DE1812142A1

DE1812142A1 - Phenyldithiocarbaminsaeure-benzimidazolyl-(2)-methylester und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1812142A1
Application number: DE19681812142
Authority: DE
Inventors: Duewel Dr Dieter; Schorr Dr Manfred; Duerckheimer Dr Walter
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1968-12-02
Filing date: 1968-12-02
Publication date: 1970-06-18
Also published as: FR2025033A1; US3658834A; NL6917722A; BE742519A; GB1271709A; BR6914661D0; AT286312B

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius Ss Brüning Aktenzeichen: - Fw 5930

Datum: 27. November 1968 Dr.Tg/jk

"Phenyldithiocarbaminsäure-benzimidazolyl(2)-methylester und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Gegenstand der Erfindung sind neue Dithxocarbaminsäureester der allgemeinen Formel I

CIL. - S - C - NH

in der

R Wasserstoff, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Cyan;

ο
R Wasserstoff, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Nitro;

3
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, und

4 5
R und R Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Salz einer Dithiocarbaminsäure der Formel II

Me ^Φ II

mit einer Halogenverbindung der Formel III

X III

009825/2115 *^A

» a » - Fw 5930

in der

X Chlor, Brom odex- Jod und

Me ⁺ ein einwertiges Kation bedeuten^

umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel. II werden vorzugsweise in Form der wasserlöslichen Ammonium» oder Alkalisalze eingesetzt. Als aktive Halogenverbindungen der Formel III seien beispiels» weise die folgenden genannt!

2°Chlormethylbenzimidazol, 2-Brommethylbenzimidazol, 2-Jodmethylbenzimidazol, 2-Chlormethyl-5«»nitrobenzimidazol_J) 2-Chlormethyl~ 4-nitrobenzimidazol, 2-Chlormethyl-5-chlorbenzimidazol, 2-Chloi·- methyl-5-cyanobenzimidazol, 2-Chlormethyl-5-trifluormethyl-benzimidazol, 2«-Chlormethyl-4-chlor-6-nitrobenzimidazol, 1-Methyl-2-chlormethylbenzimidazol j, l-Methyl-2-brommethyl-5-nitrobenzimidazol, l-n-Butyl-2-chlormethyl-benzimidazol,, Bevorzugte Kationen Me sind Alkaliionen, insbesondere K und Na⁺, sowie NH₄ ⁺. Die Reaktion wird vorzugsweise so ausgeführt, daß man eine wäßrige Lösung einer Verbindung der Formel II und eine Lösung einer Verbindung der Formel III in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z„ B„ Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder Dimethylformamid, zusammengibt, das sich nach kurzer Zeit abscheidende Reaktionsprodukt abtrennt und durch gründliches Auswaschen oder Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel reinigt.

Nach einer anderen Ausführungsform erzeugt man die Verbindung der Formel II durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Anil'ins mit Schwefelkohlenstoff und einer Base in situ und setzt sofort mit einer Verbindung der Formel ΪΙΙ weiter um. Die Reaktionstemperatur liegt zwisch<
beitet man bei Raumtemperatur.

aktionstemperatur liegt zwischen 0 und 50⁰C₃ vorzugsweise ar-

Die neuen Dithiocarbaminsäureester der Erfindung sind wertvolle Chemotherapeutica und eignen sich zur Bekämpfung von Wurmkrankheiten bei Mensch und Tier. Besonders ausgeprägt ist ihre Wirksamkeit gegen den Leberegel, der vor allem Schafe und Rinder

009825/2115 ./.

- 3 - Fw 5930

befällt. Die Verseuchung einer Tierherde mit diesem Parasiten führt zu empfindlichen wirtschaftlichen Schäden. Einem spezifischen Therapeutikum kommt deshalb eine erhebliche Bedeutung zu.

Die Applikation der Präparate erfolgt in der Praxis auf peroralem oder subcutanem Weg, wobei,je nach Umständen, die eine oder andere Form überwiegt.

Die chemotherapeutischen Untersuchungen wurden an 80 - 100 g schweren Albino-Ratten, die mit je 5 Metacercarien von Fasciola' hepatica oral infiziert worden waren, ausgeführt. Nach Ablauf der Präpatenzperiode wurde der Parasitenbefall durch Kotuntersuchung gesichert. Anschließend wurden die geprüften Verbindungen einmal oral verabreicht. Der Erfolg der Therapie wurde durch wiederholte Kotuntersuchungen und Sektion der Tiere zwei Wochen nach der Behandlung überprüft.

Die folgende Tabelle enthält eine Auswahl der therapeutischen Ergebnisse.

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Fw 5930

Tabelle

Präparat

Dos. tol ο max„ Dos«, cur_. minima pro kg Maus 'in ng/kg Körper«G» p. Oo (Ratte) ρ, ο.

p-Chlorphenyldithiocarbaminsäure^^o-chloi^benzimidazolyl (227t^hlt

p-Chlorphenyldithiocarbaminsäure-^5-nitrobenzimidazolyl .

(2)_7-methylester

p-Chlorphenyldithiocarbaminsäure-^O-trifluorraethylbenz-

imidazolyl(2y7^c'^rae'^tiiy^les*^ej:'

p-Brom-phenyldithiocarbaminsäurebenzimidazolyl(2)=methy1 ester

p-Bromphenyldithiocarbamin=
saure-^-nitrobenziraidazolyl (227-methy!ester

p-Bromphenyldithiocarbamin=.
säure-^-chlorbenzimi'dazolyl

(227-methylester

m-Trifluormethylphenyldithiocarbaminsäurebenzimidazolyl

(2)-methylester

780 390 500

1250 780 780 780

1 χ

χ

1 χ

1 χ S

00β825/21 1

- y - Fw 5930

Die erfindungsgemaß erhaltenen Verbindungen sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral oder subcutan verabreichbaren Präparaten zur Behandlung von Wurminfektionen dienen. Es ist auch möglich, diese Verfahrenserzeugnisse mit anderen Chemotherapeutica zu kombinieren. Die Wirkstoffdosis ist dabei der als Wirkstoff eingesetzten Verbindung und dem gewünschten Effekt anzupassen.

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- Fw 5930

k
Beispiel 1

a) p-Chlorphenyldithiocarbaminsäure-'ben2'iinidazolyl(2)°»me_ithyl-· gstgr

Man suspendiert 127,5 g p-Chloranilin in 115 ecm konzentriertem Ammoniak und läßt bei 20°C unter Rühren langsam 80 ecm Schwefelkohlenstoff zutropfen« Die Temperatur steigt auf 35-40 C an» Aus der klaren Reaktionslösung scheidet sich rasch das Ammoniumsalz der p-Chlorphenyldithiocarbaminsäure kristal lin ab. Es wird nach dem Abkühlen abgesaugt und mit wenig Eis ^ wasser gewaschen«

Man löst 44 g (0,2 Mol) dieses Salzes in 1 1 Wasser auf, filtriert von geringen unlöslichen Verunreinigungen ab und setzt rasch unter Rühren eine Lösung von 33,2 g (0,2 Mol) Chlormethylbenzimidazol in 250 ecm Methanol zu» Es fällt ein halbfester Niederschlag aus, der mit-Wasser durchgerührt wird. Zur Reinigung löst man in möglichst wenig Aceton und kühlt die filtrierte Lösung ab, wobei sich das Endprodukt kristallin abscheidet.
Zersetzungspunkt: 159 - 160 C.

In analoger Weise erhält man·

b) p-Chlorphenyldithiocarbamirisäure-/4~-nitrobenzimidazoIy 1(2_)7-methylester, Zersetzungspunkt: 171 - 173°C (aus Dioxan/Ä'ther) j

c) p-Chlorphenyldithiocarbaminsäure-/5-nitrobenzimidazolyl(227-methylester, der aus Essigester/Ä'ther mit einem Mol Äther auskristallisiert.
Zersetzungspunkt: 108 - 110°C;

d) p-Chlorphenyldithiocarbaminsäure-/5~-chlorbenzimidazolyl(227-methylester,
Essigester)j

methylester, Zersetzungspunkt j 152 - 154°C (aus Aceton und

e) p-Chlorphenyldithiocarbaminsaure-ZT-butylbenzimidazoly1(2^7-methylester, Zersetzungspunkt: 147 - 149°c (aus Aceton);

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- ST - Fw 5930

f) p-Chlorphenyldithiocarbaininsäure«/I!>~trifluormethyl-benz- imidazolyl(2y7-methylester, Zersetzungspunkt: 145 - 147°C. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt und anschließend aus Benzol umkristallisiert.

Beispiel 2

a) P-Br omphenyldithiocarbaminsäure-benzimidazoly1(2)-methylester

Man suspendiert 34,4 g (0,2 Mol) p-Bromanilin in 23 ecm konzentriertem Ammoniak und läßt bei Raumtemperatur langsam unter Rühren 17 g Schwefelkohlenstoff zutropfen. Die Temperatur steigt dabei auf 35 - 40°C an. Aus der klaren Lösung kristallisiert das Ammoniumsalz der p-Bromphenyl-dithiocarbaminsäure aus. Dieses saugt man ab» löst es in 750 ecm Wasser, filtriert von geringen Verunreinigungen ab und setzt rasch unter Rühren eine Lösuiu: v?ci Hi,⁰ ?·. (0,2 Mol) Ciilormothylbenzimidazol in 5OO ecm Aceton zu, · :..: P.eakticwarprochrki. fill It rasch aus und wird nacii ca, 3u ..'.^:■ ■^:; ■-.-. v- am-^^di^I , ■'..-!: "?■.■·■■;■■ ser gewaschen und über Schwefelsäure¹ gel: :;, i: ^T gung kristallisiert man es aus Methanol um. Aii-i=>eule 2'lg, Zersetzungspunkt 165 - 167 C.

In analoger Weise erhält man:

b) p-Bromphenyidithiocarbaminsäure-/5~-chlorbenzimidazolyl (2_)7-

methylester, Zersetzungspunkt: 148 - 150°C; (aus Aceton und Essigester);

c) p-Bromphenyldithiocarbaminsäure-/T-methylbenzimidazolyl(22_7-methylester, Zersetzungspunkt 171 - 173 C;

d) p~Bromphenyldithiocarbaminsäure-/o-nitrobenzimidazolyl(227-methylester, Zersetzungspunkt: 115 - 116°C. Das ölige Rohprodukt kristallisiert beim Anreiben mit Äther. Zur Reinigung löst man in Essigester und fällt mit Äther. +) langsam 009825/2115 */·

181214

-T- ' Fw 5930

Die Kristalle enthalten 1 Mol Äther»

e) p-Bromphenyldithiocarbam^linsäure-/¥-nitrobenzimidazolyl(2_i)7'-methylester, Zersetzungspunkt % 181 - 183°C„ Zur Reinigung wurde aus Dioxän/Äther umgefällt„

Beispiel 3

a) m-Trifluormethylphenyldithiocarbaminsäure-/5'~chlor~benzimidazolyl( 2^J- me thy !ester

Man mischt 32,2 g (0,2 Mol) m-Trifluormethylanilin mit 23 ecm konzentriertem Ammoniak und läßt bei 20°C unter Rühren 17 g Schwefelkohlenstoff zutropfen. Die Temperatur steigt auf ca. 35°C und es bildet sich eine klare Lösung. Diese verdünnt man mit 800 ecm Wasser, entfernt das sich abscheidende Öl und setzt der klaren Lösung rasch unter Rühren eine Lösung von 4Qj, g 2-Chlormethyl-5(6)-chlor-benzimidazol in 200 ecm Aceton zu„ Es scheidet sich ein Öl ab, das beim Stehen und Abkühlen erstarrt (28g). Zur Reinigung kristallisiert man zweimal aus Essigester um. Man erhält 22- g m-Trif luormethylphenyldithlocarb= aminsäure»/5(6)~chlorbenzimidazolyl(227=methylester_i der ein Mol Essigester im Kristall enthält und sich bei 106 ■= 108 C zersetzt»

In analoger Weise erhält man; .

b) m-Trifluormethylphenyldithiocarbaminsäure-benziinidazoly 1(2)=· methylester, Zersetzungspunkt 140°C (aus Essigester)j

c) m-Trifluormethylphenyldithiocarbaminsäure°-/5«.nitrobenziraidazolyl(227-raethylester_]> Zersetzungspunkts 102 - 104 C_s das aus Essigester/Äther umgelöste Produkt enthält 1 Mol Äther im Kristall.

0 0 9 8 2 5/2115 BAD ORIGINAL ^m/

- JBi - Fw 5930

Beispiel 4 p-Jodphenyldithiocarbaminsäurebenzimidazolyl(2)-methylester

Man löst 50 g p-Jodanllin in 100 ecm Acetonitril, setzt 30 ecm konzentrierten Ammoniak und 18 ecm Schwefelkohlenstoff zu und rührt das Gemisch 3 Stunden bei !Raumtemperatur. Es scheiden sich ca. 60 g Ammoniumsalz der p-Jodphenyldithiocarbaminsäure ab, die mit wenig Acetonitril gewaschen werden. Man löst 40 g dieses Salzes in 3 1 Wasser auf und setzt rasch unter Rühren eine Lösung von 21 g 2-Chlormethylbenzimidazol in 300 ecm Aceton zu. Das sich abscheidende Reaktionsprodukt saugt man ab, wäscht mit Wasser aus und kristallisiert aus Dioxan/Wasser um. Man erhält 25 g der Verbindung vom Zersetzungspunkt 166 - 168°C.

Beispiel 5

p-Tolyldithiocarbaminsäure-/5'-chlorbenzimidazolyl(2)7-niethylester

Man mischt 26,7 g (0,25 Mol) p-Toluidin mit 29 ecm konzentriertem Ammoniak und läßt bei Raumtemperatur unter Rühren 21,5 g Schwefelkohlenstoff zutropfen. Die Temperatur des Gemisches erhöht sich auf 35 - 40°C und nach kurzer Zeit scheidet sich das Ammoniumsalz der p-Tolyldithiocarbaminsäure ab. Dieses löst man in 800 ecm Wasser, saugt von geringen Verunreinigungen ab und setzt unter Rühren eine Lösung von 40,2 g (0,2 Mol) 2-Chlormethyl-5(6)-chlorbenzimidazol in 200 ecm Aceton zu. Es scheidet sich ein Öl ab, das rasch fest wird. Die Kristalle wäscht man mit Essigester und Methanol aus. Man erhält 60 g p-Tolyldithiocarbaminsäure-/5"(6)-chlorbenzimidazolyl(2j7-niethylester vom Zersetzungspunkt 152 - 154°C.

009825/2115 ·/·■

Claims

in der

R Wasserstoff, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro ,oder Cyan,

ρ
R^- Wasserstoff, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder Nitro,

3
R Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und

4 5'

R und R Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeuten»
2. Verfahren zur Herstellung von Dithiocarbaminsäureesternder Formel I, dadurch gekennzeichnet., daß man das Salz einer Dithiocarbaminsäure der Formel II

- NH - C S

S Me

II

mit einer Halogenverbindung der Formel III

-CH₂ X

III

in der

X Chlor, Brom oder Jod und

Me ein einwertiges Kation bedeuten^ umsetzt»

009825/21 15

/in

- >θ"" - Fw 5930
3. Verfahren zur Herstellung von anthelmintisch wirksamen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I in eine für die therapeutische Anwendung geeignete Form bringt.
4. Anthelmintische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I.

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