DE1810053A1 - Alkansaeureamide und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Alkansaeureamide und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1810053A1
DE1810053A1 DE19681810053 DE1810053A DE1810053A1 DE 1810053 A1 DE1810053 A1 DE 1810053A1 DE 19681810053 DE19681810053 DE 19681810053 DE 1810053 A DE1810053 A DE 1810053A DE 1810053 A1 DE1810053 A1 DE 1810053A1
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Description

  • Alkansäureamide und Verfahren zu deren Herstellung Die Erfindung betrifft Amide von [(2-Alkylidenalkanolyn)phenoxy]alkansäuren der allgemeinen Formel und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. In der Formel bedeuten: R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Niedrigalkylrest wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl oder einen durch Trihalogenmethyl substituierten Niedrigalkylrest, wie 2,2,2-Trifuloroäthyl-, 2,2,2-Trifluoroisopropyl- oder einem Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Ringkohlerstoffatomen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl oder die Reste worin bedeuten X¹ Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl und a eine ganze Zahl von 1 bis 5, R¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtkettiges Niedrigalkyl, X gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges Niegrigalkyl oder Halogen, wie Chlor, Brom, Jod oder Flour oder as können zwei X-Reste miteinander über benachbarte Kohlenstoffatome des Benzolrings verbunden sein, unter Bildung einer 1,3-Butadienylen-Bindung, das heiset -CH=CH-CH=CH-.
  • m eine ganze Zahl von 1 bis 4, n eine ganze Zahl von 1 bis 4, R² Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Octyl oder Nonyl und R³ Alkylaminoalkyl, wie Dimethylaminoäthyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, Carboxyalkyl, wie Carboxymethyl, laevo-Alkaninyl, oder ß-Alkaninyl, Hydroxyl, Aminocarbonyl, D-Glucopyranoeyl oder Polyhydroxyalkyl, wie D-Glucaminyl, Alkyleulfonyl, wie Methansulfonyl und R² und R³ können zusammen in Verbindung mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 4-niedrig-Alkyl-1-piperazinylrest bilden.
  • Die erfindungsgemässen Produkte sind diuretischr und saluretische Mittel, die bei der Behandlung von Zuständen, die mit der Zurückhaltung von Elektrolyten und Flüüssigkeiten und bei Hochdruck sintretet verwendet werden können. Werden sie in therapeutischen Dosen in üblichen Trägermaterialien verabreicht, so können die vorliegenden Produkte wirksam die Mengen an Natrium- und Chloridionen in dem Körper vermindern, einen gefähr lichen liissigkeitsüberschuss auf erträgliche Werte erniedrigen und ganz allgemeinen solche Zustände, wie sie mit Ödemen verbunden sind, erleichtern.
  • Ein Bevorzugtes Merkmal der Erfindung, das heiset solche Verbindungen, welche die höchste diustische und saluretische Aktivität aufweisen, sind solche der allgemeinen Formel worin bedeuten: R4 ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Niedrigalkyl, X² und X³, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges Fiedrigalkyl, Halogen, wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor und zusammengenommen können sie mit den Kohlenstoffatomen des Benzolringes an welche sie gebunden sind, eine 1,3-Butadienylen-Bindung eingehen, R² Wasserstoff oder gerad- oder verzweigtkettiges Niedrigalkyl und R5 Alkoxy, carboxyalkyl, Hydroxyl oder Alkylsulfonyl.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt, indem man die [(2-Alkylidenalkanoyl)phenoxy]alkansäure in die Säurechloride überführt und die Säurschloride mit einem geeigneten Amin umsetzt und die Produkte dann aus der Reaktionsmischung abtrennt. Dies wird durch das folgende Formelschema wiedergegeben: worin R, R1, X, m, n, 22 und R3 die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben haben. SelbstverstUndlich können zur Herstellung des Säurechlorid andere Mittel als SOCl2 verwendet werden, wie Oxalylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphor pentachlorid. Es können auch verschiedene inert Lösungsmittel angewendet werden, wie Benzol, Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrahydrofuran.
  • Das molare Verhältnis der Reaktanten beträgt 1:2:2 für die Säure, S0012 bzw. das Amin und im allgemeinen wird in der ersten Stufe, in welcher das Säurechlorid hergestellt wird, die Säure und SOCl2 in einen trockenen inerten Lösungsmittel unter Rückfluss behandelt und die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt, wobei als Rückstand das Säurechlorid verbleibt. In der nächsten Stufe wird das zurUckgebliebene Säurechlorid in einem trockenen inerten Lösungsmittel gelöst und langsam mit dem Amin in einem trockenen inerten Lösungsmittel, im allgemeinen bei Raumtemperatur, behandelt.
  • r'alls das Produkt ausfällt, wird die Reaktrionsmischung filtriert und der Rückstand mit Wasser oder einer wäserig-alkalischen Lösung, wie Natriumbicarbonat, gewaschen, um das Aminhydrochlorid und alle sauren Stoffe zu entfernen. Falls das Verfahrensprodukt aber nicht ausfällt, kann man auch die Reaktionsmischung mit Äther verdünnen und dann mit Wasser und Natriumbicarbonat extrahieren und die so erhaltene organische Schicht trocknen und abdampfen. Das Endprodukt kann dann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise aus einem Alkohol, Keton, Cyclohexan, oder Acetonitril und in einigen Pällen aus Wasser gereinigt werden.
  • Typische Beispiele, welche die vorliegende Erfindung aber nicht beschränken sollen, sind die folgenden: B e i s p i e l 1 N-(2-Dimethylaminoäthyl)-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]acetamid-Hydrochlorid Eine Mischung aus [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]-essigsäure (6,06 g, 0,02 Mol), Thionychlorid (4,76 g, 0,04 Mol) und trockenem Benzol (15 ml) wird 1 1/4 Stunden unter Rüekfluse erhitzt und dann werden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt. Das zurUckbleibende Säurechlorid wird in trockenem Benzol (35 ml) gelöst und in einem Zeitraum, von 45 Minuten mit einer Lösung von 2-Dimethylaminoäthylamin (3,52 g, 0,04 Mol) in trockenem Benzol (15 ml) behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren 15 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit Äther (50 ml) und Wasser (25 ml) behandelt und dann mit einer gesättigten Natriumcarbonat-Lösung extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer 1 %igen, wässrigen Chlorwasserstoffsäure-Lösung extrahiert und die vereinten sauren Extrakte werden mit einem Überschuse einer 40 %igen wässrigen Natriumhydroxyd-Lösung behandelt. Das dabei erhaltene Öl wird mit Äther extrahiert und die vereinten Extrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Der Äther wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 5,4 g (72 %) der öligen freien Base erhält. Die erhaltene freie Base (5,4 g, 0,01447 Mol) wird in Äther (25 ml) gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure (0,527 g, 0,01447 Mol) in Äther behandelt.
  • Man erhält 5,8 g eines weissen Feststoffes, der bei 165,5 bis 175,5° C schmilzt. Durch Umkristallisieren aus Methyläthylketen und aus Isopropylalkohol arhält man 4,0 g (49 %) N-(2-Dimethylaminoäthyl)-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy] acetymid-Hydroxychlorid, einen weissen, kristallinen Stoff mit dem Schmelzpunkt 185-186 0.
  • Analyse für C17H22Cl2N2O3(+HCl) ber. C 49,83 H 5,66 Cl 25,96 N 6,84 gef. C 49,66 H 5,78 Cl 25,88 N 6,77.
  • B e i s p i e l 2 1-[2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxyacetyl]-4-methylpiperazin Eine Mischung aus [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]-essigsäure (6,06 g, 0,02 Mol), Thionylchlorid (4,76 g, 0,04 Mol) und trockenem Benzol (15 ml) wird 1 1/4 Stunden unter Rückfluse erhitzt und dann werden die flüchtigen Bestandteile unter verminderten Druck entfernt. Das zurückbleibende Säurechlorid wird in Benzol gelöst und in einem Zeitraum von 1 1/4 Stunden mit einer Lösung von 1-Methylpiperazin (4,01 g, 0,04 Mol) in trockenem Benzol (25 ml) behandelt. Nach Beendigung der Zugabe rührt man weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird filtriert. Das Filtrat wird mit Äther (50 ml) und Wasser (25 ml) behandelt und die Wasserschicht wird abgetrennt. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung, dann mit Wasser gewaschen und schliesslich über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 7,2 g eines wachsartigen Rückstandes, der bei 72-93° C schmilzt, erhält. Beim Umkristallisieren au. Cyclohexan erhält man 4,3 g (56 %) 1-[2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl )phenoxyacetyl]-4-methylpiperazin in Form von weissen Prismen, die bei 105-107° C schmelzen.
  • Analyse für C18H22Cl2N2O3: ber. C 56,11 H 5,76 Cl 18,40 N 7,27 gef. C 56,16 H 5,94 Cl 18,25 N 7,19.
  • B e i s p i e l 3 N-(2-Pyrimidinyl)-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]-acetamid Diese Verbindung wird praktisch nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung der folgenden Verbindungen: [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]essigsäure 6,06 g (0,02 Mol) Thionylchlorid 4,76 g (0,04 Mol) getrocknetes Benzol 15 ml 2-Aminopyrimidin 3,80 g (0,04 Mol) getrocknetes Tetrahydrofuran 60 ml.
  • Die Kondensation des Amins mit dem Säurechlorid wird in Tetrahydrofuran anstelle von Benzol vorgenommen. Nach Beendigung der Umsetzung wird das 2-Aminopyrimidin-Hydrochlorid durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und, wie in Beispiel 2 beschrieben, gewaschen. Man erhält als Rohausbeute 6,85 g. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man 5,02 g (66 %) N-(2-Pyrimidinyl)-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl]phenoxy]acetamid in Form von weissen Nadeln. F. 142 bis 144° C.
  • Analyse für C17H15Cl2N3O3: ber. C 53,70 H 3,98 Cl 18,65 N 11,05 gef. C 53,30 H 4,24 Cl 18,74 N 10,91.
  • B e i s p i e l 4 N-(2-Pyridyl)-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy] acetamid Diese Verbindung wird praktisch nach der gleichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wird, hergestellt unter Verwendung der folgenden Verbindungen: [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]essigsäure 6,06 g (0,02 Mol) Thionylchlorid 4,76 g (0,04 Mol) getrocknetes Benzol 65 ml 2-Aminopyridin 3,76 g (0,04 Mol) Die Rohausbeute beträgt 7,01 g, F. 129-136° C. Beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man 4,16 g (55 %) N-(2-Pyridyl)-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]acetamid in Form von gelben Nadeln, F. 142-143 0.
  • Analyse für C18H16Cl2N2O3: ber. C 57,01 H 4,25 Cl 18,70 N 7,39 gef. C 56,77 H 4,36 Cl 18,51 N 7,37.
  • B e i s p i e l 5 N-(Carboxymethyl)-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbuthyl)phenoxy]-acetamid Diese Verbindung wird praktisch nach der gleichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wird, hergestellt unter Verwendung der folgenden Verbindungen: [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]essigsäure 12,13 g (0,04 Mol) Thionylchlorid 9,52 g (0,08 Mol) getrocknetes Benzol 30 ml Glycin 6,01 g (0,08 Mol) getrocknetes Tetrahydrofuran 60 ml Die Rohausbeute beträgt 7,82 g (54 %) eines weissen Produktes F. 199,5-200,5° C (Zersetzung). Durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man 7,03 g N-(Carboxymethyl)-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]acetamid in Form eines weissen kristallinen Feststoffes. F. 201,5-202,5° C (Zersetzung).
  • Analyse für C15H15Cl2NO5: ber. C 50,02 H 4,20 N 3,89 gef. C 49,75 H 4,45 N 3,81.
  • B e i s p i e l 6 N-Methoxy-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]acetamid Diese Verbindung wird praktisch nach der gleichen Verfahreneweise, wie sie in Beispiel 2 beschreiben wird, hergestellt unter Verwendung der folgenden Verbindungen: [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]essigsäure 6,06 g (0,02 Mol) Thionylchlorid 4,76 g (0,04 Mol) getrocknetes Benzol 65 ml Methoxyamin 1,88 g (0,04 Mol) Die Rohausbeute beträgt 7,16 g, F. 95-96,5° C. Beim Umkristallisieren aus Cyclohexyn erhält man 5,76 g (87 %) N-Methoxy-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]acetamid in Form von weissen Nadeln, F. 98-990 C.
  • Analyse für C14H15Cl2NO4: ber. C 50,62 H 4,55 Cl 21,35 N 4,22 gef. C 50,82 H 4,57 Cl 21,11 N 4,15.
  • B e i s p i e l 7 N-Methoxy-N-methyl-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]-acetamid Diese Verbindung wird praktisch nach der gleichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wird, hergestellt unter Verwendung der folgenden Verbindungen: [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]essigsäure 6,06 g (0,02 Mol) Thionylchlorid 4,76 g (0,04 Mol) getrocknetes Benzol 65 ml O,N-Dimethylhydroxylymin 2,44 g (0,04 Mol) Die Rohausbeute beträgt 6,83 g eines schwach gelben Öls. Durch Destillation bei 215-217° C/0,1 mm erhält man 4,07 g (59 %) N-Methoxy-N-Methyl-[2,3-dichlor-4-[2-methylenbutyryl)phenoxy]-acetamid in Pos eines schwach gelben viscosen Öls.
  • Analyses für C15H17Cl2NO4: berX C 52,04 H 4,95 Cl 20,48 N 4,05 gef. o 52,33 X 4,01 Cl 20,52 N 3,88.
  • B e i s p i e l 8 N-(2-Dezoxy-α-D-glucopyranosyl-2)-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]acetamid Eine Mischung aus [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]-essigsäure (6,06 g, o0,02 Mol), Thionylchlorid (4,75 g, 0,04 Mol) und trockenem Benzol (50 ml) wird 1 1/4 Stunden unter Rückfluse erhitzt und dann werden die flüchtigen Bestandteile unter verminderten Druck entfernt. Man behandelt eine Lösung aus Natrium (0,92 g, 0,04 Mol) in wasserfreiem Methanol (100 ml) mit D-Glucosamin-Hydrochlorid (9,49 g; 0,044 Mol) und rührt diese Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur. Dann wird eine Lösung des Säurechloride in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) in einem Zeitraum von 15 Minuten tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung wird unter Rühren bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird unter verminderten Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, wobei man 8,26 g eines weissen Feststoffes F. 192-194° C (Zersezung) erhält. Beim Umkristallisieren aus 590 %igem Äthanol erhält man 6,63 g (71 %) N-(2-Desoxy-α-D-glucopyranosyl-2)-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]acetamid in Form von weissen Plättchen F. 206-207° C (Zersetzung).
  • Analyse für C19H23Cl2NO8: ber. C 49,15 H 4,99 Cl 15,27 N 3,02 gef. C 48,92 H 4,87 Cl 15,53 N 2,82 B e i s v i e 1 9 [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]acetohydroxamsäure Eine Mischung aus [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy] essigsäure (18,18 g, 0,06 Mol), Thionylcblorid (14,28 g, 0,12 Mol) und trockenen Benzol (45 ml) wird 1 1/4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann werden die flüchtigen Bestandteile unter verminderten Druck entfernt. Das zurückbleibende Säurechlorid wird in trockenen Tetrahydrofuran (45 ml) gelöst, auf einem Eisbad auf 15 bis 20° C abgekühlt und dann innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von Hydroxylamin (4,16 g, 0,126 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Kühlbad entfernt und das Rühren 30 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird unter verminderten Druck zur Trockne konzentriert. Man erhält die theoretische Ausbeute eines klebrigen Rückstandes. Durch Umkristallisieren aus Acetonitrtl erhält man 11,45 g (60 %) [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl) phenoxy]acetohydroxamsäure in Form von weissen Prismen, F.
  • 134-135° C.
  • Analyse für C13H13Cl2NO4: ber. C 49,08 H 4,12 N 4,40 gef. C 49,14 H 4,21 N 4,36.
  • B e i s p i e l 10 [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]acetylharnstoff Eine Mischung aus [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy] essigsäure (6,06 g, 0,02 Mol), Thionylchlorid (4,76 g, 0,04 %Mol) und trockenen Benzol (15 ml) wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und dann werden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt. Man kühlt eine Suspendion von Mononatriumharnstoff (1,72 g, 0,021 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) in einem Bad von 150 C und behandelt sie dann in einem Zeitraum von 5 Minuten mit einer Lösung des Säurechloride in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml). Das Kühlbad wird entfernt und das Rühren weitere 19 Stunden fortgesetst.
  • Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert und der Rückstand wird mit Wasser (200 mi) und Chloroform (400 ml) versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und sur Trockne unter vermindertem Druck, konsentriort. Man erhält 6,90 g eines halbfesten Stoffes. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 1,92 g (28 %) [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]acetylharnstoff in Form von weissen Friemen, F. 197-198° C.
  • Analyse für C14H14Cl2N2O4: ber. C 48,71 g 4909 X 8,12 gef. C 48,60 H 4,19 N 8,19.
  • B e i s p i e l 11 N-[2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]acetyl]-pglucamin Eine Mischung aus [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]-essigsäure (6,06 g, 0,02 Mol), Thionylchlorid (4,76 g, 0m04 Mol) und trockenem Benzol (15 ml) wird 1 1/4 Stunden unter Rückfluse erhitzt und dann werden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt. Eine Lösung von D-Glucamin (7,61 g, 0,042 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wird in einem Zeitraum von 30 Minuten mit einer Lösung des Säurechloride in getrocknete Tetrahydrofuran (25 ml) behandelt. Nach Beendigung der Zugabe rührt man weiter. 2 Stunden bei Raumtemperasur, Die Reaktionsmischung wird filtriert und der gesammelte Feststoff wird mit Wasser (50 ml) gewaschen. mach dem Trocknen erhält man in theoretischer Ausbedeute einem weissen Feststoff, F. 138-140° C. Beim Umkristallisieren aus Wasser erhält man 6,16 g (66 %) N-[[2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]acetyl]-D-glucamin in Form eines weissen kristallinen Stoffes, F. 141-142° C.
  • Analyse für C19H25Cl2NO8: ber. C 48,94 H 5,40 N 3,00 gef. C 49,25 H 5,42 N 2,96.
  • 12 N-[2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]acetyl -laevoalanin Eine Mischung aus [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy] essigsäure (12,13 ß, 0,04 Mol)* Tnionylchlorid (9,52 g, 0,08 Mol) und trockenem Benzol (30 ml) wird 1 1/4 Stunden unter Rückfluse erbitzt und dann werden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt. Eine Suspension von laevo-Alanin (7,13 g, 0,08 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wird innerhalb von 15 Minuten mit einer Lösung das Säurechloride in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) versetzt. Nach Beendigung der Zugabe rührt man eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und dann 3 Stunden unter Rückfluss. Die gekühlte Reaktionsmischung wird filtriert und der gesammelte Feststoff wird mit Wasser (80 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 11,00 g eines Stoffes, F. 199-200° C. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man 9,71 g (65 %) N-[[2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]acetyl]-laevo-alanin in Form eines weissen, kristallinen Feststoffes, F. 202,5-203,5°C, Analyse für C16H17Cl2NO5: ber. C 51,35 R 4,Sa N 3,74 gef. C 51,27 H 4,55 N 3,71.
  • B e i s p i e l 13 N-[[2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]acetyl]-ßalanin Diese Verbindung wira, hergestellt Mob praktisch der gleichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 12 beschrieben wurde, unter Verwendung der folgenden Verbindungen: [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]essigsäure 12,13 g (0,04 Mol) Thionylchlorid 9,52 g (0,08 Mol) getrocknetes Benzol 30 ml -Alanin 7,13 g (0,08 Mol) getrocknetes TetrahYdrofuran 60 ml Man erhält in theoretischer Ausbeute einen klebrigen Rückstand.
  • Beim Umkristallisieren aus Eutylchlorid erhält man 10,00 g (67 %) N-[[2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]acetyl] ß -alanin in Form von weissen Nadeln, F. 93-95° C.
  • Analyse für C16H17Cl2NO5: ber. C 51,35 H 4,58 N 3,74 gef5 C 51w47 H 4,76 N 3,67.
  • B e i s i e 1 14 N-(Methalsulfonyl)-[2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]-acetamid Stufe A: Methynsulfonamid, Natriumsalz Zu flüssigem Ammoniak (187,5 ml) wird portionsweise fein vermahlenes Methansulfamid (23,78 g, 0,25 Mol) gegeben. Dann fügt nan, portionsweise unter gutem, Rühren im Laufe von 30 Minuten Natrium (5,76g, 0,25 Mol) hinzu. Den Ammoniak lässt man verdämpfen und das Natriumsals des Methansulfonamids, das in Form eines grauweissen, hygroskopischen, festen Rückstandes erhalten wird, wird in einem Exsikkator über P2O5 getrocknet.
  • Man erhält 27,78 g (95 %).
  • Stufe E: N-(Methansulfonyl)-[2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]acetamid Die Verbindung wird praktisch nach der gleichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 10 beschrieben wird, unter Verwendüng'der folgenden Verbindungen hergestellt: [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]essigsäure 6,06 g (0,02 Mol) Thionylchlorid 4,76 g (0,04 Mol) getrocknetes Benzol 15 ml Methansulfonamid, Natriumsalz 2,46 g (0,02 Mol) getrocknetes Tetrahydrofuran 50 ml Die Rohausbeute beträgt 7,08 g eines halbfesten Produktes.
  • Beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man 3,36 g (44 %) N-(Methansulfonyl)-[2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy]acetamid in Form von weissen Priemen, F. 132-133° C.
  • Analyse für C14H15Cl2NO5S: ber. C 44,22 H 3,98 S 8,43 gef. C 44,54 H 4,02 S 8,46.
  • In gleicher Weise, wie in Beispiel 2 für die Herstellung von 1-[2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyacetyl]-4-methylpiperazin beschrieben, können alle Amide der [(2-Alkylidenalkanoyl)phenoxy]alkansäuren hergestellt werden. Alle erfindungsgemässen Produkte können hergestellt werden, wenn man bei der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise die 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)phenoxy]essigsäure und das 1-Methylpiperazin durch eine geeignete Säure und ein geeignetes Amin ersetzt. die folgende Gleichung gibt die Umsetzung des Beispiele 2 an und erläutert zusammen mit Tebelle 1 die Ausgangsverbindungen des vorliegenden Verfahrens und die dabei erhaltenen Produkte.
  • T a b e l l e I
    Bei-
    spiel R R¹ R² X² X³ X5 X6 R² R³
    #CH2-CH2
    15 -CH # H -CH2 H Cl H H H -OC2H5
    #CH2-CH2
    16 -C2H5 H -CH2- -CH=CH-CH#CH- H H H -CH2COOH
    17 -CH2-# H -CH2- H Cl H H -C2H5 -OCH3
    18 -# H -CH2- H Cl H H H -SO2CH3
    #CH2-CH2
    19 -CH #CH2 H -CH2- H Cl H H -CH3 -OH
    #CH2-CH2
    20 -C2H5 H -CH CH(CH3)2- H Cl H H H -CONH2
    21 -CH-CH3 H -CH2- Cl Cl H H H -CH-COOH
    # #
    CH3 CH3
    22 -CH2-CF3 H -CH2- -CH3 -CH3 H H H -OCH2CH2CH
    T a b e l l e I (Fortsetzung) Beispiel R R¹ -CnH2n- X² X³ X5 X6 R² R³ 23 -CH-CH3 H -CH2- H -CH3 H H H -CH2CH2COOH # CF3 24 -C2H5 H -CH2- -CH2- -CH3 -CH3 H H -OCH3 25 -C2H5 H -CH2- -CH2- -CH3 -CH3 -CH3 H -OH 26 -C2H5 -CH3 -CH2- -CH2- Cl Cl H H -OCH3 Die erfindungsgemässen Produkte können in einer Vielfalt von therapeutischen Dosierungen in üblichen Trägermaterialien vorabreicht werden, beispielsweise durch orale Verabreichung in Form von Kapseln oder Tabletten oder durch intravenöse Injektion. Auch die Dosierung der Produkte kann in einem weiten Bereich varrieren, beispielsweise in Form von Kapseln oder gerillten Tabletten, die 5, 10, 20, 25, 50, 100, 250 und 500 mg, das heisst von 5 bis etwa 500 mg des aktiven Wirkstoffes enthalten, um die Dosierung symptomatisch den zu behandelnden Patienten anzupassen. Diese Dosierungen sind weit unterhalb der toxischen oder lethalen Dosis der Produkte.
  • Eine geeignete Einheitsdosierungsform des Produktes kann hergestellt werden, indem man 100 mg eines Amides der [(2-Alkylidenalkanoyl)phenoxy] alkansäure mit 94 mg Lactose und 6 mg Magnesiumstearat vermischt und die 200 mg-Mischung in eine Gelatinekapsel Nr. 3 füllt. In gleicher Weise kann man bei der Verwendung von mehr des aktiven Bestandteile und weniger Lactose andere Dosierungsformen in eine Gelatinekapsel Nr. 3 füllen und, falls es erforderlich ist, mehr als 200 mg an Bestandteilen zu vermischen, kann man grössere Kapseln verwenden. Komprimierte Tabletten, Pillen und andere erwünschte Einheitsdosierungen können verwendet werden, um die vorliegenden Verbindungen nach üblichen Methoden einzuverleiben und gewünschtenfalle können sie als Elixiers oder als injizierbare Lösungen nach pharmaseutisch bekannten Verfahren aufgemacht sein.
  • Eingeschlossen in die Erfindung sind auch Kombinationen von 2 oder mehr der erfindungsgemässen Verbindungen in einer Einheitsdosierungsform oder die Kombination einer oder mehrerer der Verbindungen mit anderen bekannten Diuretion und Saluretica oder mit anderen gewünschten therapeutischen und/oder essbaren Substanzen in Einheitsdosierungsformen.
  • Das folgende Beispiel beschreibt die Herstellung einer typischen Dosierungsform: B e i s p i e l 27 Trocken gefüllte Kapseln, enthaltend 100 mg an aktivem Bestandteil pro Kapsel N-Methoxy-[2,3-dichlor-4- Pro Kapsel (2-methylenbutyryl)phenoxy]-acetamid 100 mg Lactose 94 mg Magnesluostearat 6 mg Kapsel Nr. 3 200 mg N-Methoxy-[2,3-Dichlor-4-(2-methylbutyryl)phenoxy]acetamid wird zu einem Pulver Nr. 60 zerkleinert und dann wird Lactose und Magnesiumstearat durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver geschüttet und die vereinten Bestandteile werden 10 Minuten vermischt und dann in eine trockene Gelatinekapsel Nr. 3 gefüllt.
  • In gleicher Weise können trocken gefüllte Kapseln auch hergestellt werden, indeu man den aktiven Bestandteil des obigen Beispiels durch irgendeine andere der nenen erfindungsgemässen Verbindungen ersetzt.
  • Wie aus vorstehenden Beschreibung hervorgeht, stellen die Amide der [(2-Alkylidenalkanoyl)phenoxy]alkansäuren eine wert volle Verbindungsklasse dar, die bisher noch nicht hergestellt worden ist. Es ist für den Fachmann augenscheinlich, dass die in den Beispielen beschriebene Verfahrensweise nur illustrativ ist und variiert und modifiziert werden kann, ohne das man von der vorliegenden Erfindung abweicht.

Claims (14)

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin bedeuten R eienen Niedrigalkyerest, einen durch Trihalogenmethyl substituierten Niedrigalkylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Reste worin X¹ Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl und a eine ganse Zahl von 1 bis 5 badeuten, R¹ Wasserstoff oder Niedrigalkyl, X gleiche oder verschiedene Gruppen, und zwar Wasserstoff, Niodrigalkyl oder Halogen oder 2 I-Reste an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolringes verbunden sein können unter Bildung einer 1,3-Butadienylen-Bindung m eine ganze Zahl von 1 bis 4, n eine ganze Zahl von 1 bis 4, R² Wasserstoff oder Alkyl, R³ Alkylaminoalkyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, Carboxyalkyl, Hydroxyl, Aminocarbonyl, D-Glucopyrancsyl, Polyhydroxyalkyl oder Alkylsulfonyl, wobei R² und R³ auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, den 4-Niedrigalkyl-1-piperazinyl-Rest bilden können, dadurch gekennzeichnet, dass man die [(2-Alkylidenalkanoyl)-phenoxy]alkansäure in das Säurechlorid überführt, und dass man ein Amin der Formel NHR²R³ zu dem Säurechlorid unter Bildung des Amide zugibt.
2. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin bedeuten: R4 Niedrigalkyl, I² und I³ die gleiche oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen oder beide zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatomen des Benzolringes, an welche sie gebunden sind, die 1,3-Butadienyl-Bindung, R² Wasserstoff oder Niedrigalkyl.
R5 Alkoxy, Carboxyalkyl, Hydroxyl oder Alkylsulfonyl, dadurch gekennzeichnet, dass man [4-(2-Methylenacyl)phenoxy]-essigsäure in das Säurechlorid überführt und ein Amin der Formel NHR²N5 zu dem Säurechlorid unter Bildung des Amids zugibt.
3. Verfahrer nach Anspruch 2, worin R4 Äthyl, Y² und X3 Chlor, R2 Wasserstoff und R5 Methoxy bedeuten.
4. Verfahren nach Anspruch 2, worin R4 Äthyl, i2 und X3 Chlor, R2 Wasserstoff und R5 Carboxymethyl bedeuten.
5. Eine Verbindung der allgemeinen Formel worin bedeuten: R einen Niedrigalkylrest, einen durch Trihalogenmethyl substituierten Niedrigalkylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Reste worin X¹ Wasserstoff, Halogen oder Hiedrigalkyl und a eine Zahl von 1 bis 5 dargestellt, R1 Wasserstoff oder Niedrigalkyl, die Gruppen X, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Halogen, wobei 2 Reste X zusammengenommen an benschbarten Kohlenstoffatomen des Benzolringes miteinander verbunden sein können unter Bildung der 1,3-Butadienylen-Bindung, m eine ganze Zahl von 1 bis 4, n eine ganze Zahl von 1 bis 4, R² Wasserstoff oder Alkyl, R³ Alkylaminoalkyl, Pyrimidinyl, Pyridyl, Carboxyalkyl, Hydroxyl, Aminocarbonyl, D-Glucopyranceyl, Polyhydroxyalkyl, Alkylsulfonyl, wobei R² und R³ miteinander verbunden sein können mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, unter Bildung des 4-Niedrigalkyl-1-piperazinyl-Restes.
6. Eine Verbindung der allgemeinen Formel worin bedeuten: R4 Niedrigalkyl, X² und X³, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Halogen und wobei die Reste X2 und X3 zusammengenommen mit dem Kohlanstoffatomen des Benzolringes an welche sie gebunden sind, eine 1,3-Butadienylen-Bindung bildes können.
R² Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R5 Alkoxy, Carboxyalkyl, Hydroxyl oder Alkylsulfonyl.
7. Eine Verbindung nach Anspruch 6, worin R4 Äthyl, X² und X³ Chlor, R² Wasserstoff und R5 Alkoxy bedeuten.
8. Eine Verbindung nach Anspruch 7, worin R5 Methoxy bedeutet.
9. Eine Verbindung nach Anspruch 6, worin R4 Ithyl, X² und X³ Chlor, R² Wasserstoff und R5 Carboxyalkyl bedeuten.
10. Eine Verbindung nach Anspruch 9, worin R5 Carboxymethyl bedeutet.
11. Eine Verbindung nach Anspruch 9, worin R5 Alaninyl bedeutat,
12. Eine Verbindung nach Anspruch 6, worin R4 Äthyl, X² und X³ Chlor, R² Wasserstoff und R5 Hydroxyl bedeuten.
13. Eine Verbindung nach Anspruch 6, worin R4 Äthyl, X² Chlor, X³ Chlor, R² Wasserstoff und R5 Alkylsulfonyl bedeuten.
14. Eine Verbindung nach Anspruch 9, worin R5 Methylsulfonyl bedeutet.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0240256A2 (de) * 1986-04-04 1987-10-07 Merck & Co. Inc. Verbindungen von Nutzen bei der Behandlung vom Herrickschen Syndrom
US11697851B2 (en) 2016-05-24 2023-07-11 The Regents Of The University Of California Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms

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