbe des Reaktionsgemisches nach blau umschlägt. Gegebenenfalls können die Substituenten an der 3-Stellung nach an sich bekannten Methoden durch andere Substituenten ersetzt werden.

Beispiel 1 Methyl-T-phenylacetamido^-methoxy-^-cephem^-carboxylat

(IV)

CH-CONH

CONH,

COOCH,

COOClL

III IV

Eine Lösung von 0,3^6 g der Verbindung (III) in 30 ml

wurde mit

V°2

bei -70 C behandelt, bis das Reak

tionsgemisch sich blau färbte. Das überschüssige O^ wurde mit einem Np-Strom bei -70⁰C entfernt, worauf Diazomethan in CHoCIo zugesetzt wurde. Die Temperatur stieg auf O⁰C. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Äthylacetat-Methanol kristallisiert, wobei die Verbindung (IV) vom Schmelzpunkt 193-195°C erhalten wurde.

Rf =0,3 (Kieselgelplatte; Benzol/Petroläther/Äthylacetat 25:5:70)

IR (CHClJ: 1775 cm"¹ (C=O ß-Lactam) I720 cm"¹ (C=O Ester) I68O cm"¹ (C=O Amid)

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NMR (CDCl^): 3,31 S (S, 2H, C(2)H₂)

3,61 <S (S, breit, 2H, C₆(H )-CH₂CO-)

3,79 und 3,83(f (zwei S, OH, CH^O und CH,0C0)

4,98<S (d, J=4,5 Hz, IH (C(6)H)

5,55 6 (dd, J~4,5 Hz und 8,0 Hz, IH, C(7)H)

6,77^ (d, breit, J=8,0 Hz, IH, N-H)

7,05-7,50 S (m, 5H, C₆H₅)

m/1 362 /M/¹", 188

COOCH

Beispiel 2

p-Bromphenaoetonyl^-phenylacetamido^-methoxy^-cephem 4-carboxylat (Vl)

COOCH₂CO-C

Br

J— *^ίγΛοσΗ₃

COOCH₂CO—^ ^VV-Br

VI

Eine Lösung von 0,530 g der Verbindung (V) in 50 ml ₂ wurde mit 0,/O₂ bei -70⁰C behandelt, bis das Reaktionsgemisch sich blau färbte. Zur Entfernung von überschüssigem O^ wurde ein Stickstoffstrom durchgeleitet. Nach Zugabe

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einer Diazomethanlösung stieg die Temperatur auf O⁰C. Nach 2 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand Chromatograph!ert (Kieselgelsäule, Benzol/Äthylacetat 93:67), wobei das Produkt (Vl) vom Schmelzpunkt 162-165°C erhalten wurde.

Rf = 0,42 (Kieselgelplatte; Benzol/Petroläther/Äthylacetat 25:5:70).

IR (CH₂Cl₂): I78O cm"¹ (C=O ß-Lactam)

I725 cm"¹ (C=O Ester)

I700 cm"¹ (C=O Keton)

1690 cm"¹ (C=O Amid)

NMR (CDCl₃): 3,43 S (S, 2H, C(2)H₂)

3,63s (S, 2H, C₆(H₅)-CH₂C0)

3,87 S (s, 3H, CH₃O)

5,07 S (d, J= 4,5 Hz, IH, C(6)H)

5,36 S (Zentrum von dd, 2H, COOCHgCO)

5,55 <£ (dd, J=4,5 Hz und 8,5 Hz, IH, C(7)H)

6,82 <$" (d, J=8,5 Hz, IH, NH)

7,30 S (S, 5H, C₆H₅)

7,45 - 7,90 S (dd, 4h aromatische Protonen)

m/i 544-546 /ψ+, 370-372

Beispiel 3 7-Phenylacetamido-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (VII)

ι—1 I w ^tt

T ³ f-\ COOH ^lJ

COOCH CO-/ V Ba^
VI ^^ VII

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Zu einer Lösung von 0,1 g der Verbindung (Vl) in 1 ml Dimethylformamid wurde Kaliumthiophenat bei 0⁰C gegeben. Nach 45 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml fithyl-j acetat und 10 ml Eiswasser verdünnt und dann mit In-HpSOh angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewä- \ sehen, über wasserfreiem Na₂SOi, getrocknet und zur Trockene] eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgelplatte; Benzol/Äthylacetat/Essigsäure/Wasser = 100:100:20:10), wobei das Produkt (VII) erhalten wurde.

Rf = 0,13

IR (KBr): I765 cm"¹ (C=O ß-Lactam)

I730 cm (C=O Carbonsäure)

Die antibiotische Wirkung der Verbindung (VIl) wurde nach der Agarplatten-Diffusionsmethode ermittelt. Als Testmikroorganismen wurden Stämme von Bacillus subtilis und Staphylococcus aureus verwendet.

Beispiel 4 Kaliumsalz von T-^ carbonsäure (IX)

Eine Lösung von 0,2 g der Verbindung (VIII) in 30 ml wasser freiem Methanol wurde mit 0,/0p bei -70°C behandelt, bis das Gemisch sich blau färbte. Dann wurde ein Stickstoffstrom eingeleitet, um überschüssiges 0-, zu entfernen. Nach Zugabe einer Lösung von Diazomethan in CHpCIp stieg die Temperatur auf 0 C. Das Lösungsmittel wurde unter verminder tem Druck bei 0⁰C entfernt und der Rückstand auf einer Cellulose-Dickschichtplatte chromatographiert, die mit Acetonitril/Wasser =4:1 eluiert wurde. Die Chromatogramme

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wurden dem Biotest auf Agarplatten unterworfen, die mit Bacillus subtilis ATCC 6633 geimpft waren. Die Bande mit antibiotischer Aktivität und einem Rf-Wert von 0,5 wurde isoliert. Um die Struktur der Verbindung (IX) zu bestätigen, wurde das Produkt in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit CH^J bei 0 C behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde! über Nacht stehen gelassen, dann mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₁^ getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei kristallines Methyl-7-phenylacetamido-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat (IV) erhalten wurde.

Beispiel 5 Methyl^-phenylacetamido^-acetoxy^-cephem^-carboxylat

CH₂CONH

COOCH
(III) ³ (X)

Eine Lösung von 0,3 g der Verbindung (III) in 30 ml wasser freiem CH₂Cl₂ wurde bei -70⁰C mit OyO₃ behandelt, bis sich das Gemisch blau färbte. Dann wurde Stickstoff eingeleitet, um das überschüssige 0, zu entfernen. Nach Einengung unter vermindertem Druck bei 0°C wurden 2,5 ml Essigsäureanhydrid und 0,2 ml Pyridin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Ö°C stehen gelassen und dann auf Eis gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wäßrigem NaHCO^ und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem NapSOh getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf Kieselgel-Dickschichtplatten chromatographiert und mit Benzol/Petroläther/Äthylacetat 25:5:70 eluiert. Die Bande mit einem Rf-Wert von 0,25 wurde isoliert. Diese Bande enthielt das Produkt (X).

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IR-Spektrum (CHCU): I78O-I77O cm"¹ (breit, C=O ß-Lactam und C=O Enolacetat

cm"¹ (C=O Ester)

M/i 390 /MT⁺ 348 /M-427"¹" 216

OCOCH 00CH_

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Claims

Patentansprüche

./Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel

R-GO-NH₁

(II)

GOR,

in der R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, Cycloalkylrest, ein Alkenylrest, der nicht mehr als 12 C-Atome enthält und mit wenigstens einer freien oder geschützten Hydroxylgruppe oder Aminogruppe oder mit einer oder mehreren Cyan- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, eine Thienylgruppe, Pury!gruppe, Naphthylgruppe, Cyclohexenylgruppe oder Cyclohexadiengruppe oder eine der folgenden Gruppen ist:

worin X ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe, ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Nitrogruppe, Cyangruppe oder eine geschützte Aminogruppe, Y eine geschützte Hydroxylgruppe Aminogruppe oder Carboxylgruppe ist, η für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, R^ gleich oder verschieden sein kann und ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist,

R^ eine Hydroxylgruppe, ein O-Alkalimetall, eine 0-Ammoniumgruppe, ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Benzyloxyrest, p-Methoxybenzyloxyrest, p-Nitrobenzyloxyrest, p-Halogenphenacyloxyrest, Phthalimidomethoxyrest, Acyloxymethyloxyrest, Acylamidomethyloxyrest, eine freie Aminogruppe oder eine mit einem Alkyl-

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25A0308

- ίο -

rest mit 1 bis 4 C-Atomen, einem Cycloalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen, einem Phenylrest oder einer einkernigen heterocyclischen Gruppe substituierte Aminogruppe

und Rp ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Arylalkylrest, Acylrest, Mesylrest, Tosylrest oder Acyloxyrest ist>

dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

COR

in der R und R.. die oben genannten Bedeutungen haben, dem oxydativen Abbau des Methylenrestes bei einer Temperatur von 0 bis -80 C in Gegenwart eines aprotischen oder protischen Lösungsmittels unterwirft.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel Ozon und als Lösungsmittel niedere Alkanole oder Halogenalkane verwendet.

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