DE1811054A1

DE1811054A1 - alpha?-O-Acylpyridoxal und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE1811054A1
Application number: DE19681811054
Authority: DE
Inventors: Isamu Daira; Keiichi Kohno; Isamu Utsumi; Toshiro Watanabe
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1967-11-27
Filing date: 1968-11-26
Publication date: 1969-10-30
Also published as: GB1181466A; CH510024A; US3644385A; FR8104M

Description

PATENTANWÄLTE

OR. MOLLER-BORe-DIPL-ING. ΟΓΐ-',ΐ München , den 26. NOV. 1268

DR. MANITZ- DR. DEUrEL D/C » T 582

8 MÖNCHEN 22, ROBEflT-KOvivS ■ = . 1 ft 1 1 O 5 4

TELEFON 225110

Tanabe Seiyaku Co₀, Ltd» Osaka, JAPAN

5
C»« "O-Acylpyridoxal und Verfahren au seiner Her-

stollang

Beanspruchte Priorität: Japan vom 27» November 1967 Nr₀ ?6 016/67

Öle Erfindung betrifft neue Pyridoxalderivate„ insbe< sondere Otr^O«= Acy !pyridoxal der Formal:

CHO

worin R eins Alkyl-, Phenyl= oder 3^Pyridylgruppe be=- deutet_c sowie das Verfahren zur Herstellung desselben«

5
Die cir»C)»AcylpyridoKale gezsäß der Erfindung sind phartna= A kologiseh wartvolle Verbindungen, welcho bei der Be» höSidluisg verschiedener Syndroeia, bsißpielsweise Vitaain — B^^-Mangslaymptoaioa, eingöoatzt «erden können₀ Sie aind besondere νox'teilhaft ita Vergleich zu den bekannten

iia Hinblick auf dia hohe Permeabilität in die leberaSö Zelle, v±o Erythrocytei*, und dio verlängert β Re tents ion darin» Zuia Beispiel kann OL °0-n= Butyry!pyridoxal- |5?r-0«IeobutyrylpyridoÄal und <Χτ<=0«Β·η°» ssoylpyridoxal in Erythrocyten 2-3 mal schneller eindrin«= gen als Pyridoxal, und etwa 2OO mal schneller als Fyri° doxalphoanhat _c wie in Tabelle Σ gezeigt lest ο Überdies

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EAi> ORIGINAL

wurden bei Verabreichung der obig®» drei α. <=>Q">AeylpyridO"= xalverbindungen an Ratten, die erhaltenen Pyridoatalepia«= gel im 01ut_v der Leber und im Qehirsi für längere Zeit bei hölioren Vierten gehalten als iia Falls der bekannten Vi tassin »Endverbindungen, wie in Tabelle II gosseigt ist»

Die bemerkenswerte Dauer dieser Verbindungen im lebenden Körper wurde auch durch die Bsafcimsnmg dar Halbwertszeit itiz Blut bei Verabreichung an Kaninchen nachgewiesen» in Tabelle III gesseigt ist.

Tabelle X Prossentsätze an eingedrungener g

Verbindung in Erythrocytes! (Qeaamtpyrldoxal)

Verbindung	HtVft	pg/ml Zelle	Zeit 1	η&&ϊ& Zugabe 2 % δ	54 66	der ! 30	^<S "Verbindung 50 180 (ssin)	51
Pyridoxal	13,5	30	38	52		«=.		50
Pyridoxin	15	7	=>	-		16	31	29
^»O^Butyryl pyrodpxin	15	7		ro'		15	27
Pyridoxal-		7				β	7
5 öl =phosohat					92 92
ester (Butyrat)	13.5	50	90	90
(Isobutyrat)	13„5	50	90	92	s@ 90	IST!	ca
(Bensoat)	13,5	50	88 ·	@S

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BAD ORIGINAL

Bemerkung 1

Methode: Jede der in Tabelle X aufgeführten Bg-Verbindungen wurde in «iner aus 3 ml Kaninchenblut gaeaamoltan Suspension von ßrythiocytim in G,O5 a-Pho*phatpuffer (pH ?,k) verteilt und bei 37 C geschüttelt« Anschließend wurde die Zunahme an in die Ery= throcyten eingedrungenea Pyridoxal bestimmte

Ht Ji: Häeatokritwert, dargestellt durch VoI₀Ji Ery*> throcyten in ihrer Suspension

Zellen; Sons&entration dor Verbindung, dargestellt durch die äquivalente Hange (ug) an Pyridoxalhydrochlorid in 1 ml Blutzellen»

/1 7 5.-7

BAD ORiGINAL

Tabelle

II GeeaatpyridoXalfeonseiitration (und Pyridoxalphesphatkons@gitratioa) in

nach
3h

Intraves

OS

sash

Ver

abreieln

naefe

-

mg

Blut

e

beutan

932 ;
417)C

RattenCpsft '

IS

585
537)

Oral

Blut

)

iefcer

-

nach
3h

. Verbindung

213

Leber

369

97
(97)·

(156).

S65 ^
TO?)
(343X

+?% -
C 421)
|69
278)

ax a iiaeh
3h

498

359

maxo

A

Gehirn

182
(109)

2112

aaeh
3h

985 aif3
(21) (15)

901

898

(333)
1
M
•

O rO
ι ·& I ? 1

2788
317

151

·-

ex» «a
I

1.001

Pyridoxal

1130

(688)

6©5
(4©3)-

308

510
165

729
(520)"

70%
(396]

Ga

Pyridoxal-
Pyridoxin

-

es

353
(181)

-

115a

60c

-

co
ο
CO
OO
-J

Pyridoxal-
ester

-

752
(407)

CO

-

es ^-

638

cn

Cleobwty-
rat)

5»7
C 377)

376
(185)

1 I98O

IO76 556
(32) (32)

627

(Bfttyrat)

1284 574

(Bensoat)

-

(HieeUnat)

(182)

Blut

max»

29^5

1789

S_?a8

-

5320

J Jade der in 'i'abelle ΙΪ aufgeführten Ba wurde an Ratten in Form einer Lösung verabreicht „ die mit O„l üs^Phospiaatpuffer aui pH ^rf _tk Qingöatöllt war, und zwar in oliaar Dosis _β die 10 lag Pyridoicaihydrochlorld/kg Körpergewicht Mqaisnola'r war, durch intravenöse „ subc«tane toawo orale Verabraldiungo Für die anschließenden Zeitspannen wurden die Pyri-= doxalspiögel bestimmt und Mittelwerte von jeweils 3 Tieren je der Gruppe tabellarisch aufgezeichnet»

Tabelle ZXX

Halbwertszeit der Gesanitpyridoxallconaontration Blut von

Vgrbisidwag

Pyridoxal« feuiyrat

isofeutyrai

(sain)

22

56

Geschwindig

keitßlioiistautβ η

1.2

Bcis&rkun

einer Reaktion erster Ordnung innerhalb ei» nor Stunde

Abnahme gemäii einer Reaktion crater Ordnung innerhalb 3 Stunden

ΐ«-ν£«ίυ^ΑΜΐ—'^■^J^ΓF Hiiü^^ t^.¹^

Jede der Art Tab a lie ΪΙ5Γ a^fgs führten B^- Verbindungen ?r«rdo intratfonös an SSsiaia«haB- in der gleichen VJeiae wie unter Basierknng 2 beschrieben verabreicht, und die Halbwertszeit der SeeaiatpyridoxalkoiJEontration im Blut i3owio die Gaschtdlndigkeitsiconstante davon wurden bersch·= note

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BAD ORiGfMAL

Bg-Mang©Isyraptomen bei oraler Verabreichung eimer Dosis von etwa 30 » 100 «ag/Tag oder parentQra!er Verabreichung voa ©twa 10 « 30 mg/Tag für erwachsene Menschen ■>

Überdies eind die <ur«0»Acylpyyidoxele isa lebend©« Körper leicht in Pyridoxal hydrolysierfoar.» Ea wurde "zusn Bsiapi©! festgestellt,, daß 60% dea eC°>Beaaaoats, m=>Butyrats und IsobKityrats voia Pyridoxal boi Inkubation in einem 5%is®3ä wässrige» Horaogeimt dets Intestinal» traktavon Rat tau bei 3?°C und pH 7₀%_o iimerbalb 30 Minuten ssu Pyridoxal hydx®lysi©rt ifareuo ί 1 ml IjSsiM&g mit ©±sa«r Mes&g© &n Pyridoxaiaatar,, die SO pg Fyrido^alhydroßliloridäqt&imolar wer, wur» de mit t ml 5?SlgE;a Intestimalliömogssat geiai@eht)a Das n^Butyrat von, Pyrielossyl. wurde' tatsachlioh noch j?ias©&sr aini@g- den gleietioni BsdiagTäsaan hydrolysiert _β da ®0% d®& Esters isaerbalto ven 30 Minm» ten im -?yridexel. umgewandelt wurden«

Die raaclso Absorption von aT^aO»AcyIpyrläo»al-und die UEawaHdlung ia Pyridoxal in lefoendasa Körper wurde emcto. ia vivo bestiHiat₀ bei-8pi®law@is0 bei oralor V@rabr®iehiang von ©&⁵<=O«=Bens5©y!pyridoxal. an Ratten» ®®i «iieaoa Versuch wurde oia© M©»g© der Verbinduisg., di« 10 mg an Pyridoxalhyd rochierid/kg äquiisolar i?ar_e oral an Ratten vor= abröiefait, und die Konsentratioaen an gesaatessi Pyridoxal ·,- Fyridozal= phosphat und unverändertem «jr»0~Bf!na©y2.3pyri.tioxai im Blut und der Leber wurden jeweils bestimmte Die Ergebnisse sind in Tabelle ZV" angegebene

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Tabelle IV

vor Verabreichung Zeit nach Verabreichung (min)

15 30 60 130

Gesamt«

pyridoxal l6 219 810 903 637

Pyridoxal-

phosphat 8 21 28 31 33

Pyridoxal»

bensoat » 57 78 40 20

Leber

Geaast«

pyridoxal 476 641 815 629 6l4

Pyridoxal«

phosphat 460 550 6l5 429 478

Pyridoxalο

bexuBoat = ' 0 0 0 0

Bemerkungen:

Die Konzentrationen sind in ug % geselgt, berechnet als Pyridoxalhydrochloride PÜr jede Gruppe sind Mittelwerte von 3 Tieren angegeben.

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,Gemäß der Erfindung kann cc »O»Acy!pyridoxal (1) durch QsriL» üation des entsprechenden a,r~0~AcylpyridoJsina hergestellt wer=» denn

Es sind »war verschiedene Oxidationsmittel für diesen Sweek verwendbar „ jedoch »erden Manganverbindungen, insbesondere Mangan«=» dioxyd und Maxtean&ulfat ₍ am me is ton bevorzugte Vorzugsweise wer» 4ie Hangarn.'erbindungen durch mehrstündiges Erhitzen auf otwa

220 bis 250^cCvor der Verwendung für die Oxid&tionareaktion akti·» viert. Ale ReaktionslSaungamittei kann, ein isiertee Lestingemittel, das mit dem Oxidationsmittel nicht reagiert, insbesondere CbIo= reform oder Methyl%nchlorid und dergleichen verwendet werdenο Die Reaktion kann selbst bsi Zimmertemperatur durchgeführt wer-» den» indem das Reaüstionsgeoiisch etwa einen Tag laug behandelt wird« wird jedoch vorzugsweise unter Erwärmen für mehrere Stun» den durchgeführt*

Bevorzugte Beispiele dor ale Auegauasraateriai verwendeten Oir-O»ftcy!pyridoxine sind die Verbindungen· worin die Acylgrwppe (°COR) eine niedere aliphatisch© Acy!gruppe ist« wie Acetyl, n-Propionyl, n~Butyryl, leobwtyryls n-Valeryl» Iaoveleryl_t Ca·· proyl„ Hoptanoyl, Hexanoyl,o(!<ar Palraitoyl, Benxoyi oder Nikotin« oyl· Ausgehend von einem solchen Qx/-0-Aoy!pyridoxin kann das entsprechende Q^^O^Acylpyridoacal durch die oben erw&nnte Me» nliode hergestellt werden, vie anhand der folgenden Baiopiele ar» läutert wird.

Beispiel i

(Herstellung des Auegangstaat er ial&)

2,1 κος -3-0-Isopropylidenpy-ridoxin wurden in t$ ml absolutem Pyridin gelöst« und I₁Ig a-Butyx-ylchlorid wurden zur Lösung gegeben· öas Qeraiech wurde k Stunden bei 8O⁰C gerührt und dann unter vermindert ata Druck auf einem Wasserbad ssur Trockne dinge« daupft» Zum Rückstand wurden 20 ml Wasser gefügte Nach Neutrali-

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aiersn nit Natriumbicarbonat wurde das Gemisch mit Chloroform extrahiert und die Chloroforraachicht mit Wasser gewaschen« Der Extrakt wurde eingedampft, um Lösungsmittel zu entfernen, und dor erhaltene Rückstand in einer kleinen Menge Methanol gelöst« Nach üblicher Entfärbung wurde die Lösung zur Entfernung von Mothanol eingedampft, und 60 ml 9%ige wässrige Ameisensäure» lösung wurden autD verbleibenden Öl gagofae»_o Das Geatisch wurde 30 Minuten bei 8O⁰C erwärmt und unter vermindertem Druck kon~ 33entg»iert₀ Die verbleibende gelbe Ölige Substanz wurde an Sili·= Icagel adsorbiert und rait einem Miachlösungamittel aus Chloro» form und Äthanol (15 * i) entwickelt ₈ wobei 1„2 g Oer^Ocn-Buty= rylpy^idoxin vom F β $6 ·=· 98°C in Form eines farblosen kristall linen Pulvora erhalten wurden»
Ausbeute; 50% der Theorie·?
Infrarotabsorptions 1737 cm (Estercarbonyl)

Analyse; ^c _tSt ^U17^NOk

berat C 60,24 # H 7₅i6 % K 5«85 % gef₀: C 6O₉13 H 7«20 N 5,80

Herstellung 'von-Qir-O^n^Bufcyrylpyridoxftl

i#2 g air<=0»B«Butyrylpyridoxiss_B 2,4 Mangandioxyd und 80 nil Chloroform wurden -vermischt _c usad dio Mischung tfurde bei Zimmer tem«=· "' poratur 24 Stunden lang gerührte Dann-wurde filtriort und die unlösliche Substans mit Chloroform gewaschene Das Piltrat und die Waschflüssigksit©2s wurden vereinigt und stir Entfernung von Chloroform eingedampfte Die zurückbleibende ölige Substanz wurde bis sur Kristallisation atohaagolaösen.* Auf diese Weise wurde eine quantitative Me ago sir ^O-n^Batyrylpyridoiml vom F = 45 - 46° C erhalt eat ο
Analyse: C₁₂Ii₁

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BAD ORiGiNAL

- 40 -

Beispiel 2

2*4 g ot ~O«=Isobutyrylpyridoxin wurden. In entsprechender Woiee wio in Beispiel 1 angegeben hergestellt und nach der gleichen Behandlung wie in Beispiel 1 oxidiert-. Auf diea© VJoiae wurden S,l g CfcT-O-Ieobutyx-ylpyridoxßi vom P = 48 ·= 49°C (nach Um« kristallisieren aus Patroläther) in Worm von scfcvrac.h gslblichen Plättchen erhaltene
Analyse: ^c _ia ^Hi

^ber°^; C 6O₈ 75% H 6 „37% K 5 « gef·: C 60₀70 H 6₉39 H 5_S?5

Bsigpiel „χ

150 Kg οι =0«»Palmitoylpyrldoxin uad 300 sag aktiviertes

syd wurden in 50 3.1 Chloroform sußpendiert „ uäid das Gniaisch v/urd© bsi Simmerteiaperattir %8 Stunden lang gerührt-. Daan wurde daa Re= aktioi&sgeiaisch filtriert und das Piltrat kon»entriert, Der er» halteae Rückstand vux*d@ aus einesa GsiEisicli von Potroläther und Äther urakristallisiert, was 125 Big ci^O^Palnsitoy!pyridoxal in Form farblosar Schuppen vom F = 70 " ?2°C Analyse!C_2% H₃₉O₄K

ber.: C ?i„0?% H 9«69% M 3 : C ?I_SO2 11 9,73 H 3*32

Beispiel 1 bösshri^bea hergestellt uad saeh dor gleichen lung vrie in Beispiel 1 oxidiert* Auf «Si@s0 VJeise wurden 2_S5 g

pOBnaolidsl voa F = %%2 S13

Analyse: C -gK^

ber,·. C 66₀kt% H 4,835ί N gef ! C 66,38 H ^,90 N

SQ98 4 4/175

BkB ORSGlMAL

Beispiel 5

2» 7 g ct. "O-Nikotinoylpyridoxin wurden In entsprechender Weise wie in Beispiel 1 hergestellt und in 40 col Chloroform suspendiert, 4„7 g Hangandioxyd wurden zur Suspension gegeben, und das Ge» misch wurde 48 Stunden gerührt« dann filtriert, und die unlös° liehe Substanz Bit Chloroform gevraschen_s Das Plltrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und zur Entfernung von Chloroform eingedampftο Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und eine geeignete Menge PetrolSther zur Lösung gegeben« wodurch ei« lie quantitative Menge an Qi⁷°0~Nikotinoylpyrldoxal von P = l42»2 ■= l43°C in Fora schwachgelblicher Nadeln erhalten wurde ₀ Analyse t C₄₄H₁₂O₂Ii₄

ber.: C 6l_t76 H 4,44 N 10,29 gef_e: C 6l,53 H 4,67 N iO,4lo

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Claims

PATENTANSPRUCHS

Ι« a?<=O=Acy!pyridoxal der allgemeinen Formel:

CHO

₂OCOR

worin R einen Alkyl», Phenyl» oder 3»Pyridylreet bedeutet« 2« o»· "^=0-n"Bu ty ry !pyridoxal 3 β °*"''=0°Ia©butyrylpyridoxaI 4„ ⁰^-O=PaIBitoylpyridoxßl 5 c <* «O^Benzoylpyridoxal 6o ^«O-Nikotinoy !pyridoxal

7· Verfahren aur Herstellung von cJ^O-Acylpyridoxa! der all« gemeinem Formel ί

CHO

worin R einen Alkyl», Phenyl-» oder 3»Pyridylrest bedeutet dadurch gekennzeichnet „ daß man dae entsprechende <ttr«O pyridoxin oxidierte

β. Verfahren nach Anspruch 7t dadurch gekennzeichnet, daß die

Oxidation durch Behandlung von «r~0*»Acylpyrldoxin «it einer

Manganverbindung durchgeführt wird t>

9ο Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation durch Behandlung von «c=0~Acylpyridoxin «alt Man« gandioxyd durchgeführt wird»

1Oo Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet ₉ daß die

Oxidation mit einer Hanganverbindung durchgeführt wird, die

durch mehrstündiges Erhitzen auf 220 ~ 25O⁰C aktiviert ist_o

C Π 3 C j ι ! ", 1 ■