DE1815141B2 - Dihydrochinazolin-rifamycine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Dihydrochinazolin-rifamycine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE1815141B2
DE1815141B2 DE19681815141 DE1815141A DE1815141B2 DE 1815141 B2 DE1815141 B2 DE 1815141B2 DE 19681815141 DE19681815141 DE 19681815141 DE 1815141 A DE1815141 A DE 1815141A DE 1815141 B2 DE1815141 B2 DE 1815141B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
rifamycin
group
dihydrochinazoline
rifamycine
manufacturing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19681815141
Other languages
English (en)
Other versions
DE1815141C3 (de
DE1815141A1 (de
Inventor
Nicola Cusano Milanino Maggi (Italien)
Original Assignee
Gruppo Lepetit S.P.A., Mailand (Italien)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruppo Lepetit S.P.A., Mailand (Italien) filed Critical Gruppo Lepetit S.P.A., Mailand (Italien)
Publication of DE1815141A1 publication Critical patent/DE1815141A1/de
Publication of DE1815141B2 publication Critical patent/DE1815141B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1815141C3 publication Critical patent/DE1815141C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Me Me
HO
XO
N-R
Me
worin Me die Methylgruppe bedeutet, R eine niedere Alkylgruppe darstellt, R' eine Nieder-Alkylgruppe oder Wasserstoff darstellt und X Wasserstoff oder die Acetylgruppe ist, ausgenommen die Verbindung, worin R die Äthylgruppe, R' die Methylgruppe und X die Acetylgruppe bedeutet
2. Dihydrochinazolin-Rifamycin gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R die Propylgruppe, R' die Äthylgruppe und X die Acetylgruppe bedeutet.
3. Dihydrochinazolin-Rifamycin gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R die Äthylgruppe, R' die Methylgruppe und X Wasserstoff bedeutet.
4. Verfahren zur Herstellung der Dihydrochinazolin-Rifamycine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mannich-Base von Rifamycin S mit der allgemeinen Formel:
Me Me
HO
(Π)
CH2R'
o-+
Me
worin Me, R, R' und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in einem gegebenenfalls chlorierten, niedrigen Alkan oder Alken als wasserfreiem Lösungsmittel unter einer Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur, die 500C nicht übersteigt, mit einer niederen Alkancarbonsäure umsetzt.
Die Erfindung betrifft neue Dihydrochinazolin-RifamVcine sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
T\
Me
dargestellt, worin Me die Methylgruppe bedeutet, ST eine niedere Alkylgruppe darstellt, R' eine Nieder-Alkylgruppe oder Wasserstoff darstellt und X Wasserstoff oder die Acetylgruppe bedeutet, ausgenommen die Verbindung worin R die Äthylgruppe, R' die Methylgruppe und X die Acetylgruppe bedeutet
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Dihydrochinazolin-Rifamycine besteht in der Behandlung einer Mannich-Base von Rifamycin S mit der allgemeinen Formel
3° Me Me
HO
35
40
45
(H)
CH2R'
Me O
worin Me, R, R' und X die bereits angegebene Bedeutung haben, mit einer niederen Alkancarbonsäure in einem wasserfreien Lösungsmittel, das aus einem gegebenenfalls chlorierten, niederen Alkan oder Alken bestehen kann, und in einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur nicht über 500C, wobei für die Umsetzung in Abhängigkeit von der Temperatur wenige Stunden bis 24 bis 30 Stunden erforderlich sind.
Im Verlauf der Behandlung wird die als Ausgangsmaterial benutzte Mannich-Base von Rifamycin S, die in dem Medium gelöst ist, allmählich in das Dihydrochinazolin-Rifamycin gemäß der Erfindung umgewandelt, das ausfällt und aufgefangen werden kann. Falls die erfindungsgemäße Verbindung nicht ausfällt, kann sie auf verschiedene Weise isoliert werden, z. B. durch Extrahieren des Rückstandes, der beim Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne erhalten wird.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Mannich-Basen von Rifamycin S sind bekannte Substanzen, die üblicherweise aus den Mannich-Basen von Rifamycin SV, aber auch aus dem Rifamycin S selbst, hergestellt werden. Alle genannten Mannich-Basen und die mit
diesen verbundenen Reaktionen sind von M ag g i et aL in Journal of Medicinal Chemistry, 8, 790 (1965), beschrieben worden; die Umsetzung besteht in einer Oxidation mit verschiedenen Arten von Oxidationsmitteln, ζ. B, Sauerstoff in Gegenwart eines Katalysators, Mangandioxid, Wasserstoffperoxid, Natriumpersulfat, salpetrige Säure, Cerchlorid, Chinone, Peroxide oder Persalze.
Die Dihydrochinazolin-Rifamycine sind neue Substanzen mit starker antibakterieller Wirkung gegen Pathogene gram-positive und gram-negative Mikroorganismen, wie Staphyloccus aureus, Streptococcus pyogenes, Diplococeus pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli, sowie gegen Mycobakterien, insbesondere Mycobacterium tuberculosis H 37 R.
Die Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindung an mit Staphyloccus aureus infizierten Mäusen ergab die folgenden, die Überlegenheit dieser Verbindungen zeigenden Werte:
Die Mischung wurde dann filtriert; das Fütrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Ruckstand, wurde in 325 ml einer 7,5%igen Essigsäurelösung in wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst Die Lösung
wurde unter Stickstoff 15 Stunden bei 22 bis 24°C
gerührt Dabei bildete sich langsam ein Niederschlag,
der aufgefangen und im Vakuum bei 35 bis 400C getrocknet wurde.
Das Produkt wies einen Schmelzpunkt zwischen 174
ίο und 191°C (Zers.) auf und zeigte folgende Absorptionsmaxima im Ultraviolettspektrum:
Xn^ 225 πΐμ 275 ηΐμ 310 ηΐμ 355 ΐημ 572 ηΐμ (pH ^8
Verbindung ED50 ED50 Toxizität bei Mäusen,
des oral subkutan mg/kg
(mg/kg) (mg/kg) LD5Oi.p. LD50 oral
Beispiels 1 1,5 0,8 760 1120
Beispiels 2 1,2 0,75 900 >1000
Beispiels 3 ~2 1 ~900 2200
Tetracyclin 9,3 2,6 250 1950
Rifamycin B 21,0 2,58 429
Ν,Ν-diäthyl-
amid
ε 41000 21870 17 270 17 51Q 12830
Beispiel
Formel I
Rifamycin der Formel I mit R=C2Hs, R'=CHj,
X = H.
Die Herstellung erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben, als Ausgangsmaterial wurde 25-Desacetyl-3-diäthylaminomethyl-Rifamycin SV verwendet Das Produkt wies einen Schmelzpunkt zwischen 186 und 193°C (Zers.) auf und besaß folgende Absorptionsmaximal im Ultra«iolettspektrum:
Am« 227 ηαμ 273 πΐμ 306 πΐμ 355 πΐμ 565 ιημ (pH 7,38)
f 39490 19 600 16 730 17110 12840 30
Beispiel 3 Rifamycin der Formel I mit
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Rifamycin der Formel 1 mit R = C3H7, R^C2H5, X »Acetyl.
Eine Lösung von 10 g 3-Dipropylaminomethyl-Rifamycin SV in 200 ml Chloroform wurde mit Sauerstoff unter einem Druck von 1,2 bis 1,4 Atmosphären in Gegenwart von 2,5 g 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle bei 100C unter Rühren in einer Stunde oxidiert.
40 CH3 R = C CH.3
CH3
R' = H, X = Acetyl.
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 aus 3-(N-Methyl-N-tert-butyl-aminomethyl)-rifamycm SV hergestellt: F.= 188 bis 193° C (Zers.).
310 ΐημ 355 ηιμ 575 πιμ
(pH 6,24)
15 900 16 400 It 100

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Pihydrochinazolin-Rifaniycine der allgemeinen Formel
Me Me
HO
IO Die neuen Dihydrochinazolin-Rifamycine gemäß der Erfindung werden durch die allgemeine Formel
DE19681815141 1967-12-19 1968-12-17 Dihydrochinazolin-Rifamycine und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1815141C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2408067 1967-12-19
IT2408067 1967-12-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1815141A1 DE1815141A1 (de) 1971-06-16
DE1815141B2 true DE1815141B2 (de) 1977-01-20
DE1815141C3 DE1815141C3 (de) 1977-09-15

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
CH481945A (fr) 1969-11-30
GB1226050A (de) 1971-03-24
US3761468A (en) 1973-09-25
DE1815141A1 (de) 1971-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2332878C2 (de) Salze von Cephalosporinen mit Arginin und Lysin, ihre Herstellung und injizierbare pharmazeutische Zubereitungen
DE2608218A1 (de) Neue piperazinylimino-rifamycine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2324272A1 (de) 3-methylencephalosporine
DE2509260C3 (de) a-(23,43,6-Penta-O-acetyl-D-gluconyl-thioureido)benzylpenicillin
DE2641388C3 (de) 3',4'-Didesoxykanamycin B-N-methansulfonsäuren und deren Alkalimetallsalze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3106229A1 (de) 3. amidinorifamycine
DE1770579C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-(4-Methyl-l-piperazinyliminomethyl)rifamycin-SV
DE2954218C2 (de) Macrolid-Antibiotika und diese Antibiotika enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1815141C3 (de) Dihydrochinazolin-Rifamycine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD275871A5 (de) Verfahren zur herstellung von derivaten von 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a
DE2609210A1 (de) Substituierte piperazinyliminorifamycine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE1815141B2 (de) Dihydrochinazolin-rifamycine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2407937A1 (de) 5-nitro-2-thiazolylthio-substituierte heterocyclische verbindungen
DE2421488A1 (de) Sulfonylderivate des erythromycins
DE2752682C2 (de) 4-Dedimethylamino-4-arylsulfonamido- 5a,6-anhydrotetracycline, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE1937015A1 (de) Cephalospronsulfoxide
DE2720088A1 (de) Verfahren zur herstellung von thiazolorifamycinderivaten sowie 25-deacetyl-rifamycin p und -rifamycin q
DE1595883C (de) 3 Formyl rifamycin SV, sein Dimethylace tal und Verfahren zur Herstellung dieser Ver bindungen
EP0101933A1 (de) 4H-1,4-Benzothiazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, Futterzusatzstoffe und Konservierungsmittel
DE1595876C (de) Aminomethylderivate von Rifamycin-SV und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1931097C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Isocyana to- penicillansäure derivaten
DE1670936C3 (de) 3-Carbonsäureamido-chinoxalin-di-Nojdde-0,4), ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende antibakterielle Mittel
DE1795736C3 (de) Rifamycin-SV-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT337365B (de) Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des cephalosporins und von ihren salzen
DE1695757C3 (de) Pyridinmethanolcarbamate und Verfahren zu deren Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977