DE1795423A1 - alpha-Aminobenzylpenicillinsaeureester - Google Patents
alpha-AminobenzylpenicillinsaeureesterInfo
- Publication number
- DE1795423A1 DE1795423A1 DE19681795423 DE1795423A DE1795423A1 DE 1795423 A1 DE1795423 A1 DE 1795423A1 DE 19681795423 DE19681795423 DE 19681795423 DE 1795423 A DE1795423 A DE 1795423A DE 1795423 A1 DE1795423 A1 DE 1795423A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- formula
- compounds
- acid
- amino group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DR. ING. D. BEHRENS 1 7 9 5 A 2 3
lA-35 108
Beschreibung zu der Patentanmeldung
L0VENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB
2750 Ballerup, Dänemark
betreffend cJs -Aminobenzylpenicillinsäureester
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Ester von ^-.Aminobenzylpenicillin, die der allgemeinen
Formel
CH.CONH.CH-
el
I3 , ,
CH.COOCH2OCO(CH2)n-A . .
χ asymmetrisches Kohlenstoffatom
entsprechen, worin η eine ganze Zahl von O » 5 und A eine
gegebenenfalls substituierte aliphatische, allcyclische, aromatische oder heterocyclische Gruppe bedeutet; die
- 2 209811/1730
- 2 - lA-35 108
Erfindung betrifft weiterhin die Salze dieser Ester mit pharmazeutisch verträglichen Säuren sowie Verfahren
zur Herstellung dieser neuen Ester.
Vorzugsweise steht in der obigen Formel A für eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen und gerader oder verzweigter und ge« sättigter oder ungesättigter Kohlenstoffkette, z.B. für die
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl«, sec.-Butyl-
ψ und tert.-Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe oder dgl| für
eine al!cyclische, carbocyclische Gruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen
im Ring, in welcher der (die) Ring(e) gesättigt ist (sind) oder 1 oder 2 Doppelbindungen enthält
(enthalten), je nach der Anzahl Kohlenstoffatome,
z.B. für die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 1-Adamantyl-, 1-Bicyclo(2,2,2)octyl-,
Cyolopentenyl- oder Cyclohexenylgruppe mit der Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung
u.a. mehr; für eine aromatische Gruppe z.B. eine monocyclische carbocyclische Arylgruppe wie die gegebenenfalls
substituierte Phenylgruppe, eine bicyclische carbocyclische Arylgruppe, z.B. die gegebenenfalls
substituierte 1- oder 2-Naphthylgruppej für eine heterocyclische
Arylgruppe, die 5-10 Kohlenstoffatome
im Hing enthält, z.B. die Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Thionyl-, Puryl- oder Chinolylgruppe, in denen das
- 3 -209811/1730
SAD ORIGINAL
« 3 - 1A-35 108
Heteroatom jede verfügbare Stellung einnehmen kann und
ggf·
die darüberhinaus/ in einer oder zwei der verbleibenden Stellungen substituiert sind. Die Gruppe A kann, wie bereits angegeben, weitere Substituenten tragen, z.B. eine niedere Alkylgruppe wie Methyl-, Äthyl«, Propyl«, Isopropyl« oder Butylgruppe u.a. mehr; eine niedere Alkoxygruppe wie die Methoxy- oder Äthoxygruppe u.a. mehrj eine niedere Alkylthiogruppe z.B. die Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppej eine niedere halogenierte Alkylgruppe z.B. die Mono«, Di- oder Trifluormethylgruppe, die Mono-, Di« oder Tri chlorine thylgruppe oder die Äthylhomologen und die entsprechenden Bromderivate; Halogene wie Fluor, Brom oder Chiorj oder Nitrogruppen. Die Substituenten können in allen möglichen Stellungen angeordnet sein. Salze der neuen Ester werden mit anorganischen Säuren z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure u.a. mehr oder mit organischen Säuren wie Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure u.a. mehr gebildet. {
die darüberhinaus/ in einer oder zwei der verbleibenden Stellungen substituiert sind. Die Gruppe A kann, wie bereits angegeben, weitere Substituenten tragen, z.B. eine niedere Alkylgruppe wie Methyl-, Äthyl«, Propyl«, Isopropyl« oder Butylgruppe u.a. mehr; eine niedere Alkoxygruppe wie die Methoxy- oder Äthoxygruppe u.a. mehrj eine niedere Alkylthiogruppe z.B. die Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppej eine niedere halogenierte Alkylgruppe z.B. die Mono«, Di- oder Trifluormethylgruppe, die Mono-, Di« oder Tri chlorine thylgruppe oder die Äthylhomologen und die entsprechenden Bromderivate; Halogene wie Fluor, Brom oder Chiorj oder Nitrogruppen. Die Substituenten können in allen möglichen Stellungen angeordnet sein. Salze der neuen Ester werden mit anorganischen Säuren z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure u.a. mehr oder mit organischen Säuren wie Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure u.a. mehr gebildet. {
Aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der
Seitenkette der Verbindungen der Formel I treten diese Verbindungen in zwei epimeren Formeln auf und die Erfindung bezieht sich auf beide epimeren Formen sowie auf
deren Gemische. Die Form, in der die Verbindungen erhalten werden, hängt davon ab, welches epimere Ausgangs«
material eingesetzt und welche Kupplungsmethoden angewandt wurden. Die Gemische der epimeren Formen können
209811/1730
.i:-- ^i*.l"';C, C;Ais
1705423
-^- lA-35 108
durch fraktionierte Kristallisation oder andere bekannte Verfahren aufgetrennt werden.'
Das saureres latente ck -Äminobenzylpenoillin ist
als weit verbreitetes Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum bekannt. Sein Nachteil liegt jedoch
darin, daß bei oraler Verabfolgung ei*-Aminobenzyl«
pencillin im Organismus ungenügend absorbiert wird und es ist deshalb ein Ziel der vorliegenden Erfindung,
neue antibiotisoh wirksame Derivate des ^ -Aminobenzylpenicillins
bereitzustellen, die dem ol-Aminobenzylpenicillin
hinsichtlich adäquater Absorption, Verteilung im Organismus und ähnlichen Paktoren überlegen
sind.
Acyloxymethylester einiger Penicilline sind bekannt,
z.B. aus der holländischen Patentschrift 6 4Q5 981,
aus der hervorgeht, daß solche Ester bei oraler Administration praktisch nicht absorbiert werden·1 Sine Aue··
nähme ist der Aoetoxymethylester von Benzylpenicillin ,
der bis zu einem gewissen Grad absorbiert wird und tfioh
dann in niedriger, aber langer anhaltenden Konzentration im
Blut findet. Es ist deshalb überraschend, daß die ei*.
flndungsgemässen Verbindungen bei oraler Verabfolgung
auss er ordentlich hohe Konzentrationen von rt\ -Arainobenzylpenieillin
im Blut und im Gewebe bewirken; dies beruht auf einer wirksamen Absorption kombiniert mit einer
2 09811/1730 - 5 -
SAD ORIGINAL
- 5 - lA-35 108
schnellen Hydrolyse im Organismus.
Die folgende Tabelle I zeigt, daß die in verschiedenen Organen wie Leber, Lunge, Nieren und Milz erhaltenen
Konzentrationen nach der Verabfolgung des Pivaloyloxymethylester
von d(-) -·*( «Aminobenzylpenicillin erheblich
höher sind, als nach der Verabfolgung einer entsprechenden Dosis D(-)-ik.-Aminobenzylpenicillin.
Konzentration von D(-)-^-Aminobenzylpenicillin im Blut
und in Organen von Ratten nach oraler Verabreichung von A D(-)-$-Aminobenzylpenicillin (100 mg/kg)
B Pivaloyloxymethyl-D(-)-cK -Aminobenzylpenicillinat·HCl
(143 mg/kg) entsprechend 100 mg/kg S(-)-d -Aminobenzylpenicill
in
Organ | /U nach 1/2 A |
g je c h B |
4 | Blut 1 h A |
oder B |
je | g Gewebe 2 A |
Nassgewicht h B |
,7 |
Blut | 4 1 | 21 | 50 | ,6 | 14 | I1 | 2 | ||
Leber | 20 | 105 | 1 | 135 | 16 | 37 | ,0 | ||
Lunge | 1,3 | 7,9 | 25 | ,1 | 6, | 5 | O1 | 2 | |
Nieren | 21 | 84 | O | 67 | 9, | 25 | »93 | ||
Milz | 0,65 | 2,4 | ,69 | 2, | 6 | O1 | O | ||
,4 | |||||||||
,56 | |||||||||
»6 | |||||||||
,34 |
Die figende Tabelle II zeigt die verschiedenen Konzentrationen von Benzylpenicillin und D(-)-^-Aminobenzylpenicillin
im Serum von Hunden nach oraler. Verabfolgung von
209811/1730 - 6 -
~ 6 - 1JW35 108
Einzeldosen der Acetoxymethylester dieser beiden
Penicilline entsprechend 20 mg^-Arainobenzylpeniciliin
je kg Körpergewicht.
Zeit nach Einnahme
h 1/2 1 2. , , Ut
Acetoxymethylester von
Benzylpenicillin as 0,90 0,71 0,36 0,11
Acetoxymethylester von
D(~W -Aminobenzyl- 2,15 10,45 7,30 1,23 0,32
penicillin
κ Holländische Patentschrift 6 405 981
m Derselbe Effekt zeigt sich auch bei/Menschen,
Im folgenden Diagramm gibt Kurve A die Serumkonzen-
gesunden tration von D(~)-^«Amlnobenzylpenicillin in
freiwilligen Versuchspersonen nach oraler Verabfolgung von 715 mg Pivaloyloxymethylester von D(~)-dL «.Amino-«
benzylpenicillin (entsprechend 500 mg D(«)-(jl «Amino«
benzylpenicillin) wieder und die Kurve B die nach Verabfolgung von 500 mg D(~)~^~Aminobenzylpenicillin
erhaltenen Konzentrationen (BrIt.Med.J.Seite 198
(Bd. II, I96I)). Die Zahlenwerte für die Kurve A wurden
von
als Mittelwert aus 10 Personen und die Zahlenwerte
als Mittelwert aus 10 Personen und die Zahlenwerte
von
der Kurve D als Mittelwert aus- 7 Personen erhalten.
der Kurve D als Mittelwert aus- 7 Personen erhalten.
- 7 -209811/1730
»·. ξ- Wm
lA-35 108
Werden die Ester der Formel I der Einwirkung von in den Körperflüssigkeiten vorhandenen oder von Mikroorganismen,
z.B. pathogenen Mikroorganismen produzierten Enzymen ausgesetzt, so werden sie leicht zu 'Λ-Aminobenzylpenioillin
hydrolysiert. Diese Hydrolyse ist ein wesentliches Merkmal der erfindungsgemassen Verbindungen.
Es wird angenommen, daß in der ersten Stufe eine durch
unspezifische Esterasen bewirkte enzymatische Hydrolyse zu den entsprechenden Hydroxymethylestem des
(^-Aminobenzylpenicillins stattfindet und daß diese sich
unmittelbar anschließend zu flC-Aminobenzylpenicillin
zersetzen.
209 811/1730
« 8 « 1A«35 108
Die Verbindungen der Formel I werden gut vertragen und vorzugsweise oral verabfolgt und zwar entweder als
solche oder in Form eines ihrer Salze und können mit einem festen Träger und/oder Hilfsmitteln vermischt sein. In
derartigen Zubereitungen kann das Verhältnis von thera«
peutisch wirksamen Stoff zu Trägermaterial und Hilfe«
oder Zusatzmittel 1 «95 % betragen. Die Zubereitungen
^ können entweder in den für Arzneimittel üblichen Dar«
reichungsformen wie Tabletten, Pillen oder Dragees vor« liegen oder in medizinische Behälter ftie Kapseln, oder,
soweit es Gemische sind, in Flaschen abgefüllt „werdeiw
Für orale, enterale oder äusserliche Anwendung übliche pharmazeutische,organische oder anorganische,feste oder
flüssige Träger können bei der Herstellung der Zubereitung Anwendung finden. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesium«
stearat, Talk, pflanzliehe und tierische Fette und öle,
Gummi, Polyalkylenglykol oder andere gebräuchliche Trä«
gerstoffe für Medikamente sind alle als Träger geeignet.· Die bevorzugten Salze der Ester sind die Hydrochloride,
aber es können auch Salze anderer organischer oder anor« ganischer Säuren einschließlich antlbiotisoh wirksamer
Säuren Verwendung finden, z.B. die Phosphate, Acetate, das Phenoxymethylpenicillin u.a. mehr, Ausserdem können
die Zubereitungen andere pharmazeutisch wirksame Bestand«
teile enthalten, die zweokmässigerweise zusammen mit dem
« 9 « 20981 1/1730
,J'vWi)\HO OAO
- 9 - lA-35 108
Ester bei der Behandlung von Infektionskrankheiten
verabfolgt werden, z.B. andere Antibiotika.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Auswahl einer Dosis der Ester und ihre Salze, bei
deren Verabfolgung die gewünschte Wirksamkeit ohne gleichzeitige Nebenwirkungen entfaltet wird.
Die Ester und ihre Salze werden zweckmässigerweise in Einzeldosisform verabfolgt und die Substanzmenge
entspricht mindestens 0,025 g und höchstens 1 g, vorzugsweise 0,1 bis 0,8 g D(-)~Ji-Aminobenzylpenicillin.
Die Bezeichnung "Einseidosis" bedeutet eine Einheit,
d.h. eine Einzeldosis, die einem Patienten verabfolgt werden kann und die leicht gehandhabt und verpackt werden
kann und eine physikalisch beständige Dosierungs·
einheit bleibt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder im Gemisch mit einem festen pharmazeutischen
Träger enthält. J
In Form einer Dosierungseinheit wird die Verlindung
täglich
ein oder mehrere Male/in geeigneten Zeitin*eir*allen verabfolgt, die selbstverständlich von dem Zustand des Pa«
tienten abhängen.
- 10 209811/1730
- 10 - lA^-35 108
So beträgt die bevorzugte tägliche Dosis 1 - 3 g erfindungsgemässe Verbindung, berechnet als ti-Aminobenzylpenioillin.
Tabelle III zeigt den vorteilhaften hohen Blut» spiegel, der sich nach oraler Verabfolgung einer Einzeldosis zweier erfindungsgemässer Verbindungen entsprechend
250 rag >-Aminobenzylpenicillin einstellt;
die angegebenen Zahlenwerte bedeuten die Serumkonzentration in /Ug/om·^ der beiden Ester, verglichen mit dem
**· -Aminobenzylpenicillin selbst.
flabelle III
, . 1/2 p, ,Ik 2. h, , k h
ck-Aminobenzylpenicillin 0,7 1,6 1,8 0,8
Acetoxymethyl-D(-)-°i·-Aminobenzylpenicillin
4,5 3,3 1,7 0,6
Plvaloyloxymethyl-D(-)-
^ -aminobenzylpenicillin 5,0 5,9 2,2 0,5
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der neuen Ester und ihrer Salze.
tig*» der an der Seitenkette vorhandenen dt-Amlnogruppe
und der hydrolysierbaren Estergruppe der erfindungsgemässen
Verbindungen müssen bei der Herstellung einige Punkte beachtet werden·1
Gemäß einem Verfahren wird in der ersten, Stufe ein
209811/1730 -U-
lA-35 108
ck-substituiertes Benzylpenicill incLerivat der allgemeinen
Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III zu der Verbindung IV umgesetzt;
.CO.NH.CH—CH
I I
O=C N—
II
J3H,
CH,
I ""3
-CH.COOY
+ X. CH2. OCOi CHg)n-A >
III
k ι ι
0«C H
C2
IV
η und A in diesen Formel haben die oben angegebene Bedeutungj
E ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe Z-NH- oder eine Gruppe, die in eine» Aminogruppe
umgewandelt werden kann, z.B. i« eine Azido- oder eine Nitrogruppe oder ein Halogenatomj -COOY und X-CH2-sind
Gruppen, die miteinander unter Ausbildung der Gruppierung -COO-CH2- reagieren können. In diesen Gruppen ist
Y beispielsweise Wasserstoff oder ein Alkaliatom oder eine tertiäre Ammoniumgruppe und X ein Halogenatom, vorzugsweise
Chlor oder Brom, eine Acyloxygruppe mit 1-16 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe.
Die durch die obige Umsetzung gebildeten Verbindungen sind Ester der<£~R-substituierten Benzyl-
20981 1/1730
- 12 -
; BAD ORIGINAL
1735423
- 12 - lA-35 108
penicilline IV. Steht R für NH2, so gibt die Formel IV
die erfindungsgemässen Verbindungen wieder; hat jedoch
R die anderen oben angegebenen Bedeutungen, so gibt Formel IV bei der Synthese der erfindungsgemässen Verbindirigen
auftretende Zwischenprodukte wieder, die von Bedeutung sind und als solche Teil der vorliegenden Erfindung
sind. Als allgemeines Merkmal des Substituenten R kann angegeben werden, daß er aus Gruppen ausgewählt wird,
die nach der obigen Reaktion durch ausreichend milde Ar-) beitsweisen, damit die Zerstörung des Moleküls an der Estergruppe
oder am Lactamring vermieden wird, in eine Aminogruppe umgewandelt werden können. Vorzugsweise entspricht der
Substituent R der Formel Z-NH-, worin Z eine Benzyloxycarbonyl-,
eine p-Halogen-, p-Nitro- oder p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe,
eine β,β,β-Trichloroxycarbonyl- oder eine Allyloxycarbonylgruppe
bedeutet; Z kann auch eine schwefelhaltige Gruppe sein, z.B. eine Tritylsulfenylgruppe oder eine
Arylsulfenylgruppe, z.B. die o-Nitrophenylsulfenylgruppe;
Z kann auch die Triphenylmethyl-(Trityl)-Gruppe, tertiär-Butoxycarbonylgruppe
oder eine Gruppe sein, die durch Umsetzen der freien Aminogrukppe mit einer ß-Dicarbonylverbindung
wie Acetylaceton, Acetessigsäureester oder Benzoylac«bton unter Bildung von Enarninen oder Schiff'sehen
Basen erhalten wird. Ganz allgemein bedeutet Z jede beliebige Gruppe, die durch Reduktion, durch milde Säurehydrolyse
oder durch andere per se bekannte milde Reaktionen abgespalten wird, da Versuche ergeben,haben, daß die durch
die in Frage stehende Reaktion gebildeten Ester der Formel I
209811/1730
-Ί3 -
- 13 - lA-35 108
unter solchen Bedingungen beständig sind. Als Beispiel für Subsfcituenten R, die in eine Aminogruppe überführt
werden können, werden die Azidogruppe, Nitrogruppe und
Halogenatome z.B. Bromatom angegeben.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, bei welchen R nicht NH2 ist, sind als Zwischenprodukte der Synthese
von ^£ -Amxnobenzylpenicillin bekannt. Sie kommen in zwei
epimeren Formen vor. Je nachdem, ob die Ausgangsverbindungen
in Form der D oder L Epimeren vorliegen, wird die entsprechende epimere Form der erfindungsgemässen Verbindungen
erhalten. Wird andererseits als Ausgeingsmaterial
ein Gemisch der epimeren Formen verwendet, so wird auch ein Gemisch erhalten. Dieses Gemisch kann z.B. durch fraktionierte
Kristallisation in die beiden epimeren Formen aufgetrennt werden.
Die Verfahren zum Herstellen der Ausgangsverbindungen
der Formel II sind die in der Peptidchemie gebräuchlichen
Verfahren und uiifassen z.B. die Umwandlung von Phenylessigsäure
in R-substituierte Phenylessigsäure, wobei R die oben
angegebene Bedeutung hat, gefolgt von einer Umsetzung eines reaktionsfähigen Derivates dieses Zwischenproduktes mit
durch 6-Aminopenicillansäure in Lt freier oder z.B. mit/einep-Trimefchylsilylgruppe
substituierten Aminogruppe. Einige
der Ausgangsverbindungen der Formel II können auch aus
rS -Arairiobonzylpenicillin oder dessen Salzen hergestellt
werden,
2 09811/1730
- lh -
- IA - lA-35 108
Einige 4er Aus gangs verbindungen der Formel III sind
bekannte Verbindungen, deren Herstellung in der Literatur beschrieben ist. Andere sind neu, können aber auf dieselbe
Weise wie die bekannten Verbindungen hergestellt werden unter Anwendung von Verfaäiren, die für diese Art Verbindungen
gebräuchlich sind. Als Beispiel für solche Ver«
fahren sei die Umsetzung eines Säurehalogenides mit Paraformaldehyd (beschrieben z.B. in J.A.C.S.^3, 660 (1921))
oder die Halogenierung von Methylestern (beschrieben z.B. " in Acta Chem. Scand. 20, 1273 (1966) und darin zitierten
Stellen) angeführt.
Die Umsetzung der ¥«z> Verbindungen der Formel II
mit den Verbindungen der Formel III kann bei Bäumtemperatur
oder darunter oder unter leichtem Erwärmen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels vorgenommen werden, je nach
der Bedeutung der Substituenten Y und X. Verschiedene organische Lösungsmittel oder deren Gemische mit Wasser
können Anwendung finden, z.B. Aceton, Dioxan, Tetrahydro«
furan, Methylenchlorid und Dimethylformamid. Die Heaktionsprodukte
sind kristallin oder ölig und können ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden. Durch
wiederholtes Umfallen können die öligen Produkte als krisball
ine oder amorphe Pulver erhalten werden.
Der folgende Reaktionsschritt (IV-I)t durch den die
Gruppe B in eine Arainogruppe umgewandelt wird, wird nach
209811/1730 «15«
JMiQmQ *a*n ORIGINAL
- 15 - 1A~35 108
verschiedenen aus der Peptidsynthese bekannten Verfahren
durchgeführt, Je nach der Bedeutung von R.
Bevorzugt wird die katalytische Hydrierung, wenn B
die Formel Z-NH- hat und Z für Benzyloxycarbonyl und
dessen verwandte Derivate oder für Trityl steht. Diese
Hydrierung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder leicht erhöhtem Druck in einem Lösungsmittel
vorgenommen, das ein nichtreduzierbares organisches Lösungsmittel oder dessen Gemisch mit Wasser sein kann. |
Als Katalysatoren werden Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin oder Raney-Nickel bevorzugt; es können
aber ebenso gut andere Katalysatoren Verwendung finden.
Auch die elektrolytisehe Reduktion kann in diesen Fällen
zur Anwendung kommen. Steht Z für eine ß,ß,ß~Trichloräthyloxycarbonylgruppe,
so wird die Reduktion mit Zink in Essigsäure bevorzugt. Bedeutet Z eine schwefelhaltige
Gruppe, ein Enamin oder eine Schiffsche Base, so wird eine milde Säurehydrolyse bevorzugt, z.B. bei einem pH-Wert
von etwa 2 in einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in wässrigem Aceton. Ist Z eine tertiär-Butoxycarbonylgruppe,
so ist eine Behandlung mit Ameisensäure bei Raumtemperatur besonders angezeigt. Aus der Literatur ist wei-
Abspaltung
terhin die B&*£ei»HttRg der o-Nitrophenylsulfenylgruppe mit
terhin die B&*£ei»HttRg der o-Nitrophenylsulfenylgruppe mit
nukleophilem Angriff auf das Schwefelatom der Sulfenamid-
- 16 209811/1730
8AD ORIGINAV
- 16 - IA-35 108
gruppe bekannt, wobei im vorliegenden Falle die beste Ausbeute mit Natrium- oder Kaliumiodid, Natriumthiosulfat,
Natriumhydrogensulfid, Natriumdithionit oder
Kaliumthiocyanat erzielt wird. Andere Sulfenamldgruppen
können in derselben Weise abgespalten werden. Ist R eine Azido- oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom,
insbesondere ein Bromatom, so können diese Gruppen in an sich bekannter Weise in die freie Aminogruppe überführt
werden und zwar die Azido- und Nitrogruppe durch ™ katalytische Hydrierung mit einem Edelmetallkatalysator
oder mit Raney-Nickel oder durch elektrolytisehe Reduktion
und das Halogenatom durch Aminierung, z.B. mit Hexamethylentetramin.
Nach einen anderen zweckmässigen Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemässen Verbindungen wird ein
reaktionsfähiges Derivat einer Φ -substituierten Phenylessigsäure
entsprechend Formel V mit einem Ester der 6<-Aminopenicillansäure entsprechend Formel VI zu der
Verbindung der oben angegebenen Formel IV umgesetzt.
ff W CH.CO.Y1+X1.HN.CH—CH ^C' J —* IV )1
I I I CH3
0=c N CH. COO. CH2. OCO (CH2) n-A
V VI
In der Formel V hat R dieselbe Bedeutung wie in der 2 0 9811/1730 ~ 17 -
^SAD1ORIQiNAL
- 17 - iA-35 108
Formel IIj in der Formel VI haben η und A dieselbe Be«
deutung wie für Formel I angegeben; die Gruppen -CO-Y1
und X1-HN- bedeuten Gruppen, die miteinander unter Ausbildung
einer -CO-NH-Brücke reagieren können. So kann
z.B. -CO-Y'" der Rest eines Säurehalogenids sein, z.B.
eines Säurechlorids oder -bromidsj ein Anhydrid; ein
Mischanhydrid mit einer Alkyl-Kohlensäure wie Isobutyl«
Kohlensäure, einer Carbonsäure, einer anorganischen Säure
oder einer Sulfonsäurej oder eine Gruppe, die durch Umsetzen
der -χ -substituierten Phenylessigsäure mit einem f
Carbodümid oder N,N'-Carbonyidiimidazol oder einer ahn«
lieh funktioneilen Verbindung erhalten wird. X1 ist ggf.
Wasserstoff oder eine Trialkylsilylgruppe, deren Alkylrest
nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome aufweist. Die Umsetzung
erfolgt in einem organischen Lösungsmittel oder dessen Gemisch mit Wasser bei niederer Temperatur oder
bei leicht erhöhter Temperatur. Geeignete Lösungsmittel
sind Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat, Aceton,
Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Äther, Tetrahydrofuran,
Dioxan oder ähnliche inerte Lösungsmittel. Die Reaktionsprodukte v/erden auf übliche Weise isoliert,
z.B. durch Umfallen oder Entfernen des Lösungsmittels und Rekristallisation aus einem Lösungsmittel. Die Aus«
gangsverbindungen der Formel V sind bekannte Verbindungen,
die mit Hilfe der aus der Peptidchemie bekannten gebräuchlichen Verfahren synthetisiert werden können.
- 18 2Ü9811/1730
- 18 - lA-35 108
Die Verbindungen der Formel VI sind neu und interessante Zwischenprodukte bei der Synthese der Verbindungen
der Formel I und sind als solche Teil der vorliegenden Erfindung, Hergestellt werden sie durch Behandeln der
6-Aminopenicillansäure in Form ihres Salzes, z.B. ihres
Alkalisalzes oder Triäthylammoniumsalzes mit einem Halogenmethylester der Formel R2-CH2-0C0(CHg)n-A (VII),
worin R ein Halogen, vorzugsweise ein Chloratom oder Bromatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z.B. eine Methyl«
" sulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe ist und η und
A die oben angegebene Bedeutung haben. Die 6-Aminopenicillansäure kann als solche eingesetzt oder es kann
während der Veresterung die 6-Aminogruppe geschützt werden. Hierfür kommen nur solche schützenden Gruppen
in Frage, die leicht wieder abgespalten werden können, ohne daß dabei der Lactamring oder die Estergruppe zerstört wird, z.B. die Triphenylmethyl- oder Trimethylsilylgruppe.
Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder
Methylenchlorid und bei Raumtemperatur oder darunter
oder bei leicht erhöhten Temperaturen vorgenommen. Wurde die Aminogruppe vorher geschützt, so kann diese
schützende Gruppe auf verschiedene Weise abgespalten werden, z.B. durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse unter
neutralen oder sauren Bedingungen, die den ß-Lactanring
und die Estergruppe nicht angreifen, Die Umsetzungsprodukte
- 19 209811/1730
~ 19 - lA-33 108
der Formel VI (X1 =H) werden zweckraässigerweise in
Form ihrer Säureadditionssalze mit z.B. p-Toluolsulfonsäure
oder anderen anorganischen oder organischen Salzen wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlor«
wasserstoffsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure und dgl. isoliert.
Gemäß einer anderen Ausführungsform des Verfahrens
werden die Verbindungen der Formel VI hergestellt, indem ein beliebiges technisch zugängliches Penicillin, vor«
zugsweise sein Salz mit einer Verbindung der oben ge« nannten Formel VII unter ähnlichen Bedingungen, wiefsie
bereits beschrieben wurden, veres teert und darauf die Seitenkette des erhaltenen Penicillinesters abgespalten
wird, wobei man den o-Amino-penicillansäureester der
Formel VI oder sein entsprechendes Salz erhält.
Die Spaltung der Amidbindung kann nach einer Ab-» (
Wandlung des in der belgischen Patentschrift Nr. 698 596 beschriebenen Verfahrens erfolgen, indem
der o-Aoylamino-penicillansäureester mit einem Säurehalogenid
in Gegenwart eines Säureakzeptors tie Ghinolin oder Pyridin u.a. mehr umgesetzt wird. Bevorzugt
wird für diese Umsetzung Phosphorpentachlorid verwendet, weil die Umsetzung in diesem Falle bei
- 20 -
209811/173 0
- 20 - IA-35 108
niederen Temperaturen durchgeführt werden kann,
die die Beständigkeit des gebildeten Zwischenproduktes, das vermutlich ein Iminohalogenid ist, erhöhen.
Die Umsetzung kann in verschiedenen Lösungsmitteln stattfinden, bevorzugt werden Chloroform und
Methylenchlorid.
Das Zwischenprodukt wird nicht isoliert, sondern mit einem primären Alkohol im Überschuss zu einem
w Iminoäther umgesetzt. Die Beaktionstemperatur und
Reaktionszeit hängen von dem verwendeten Alkohol abj in den meisten Fällen sind Temperaturen von .-200C bis
+2O0C zweekmässig.
Der Iminoäther wird nicht isoliert, sondern einer sauren Alkoholyse oder Hydrolyse unterworfen, wodurch
die Kohlenstoff«Stickstoff Doppelbindung gespalten und
der entsprechende 6-Aminopenicillansäureester der
Formel VI gebildet wird. Es ist überraschend, daß der Laotamring und die Äcyloxymethylestergruppierung unter
diesen Bedingungen ausreichend beständig sind· Mit Hilfe der gebräuchlichen Arbeitsweisen werden dann
die Ester der ^Aminopenicillansäure aus dem Reaktionen
gemisch als solche^ oder in Form ihres Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure, z,B· des Hydro«
Chlorids oder des Tosylates isoliert.
- 21 ·. 209811/1730
- 21 - lA-35 108
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele
näher beschrieben.
A. Acetoxymethyl<-o(,-azidobenzylpenicillinat.
Ein Geraisch aus 2 g ·:λ -acidobenzyl penicill insaurem
Kalium, 0,5 g Kaliumbicarbonat, 1,5 cm^ Acetoxymethylbromift
und 20 cm-^ Aceton (2 % Wasser) wurde 1 h unter
Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das Piltrat in Vakuum eingedampft. Der
ölige Rückstand wurde wiederholt durch Dekantieren mit Fetroläther gewaschen und ergab den gewünschten Ester
als gummiartige Masse (2,5 g)> die nicht kristallisierte.
B. Acetoxymethyl-&■ -amino-toenzylpenicillinat-hydrochlorid.
Zu einer Lösung von 2 g Acetoxymethyl-d»-azidobenzylpenicillinat in 20 cm-^ Äthylacetat wurde eine Lösung aus
980 mg H-PO^ und 1 36Ο mg KH2PO^ in 20 CiP Wasser gegeben,
2 g Palladiumkatalysator (10 % Palladium auf Kohlenstoff) zugesetzt und das Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre
2 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Phasen voneinander getrennt.
Die wässrige Phase wurde mit Äther gewaschen, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert (pH 7|5) und
mehrere Male mit Äthylacetat ausgezogen. Die vereinigten
- 22 -
209811/1730
- 22 - lA-35 108
Auszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 10 cnr
Äthanol suspendiert und unter Rühren mit 2,5 om 2n äthanolischer
Chlorwasserstofflösung versetzt· Des Hydrochlorid
von Acetoxymethyl-oi. -aminobenzylpenicillinat wurde durch
Zugabe von Äther ausgefällt, abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Die Substanz wurde als farbloses
amorphes Pulver erhalten, leicht löslich in Wasser, Metahanol und Äthanol, wenig löslich in Äther und Petrol-™
äther. Die Reinheit wurde jodometrisch zu 86 # bestimmt. Das
IR-Spektrum (KBr) enthielt starke Banden bei
692 cm"1 977 cm"1
1020 cm"1 1195 cm"1
1300 cm"1 1370 cm"1
1460 cm"1 1500 cm"*1
1550 cm"1 1687 cm"1
1765 cm"1
1765 cm"1
" Die freie Base wurde aus einer wässrigen Lösung des Hydrochloride durch Zugabe von wässrig«» Natriumbicarbonat
als farbloses Pulver ausgefällt· Das Ν.ΪΪ.R.Spektrum
(CDClο) dieser Substanz zeigte charakteristische
Signale bei 6 - 7,32 (s), 5,76 (d), 5,53, *,52, *f,**3, 2,08 (s),
1,62 (s) und 1,50 (s) Als innerer Standard wurde THS verwendet,
- 23 -
209811/1730.
- 23 - lA-35 108
D(«) ~<A -Aminobeiizylpenicillinsäure-acetoxymethylesterhydrochlorid·
B4 wurden 3,5 g D(-) -^ -Aminobenzylpenic ill in und 1,42 orar
Triäthylamin mit 70 cm-' Aceton enthaltend 1 % Wasser gemischt.
Die Lösung wurde mit 1 g Kaiiumbicarbonat und 1,75 cnr
Brommethylacetat versetzt und das Gemisch 4 h bei Raumtemperatur
gerührt. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum auf etwa 15 cnr eingeengt, der Rückstand mit 100 cnr
Äthylacetat versetzt und die erhaltene Lösung mit wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Hierauf
wurde die Äthylacetatlösung mit 30 cnr Wasser versetzt und
unter kräftigem Rühren In Salzsäure tropfenweise zugegeben,
bis der pH-Wert der wässrigen Phase 2,5 betrug. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen, mit 150 cnr
n-Butanol versetzt und das erhaltene Gemisch im Vakuum eingedampft,
bis das Wasser entfernt war. Es hinterblieben 40 cm-* butanolische Lösung, die in 500 cnr Äther ausgegossen
wurde. Hierbei fiel ein amorpher Niederscnag aus, ( der abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet wurde.
Das gewünschte Bsterhydrochlorid war eine farblose Substanz, Reinheit 83 % (iodometrisch bestimmt). Das IR-Spektrum
£KBr) enthielt Banden bei
692 cm*"1 976 cm**1
1020 cm-1 1195 cm"1
1300 cm"1 I37O cm*"1
1020 cm-1 1195 cm"1
1300 cm"1 I37O cm*"1
209811/1730
- 24 - lA-35 108
1463 cm"1 1500 cm"1
1550 cm'"1 I690 cm"1
1765 cm"1
A. Acetoxymethyl-1"*«-(o-nitrophenylsulfenylamtno)-benzylpenicillinat.
1,1 ctP Acetoxymethylbromid wurden unter Rühren zu einer
Lösung aus 5»0 g d*-(o-Nitrophenylsulfenylamlno)-benzylpenicillin
und 1,4 cmJ Triäthylamin in 45 car Methylenchlorid
gegeben. Das Reaktionsgemiech wurde über Nacht gerührt
und darauf mit 25 cnr Wasser, 10 emr wässrigem Na tr iumbicarbonat
und 10 om·^ Wasser gewaschen. Die organische
Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampftJ es hinterblieb
ein Gummi, der durch Dekantieren mit Petroläther gewaschen wurde.
B, Acetoxymethyl-tis-aminobenzylpenicillinat-hydroohlorid·
r Eine Lösung des nach A hergestellten rohen Aoetoxymethyl-
^-(o-nitrophenylsulfenylamino)-benzylpenicillinat in 50 onr
Xthylacetat wurde unter kräftigem Rühren mit einer Lösung aus
2,2 g Natriumthiosulfat in 50 cnr Wasser versetzt. Die wässrige
Phase wurde mit 4n Salzsäure bis zu einem pH-Wert von etwa 2 angesäuert und der pH-Wert während der Reaktion gegebenenfalls
durch Zugabe weiterer Säure bei 2 gehalten. Das Reaktionsge-
- 25 20981 1/1730
misch wurde 15 min lang gerührtj dann wurde die wässrige
Phase abgetrennt, mit Äther ausgezogen, mit wässrigem Natriumbicarbonat
neutralisiert (pH etwa 7t5) und zweimal
mit Ithylacetat ausgezogen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft; es hinterblieb ein öliger
Rückstand, der in 25 cm J Äthanol durch Zugabe von
3 ciP 2n alkoholische Salzsäure unter Rühren gelöst und
dann durch Zugabe von Äther ausgefällt wurde.· Das amorphe Reaktionsprodukt, Aeetoxymethyl-* -aminobenzylpenicillinathydrochlorid,
wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. A
A Acetoxymethyl- ^. -benzyloxycarbonylamino-benzylpenicillinat.
Ein Gemisch aus 2,6 g ^fcenzyloxycarbonylamino-benzylpenicillinsaurem
Kalium, 0,5 g Kaliumbicarbonat, 1,5 cnr
Acetoxymethylbromid und 25 cnr Aceton wurde 1 h unter Ruckfluss
gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert
und das FiItrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser, wässrigem Kaliumbicarbonat und wiederum wasser ausgezogen. Die organische
Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es e4üfiL hinterblieb ein Gummi, der durch Uberschichten mit
Petroläther und Abdekantieren gewaschen wurde.
B Acetoxymethyl-1*. -aminobenzylpenicillinat-hydrochlorid.
Zu einer Lösung aus 0,98 g o-Phosphcisäure und 1,36 g
Kaiiumdihydrogenphosphat in 25 cnr Wasser wurden 6 g
209811/1730
- 26 -
- 26 J ' 54231Aw35 108
Palladium (10 #)-bariumsulfatkatalysator gegeben und diese
Suspension 1 h unter Wasserstoff geschüttelt» Eine Lösung des obigen Reaktionsproduktes in 25 cnr Äthylacetat wurde
zugesetzt und das Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre
2 h bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruok geschüttelt.
Der Katalysator wurde abfiltriert und die wässrige Phase
abgetrennt und mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit wässrigeqrtiatriumbicarbonat neutralisiert (pH etwa
7,5) und zweimal mit Äthylaoetat ausgezogen. Die vereinigten Auszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurcle wie
im Beispiel 3 B beschrieben in das Hydrochlorid deB Acetoxy-.-^
-aminobenzylpenicillinat umgewandelt.
A Acetoxymethyl-D(-)-dk-azidobenzylpenicillinat
Ein Gemisch aus 8,26 % Di^J-^-azidobenzylpenicillin's
saurem Kalium, 1,0 g Kaliumbicarbonat und ktt car Brom-
methylacetat wurde 1 h in einem Gemisch axis 50 cm^ Aceton
' und 1 cnr Wasser unter Rückfluss gehalten«
Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das FiItrat im Vakuum eingedampft. Der Buckstend wurde wie
derholt mit Petroläther gewaschen, um überechSssiges Brommethylacetat
zu entfernen. Der ölige Rückstand wurde in 50 cnr Äthylacetat aufgenommen und die erhaltene Lösung
mit wässrigem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel im Vakuum ab«
gezogen} es hinterblieb die gewünschte Verbindung als
π , 209811/1730
Gummi. „ 27 -
- 27 - lA-35 108
B Acetoxymethyl-DC-)- ^-aminobenzylpenicillinat-hydrochlorid
In einem Kolben ,versehen mit einem starken Rührer, einem Gaseinleitungsrohr, einem Gasausleitungsrohr, einer
kombinierten Glas- und (feiomelelektrode und einer durch
einen automatischen Titratcsr gesteuerten Burette wurde
eine Lösung aus 10,0 g Acetoxymethyl-DC-J-ck-azidobenzylpenicillinat
in 150 cm^ Äthylacetat vorgelegt und mit
100 cmr Wasser und 5 g Palladium (10 jf)-Kohlenstoffkatalysator
versetzt. Die Vorrichtung wurde mit Stickstoff gespült; darauf wurde unter Rühren ein Wasserstoffstrom
durch die Suspension geleitet, wobei der pH Wert
Salzsäure
durch Zugabe von In al.8.-Sättne über den automatischen Titrator bei 3,0 gehalten wurde. Sobald keine Säure mehr verbraucht wurde, wurde der Kolben mit Stickstoff bis zur vollständigen Verdrängung des Wasserstoffs gespült und dann der Katalysator abfiltriert. Die beiden Schichten des Filtrates wurden voneinander getrennt und die wässrige Schicht mit Äther gewaschen und dann gefriergetrocknet. Die gewünschte Verbindung wurde als farbloses amorphes Pulver erhalten.
durch Zugabe von In al.8.-Sättne über den automatischen Titrator bei 3,0 gehalten wurde. Sobald keine Säure mehr verbraucht wurde, wurde der Kolben mit Stickstoff bis zur vollständigen Verdrängung des Wasserstoffs gespült und dann der Katalysator abfiltriert. Die beiden Schichten des Filtrates wurden voneinander getrennt und die wässrige Schicht mit Äther gewaschen und dann gefriergetrocknet. Die gewünschte Verbindung wurde als farbloses amorphes Pulver erhalten.
Das kristalline Tosylat von Acetoxymethyl-D(-)-ölaminobenzylpenicillinat
wurde durch Zugabe von 0,5n wässrigem Natrium-p-toluolsulfonat zu einer 20 #igen wässrigen
Lösung des Hydrochlorids erhalten. Der kristalline Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet;
- 28 209811/1730
- 28 - lA-35 108
die farblosen Kristalle schmolzen bei 166 - 1670C.
Ber.für C26H31N3°9S2: c 52,55 H $*z6 N 7»09 s 10»80 %
Gef. 52,80 5Λ2 6,88 10,64 %
Acetoxymethyl-dk -am inobenzylpenicill inat
Zu einer Suspension aus 3^0 mg <jv,i-Amino-phenylaoetyl~
chloridhydroohlorid und 690 rag p-Toluolsulfonat des
ψ o-Aminopenicillinsäureacetoxymethylesters in 8 om-' Methylenohlorid
wurde bei O0C eine Lösung aus 0,50 cnr
Triethylamin in 2 om·^ Methyl enohl or id gegeben. Nach
einstündiger Reaktion bei O0C und 0,5 stündiger Reaktion
bei Raumtemperatur wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 20 cm^ Äthylacetat und 25 ciP Wasser enthaltend 0,35 oiir ^n Salzsäure versetzt und geschüttelt.
Die Schichten wurden getrennt, das Äthylacetat verworfen und der pH-Wert der wässrigen Lösung durch Zugabe
von 3»5 om. gesättigte Natriumbicarbonatlösung auf 7»5 eingestellt.
Das Gemisch wurde mit Äthylacetat ausgezogen und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampftj es hinterblieb der Penicillinsäureacetoxy«.
methylester als viskoses Öl.
Das IR-Spektrum (CHCl3) zeigte Banden bei 3300 cn
1875 cm"1 (ß-Laotam), I76O cm"*1 (Estercarbonyl) und
I68O cm (Amid). Die Identität der Verbindung wurde
209811/1730 " 29"
- 29 * lA-35 108
durch Umwandeln der freien Base in ihr Hydrochlorid und Vergleich mit einer authentischen Probe nachgewiesen:
IR-Spektrum (KBr):
1765 cm"1 1687 cnT1
1550 cm"1 1500 cm*"1
DünnschichtChromatographie R™ = 0,51 (Butanol-Äthanol-ELO,
* * 8+2+2) ά
R = o,52 (Butanol-Essigsäure-H-O,
* 8+2+2) d
Das als Ausgangsmaterial verwendete p«Toluolsulfonat "
des ö-Aminopenicillinsäureacetoxymethylesters wurde wie
folgt hergestellt:
p-Toluolsulfonat des Acetoxymethyl-o-aminopenicillanats
A Acetoxymethyl-o.-tritylaminopenicillanat.
Eine Losung aus 11,5 g 6-Tritylaminopenicillansäure
in 6^ cm^ Aceton wurde auf O0C abgekühlt, mit ^,2 cm-^ Tri«
äthylamin und dann mit 2,^5 cm-^ Acetoxymethylbromid versetzt;
das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 2 h bei O0G und
schließlich 1 h bei Raumtemperatur gehalten. Das ausfal« lende Triäthylammoniumbromid (3,5 g) wurde abfiltriert, das
Filtrat eingedampft, der Rückstand in 175 cm^ Xthylacetat
aufgenommen, die Lösung zweimal mit kalter wässriger 2 #iger NaHCOo Lösung und mit Eiswasser gewaschen und schließlich
die Äthylacetatschicht über MgSO^ getrocknet. Nach dem
Verdampfen hinterblieb der gewünschte reine Acetoxyraethyl«
ester als amorphes Pulver.
- 30 20981 1/1730
- 30 - lA-35 108
Ber. für C30H31N2O5S: C 67,77 H 5,87 N 5,27 S 6,0*l· %
Gef. 67,73 5,91 5,22 6,00 %
AJ^0I +109,8 (c=2j CHCl3)
Dünnschicht Chromatographie (TLC) auf Silicagel (Merck HF2^)
zeigte, daß das Produkt rein war.
Rp » 0,71 (Butanol-Xthanol«H20 8+2+2)
Bp a 0,78 (Butanol-Essigsäure-HgO 8+2+2)
^ B p-Toluolsulfonat des Acetoxymethyl~6~aminopenicillanats.
1) 3,71 g Acetoxymethyl»-6«tritylaminopenicillanat in
120 cm3 Aceton (0,2 % H3O) wurden mit 1,21 g wäes*4ge*erfreier
p»-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach 1 1/2-stündigem Stehen lassen bei Raumtemperatur wurde 0,14- cm^ Wasser zu«
gegeben und das p-Toluolsulf onat durch Zugabe von 300 Gm-*
Petroläther ausgefällt. Das rohe Salz wurde abfiltriert und nacheinander mit Acecon/Petroläther, Äthylacetat und
Äther gewaschen.
Nach zweimaligen Umkristallisieren aus Acetoiv-Äther
wurde ein farbloses kristallines Produkt mit Schmelzpunkt 132,5 - 13^0C (Zers.) erhalten.
Ber. für Ci8H2A°8S2: c ^6»9^ H 5,25 N 6,08 S 13,92 %
Gef. Jj<6,84 5,17 5,86 13,79 %
- 31 -20981 1/1730
- 31 - lA-35 108
CJv 5 <cel* Äthanol)
Rp = 0,51 (Butanol-Äthanol-HgO, 8+2+2)
Rp = 0,53 (Butanol-CHoCOOH-H2O, 8+2+2)
Die jodometrische Bestimmung ergab eine Reinheit
von 99 % unter Verwendung von 6~Aminopenicillansäure als Standard.
Z) Eine Dispersion aus 4,32 g 6-Arainopenicillan- ™
säure in 1Λ0 cm-* Aceton wurde unter Rühren bei O0C
mit 6,3 cnr Triäthylamin versetzt. 3192 cm-' Acetoxymethylbromid
wurden tropfenweise zugegeben und das Gemisch unter ständigem Rühren k h bei Raumtemperatur
gehalten. Das ausgefallene Triäthylammoniumbromid (3f5 g) wurde abfiltriert, das Piltrat im Vakuum zur
Trockne eingedampft und der Rückstand mit IkQ otor
Äthylacetat und 110 cnP kalter 2 #iger Natriumbicarbonatlösung
versetzt. Nach dem Schütteln und Abtrennen μ wurde die Äthylacetatlösung noch mit Eiswasser geschüttelt und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Beim Verdampfen der Lösung hinterblieben 5#2 g
Substanz. Der rohe Ester, gelöst in 200 cnr Aceton, wurde mit 3,5 g wasserfreier p-Toluolsulfonsäure
versetzt und das p-toluolsulfonsaure Salz durch Zu«
gäbe von 750 cm-* Äther ausgefällt. Das Salz wurde
209811/1730 - 32 -
1785423
- 32 - lA-35
abfiltriert und mit Äthylacetat und Äther gewasefeea.
Die vollständige Identität mit dem nach 1) er&altesen
Produkt wurde durch Vergleich der Seimelzpiskfce, Hr-Spektra
und TLC Werte nachgewiesen.
Das IR Spektrum (KBr) zeigte starke BsH&fta beii
1785 cm"1 1758 om"1
1370 cm"1 ' 1325 cm"1
1225 om"1 1170 cm"1
II23 cm"1 1030 cm"1
IOO6 cm"1 972 cm"1
811 om"1 681 cm"1
Acetoxymethyl-rk -azido-benzylpenicillinat.
58O mg p-Toluolsulfonat des Acetoxymethyl-6-aminopenicillanats
wurdenzu einem Gemisch aus 50 cm^ Äthylacetat
und 50 cnr 2 ^iger wässriger Natriumbicarbonatlösung
gegeben.Das. Gemisch wurde unter kräftigem Rühren bei
O0C mit einer Lösung aus 250 mg oi-Azido- «L-phenylacetylchlorid
in 5 cm-^ Benzol versetzt. Nach 1/2 h wurde die
Äthylacetatschicht mit Eiswasser geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampftj es hinterblieb
die gewünschte Verbindung.
IR-Spektrum
2125 cm (Azidogruppe)
1780 cm""1 (ß-Lactam)
1765 cm (Estercarbonyl)
I690 cm"1 (Amid)
209811/1730 -33-
- 33 - lA-35 108
Beispiel 8
Acetoxymethyl-Ci-azido-benzylpenicillinat
Acetoxymethyl-Ci-azido-benzylpenicillinat
600 mg p-Toluolsulfonat des Acetoxymethyl-6-aminopenicillanat
wurden mit einem Gemisch aus 35 cnr
Äthylacetat und 17 cnr kalter 2 #iger Natriumbicarbonatlösung
geschütteltι die Schichten wurden getrennt
und die Athylacetatlösung mit 20 cnr Eiswasser -geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Es hinterblieb der freie Acetoxymethylester I
(360 mg). Er wurde in 8 cm Methylenchlorid gelöst,
die Lösung mit 255 mg N1N1-Dicyclohexyicarbodiimid
versetzt und die erhaltene Lösung schnell unter Rühren zu 220 mg <*· -AAzidophenylessigsäure in 2,5 cnr N1N-Dimethylformamid
bei 00C gegeben. Es wurde 1 h bei Raumtemperatur weiter gerührt und darauf das Gemisch durch
Diatome^ierde CDicalite")filtriert.
Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit 25 cnr
Äthylacetat versetzt, mit 0,01n Salzsäure und 2 #iger
Natriumbicarbonatlösung geschüttelt und die Äthylacetatschicht
über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei Raumtemperatur abgezogen; es hinterblieb
eine Substanz, die mit der nach Beispiel 7 erhaltenen Verbindung identisch war.
209811/1730
- 3^ - lA-35 108
A Propionyloxymethyl-D(-)-->-azidobenzylpenicillinat
Diese Verbindung wurde rvä& für Pivaloyloxymethyl-D(~)-ei-azidobenzylpenicillinat
in Beispiel 12 A be« schriebentunter Verwendung von Chlormethylpropionat als
Halogenmethylester hergestellt.
B Propionyloxymethyl-D(-) -<d. -aminobenzyl panic ill inathydroohlorid.
" Die Verbindung wurde durch katalytisch« Hydrogenierung
von Propionyloxymethyl-D(-)-d-azidobenzylpenicillinat
in der in Beispiel 12 B beschriebenen Weise hergestellt.
Die gewünschte Verbindung wurde als farbloses amorphes Pulver erhalten, dessen Reinheit jodometrisch zu
90 % bestimmt wurde.
IR-Spektrum (KBr): 1780 (Schulter), 1764 und I690 esT1
IR-Spektrum (KBr): 1780 (Schulter), 1764 und I690 esT1
NMR-Spektrum (D2O): Signale bei 6= 7,9^ (s), 6,25 (d;
) J=I cps), 5,96 (s), 5,71 (s), 5,00 (s), 2,88 (mi p? cps),
1,85 (s) und 1,53 (tj Jä*7 cps). Als äusserer Standard wurde
TMS verwendet.
Γ _7p°: +191° (c=l in H2O).
A Butyryloxymethyl-Di-)-1^ -azidobenzylpenicillinat·
Die Verbindung wurde aus D(~)-^-a2iaobenzylgenicillin~
saurem Kaliumsalz und Chlormethylbutyrat in der für die
209811/1730 " 35 "
- 35 - lA-35 108
Herstellung von Pivaloyloxymethyl-D(-)-ik-azidobenzylpenicillinat
in Beispiel 12 A beschriebenen Weise hergestellt.
B Butyryloxymethyl-D(-)-d -aminobenzylpenicillinathydrochlorid.
Die Verbindung wurde durch katalytische Hydrogenierung
von Butyryloxymethyl-Di-J-cK-azidobenzylpenlcillinat
unter Anwendung der in Beispiel 12 B beschriebenen Arbeitsweise hergestellt und als farbloses amorphes Pulver
erhalten. Die Reinheit der Verbindung wurde jodometrisch
bestimmt und betrug 90,2 %,
IR-Spektrum (KBr): Banden bei 1780-1775 (Schulter),
1763 und 1688 cm"1
NMR-Spektrum (D2O): Signal bei &» 7,92Ms), 6,25 (dj
J=I,5 cps), 5,97 (s), 5,73 (s), 5,00 (s), 2,82 (tj
J=7,5 cps), 2,04- (m; 7,5 cps), 1,83 (s) und 1,32I- (tj
J=7,5 cps). Als ausserer Standard wurde TMS verwendet. {
/ö< j20; +197° (c=l in H3O).
A Isobutyrylosqpiethyl-Di-J-Ci-azidobenzylpenicillinat.
Diese Verbindung wurde aus Kalium-D(~)-dl-azidobenzylpenicillinat
und Chlormethylisobutyrat gemäß der in Beispiel 12 A für die Herstellung von Pivaloyloxymethyl-D(-)*-dv-azidobenzylpenicillinat
beschriebenen Weise erhalten.
209811/1730
- 36 -
- 36 - lA-35 108
B Isobutyryloxymethyl-D(-)-d-aminobenzylpenicillinathydrochlorid
Die Verbindung wurde als farbloses amorphes Pulver durch katalytisches Hydrogenieren von Isobutyryloxymethyl-D(-)-(js-azidobenzylpenicillinat
gemäß der in Beispiel 12 B beschriebenen Arbeitsweise erhalten. Die jodometrisch bestimmte
Reinheit der Verbindung betrug 92,6 %.
IR-Spektrum (KBr): Banden bei 1780 (Schulter), 1760-1755
und I690 cm"1.
NMR-Spektrum (D2O): Signal beiü= 7,9^· (s), 6,27 (d; J=I,5 cps),
5,98 (s), 5,71 (s), 5,01 (s), 3,09 (m; J=7 cps), 1,82 (s), 1,57 (d; J=7 cps), Als ausserer Standard wurde TMS verwendet
.
/fcWp0: +196° (c=l in H2O).
A Pivaloyloxymethyl-Di-)-1* -azidobenzylpenicillinat
Eine Suspension aus k,ib g Kalium-D(-)»-d-azidobenzylpenicillinat
und 1,5 g Kaliumbicarbonat in 100 cnr Aceton und 2 cnr wässriger 10 #iger NatriumsHlfijodidlösung
wurde mit 2,7 cnr Chlormethylpivalat versetzt und das Gemisch
2 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das FiItrat im Vakuum zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde wiederholt durch Überschichten mit Petroläther und Abdekantieren gewaschen,
- 37 -209811/1730
- 37 - lA-35 108
um nichtumgesetztes Chlormethylpivalat zu entfernen.
Der ölige Ruckstand wurde in 100 cnr Athylacetat aufgenommen
und die erhaltene Lösung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die gewünschte Verbindung
hinterblieb als gelblicher Gummi, der aus Äther kristallisierte. Pp
Das IR-Spektrum (KBr) enthielt starke Banden bei 2130, 1786, 1760, 1700, 1530, 1225, 1110 und 973 cm"1
B Pivaloyloxymethyl-D(-)-ri -aminobenzylpenicillinathydrochlorid.
Zu einer wie oben beschrieben hergestellten Lösung aus Pivaloyloxymethyl-D(«)-<*.-azidobenzylpenicillinat
in 75 cm^ Athylacetat wurden 75 crn^ 0,2m Phosphatpuffer
(pH 2,2) und k g Palladium (10 ^Kohlenstoffkatalysator
gegeben; das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre 2 h bei Baumtemperatur geschüttelt, der Kataly~
sator wurde abfiltriert, mit 25 cnr Äthylacetat und 25 cnr Phosphat gewaschen. Die Phasen des Filtrates wur«
den voneinander getrennt; die wässrige Phase wurde mit Äther gewaschen, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung
neutralisiert (pH 6,5 - 7,0) und mit 2 χ 75 cm-* Athylacetat
ausgezogen. Zu den vereinigten Auszügen wurden 75 cm-^ Wasser gegeben und der pH Wert mit In Salzsäure
~ 38 209811/1730
- 38 - lA-35 108
auf 2,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, die organische Phase mit 25 cnr Wasser ausgezogen und die vereinigten wässrigen Auszüge mit
Äther
gewaschen und gefriergetrocknet. Die gewünschte Verbindung wurde als farbloses amorphes Pulver, löslich in Wasser, Methanol und Äthanol, erhalten. Das
ΙΕ-Spektrum (KBr) enthielt Banden bei 1 780 (Schulter), 1 765 - 1 755 und 1 690 cm"1.
* Das NMR-Spektrum (D2O) zeigte Signale bei O= 7,92J- (s)j
6,20 (m);5,94- (s), 5,78 (s), ^,96 (β), 1,79 (s) und
1,55 (s) mit TMS als äusserem Standard.
/~ckjl°: +195° (c=l in H2O).
Die Reinheit der Verbindung wurde jodoraetrisch zu
91 % bestimmt. Ein kristallines Hydrochlorid wurde aus Isopropanol erhalten. Pp 155-1560C. (Zers.),
/tK7o°: +196° (c=»l in H2O).
p-Toluolsulfonat des Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat.
Zu einer Lösung aus 5»6 g Triäthylammonium~6-tri·.
tylaminopenicillanat in 25 cm-' Aceton wurden bei 00C
unter Rühren zunächst 1,08 cm^ Trläthylamin und dann
1,6 cnr Chlormethylpivalat und 2,3g Triäthylammoniumjodid
gegeben· Es wurde eine weitere halbe Stunde bei
- 39 - 209811/1730
OHiGiNAL
~ 39 - lA-35 108
O0C und dann 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Triäthylammoniumchlorid wurde abfiltriert,
das FiItrat eingedampft und der Rückstand mit 75 onr
Äthylacetat versetzt. Die Lösung wurde mit kalter wässriger 1 #iger NaHCOo Lösung und mit Eiswasser geschüttelt,
die Äthylschicht abgetrennt, über MgSO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es hinterblieb der Pivaloyloxymethylester
der 6-Tritylaminopenicillansäure als amorphes Pulver. Der rohe Ester wurde in *K) cnr Äthylacetat
gelöst und die Lösung bei O0G mit einer Lösung aus 1,90 g
p-Toluolsulfonsäurehydrat in 20 cm-^ Äthylacetat versetzt.
Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das gewünschte Tosylat auf einem Filter gesammelt
und mit Äthylacetat und Äther gewaschen.
Umkristallisation aus Aceton-Äther ergab die reine
kristalline Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 138-390C
(Zers.).
Ber. für C21H30N2O8S2 C 50,18 H 6,01 N 5t57 S 12,?6 %
Gef. 50,46 6,15 5,36 12,57 %
+131° (cs=1» Äthanol).
IR Spektrum (KBr): starke Banden bei 1795, 1768, 1750, , 1^85, 1^65, 1375, I365, I315, 1210, 1160, 1115,
1030, 1010, 980, 815 und 680 cm"1.
Jodometrisch bestimmte Reinheit, mit 6-Aminopenicillan säure als Bezug 99 %· ho
209811/1730
~ ^O - lA-35 108
Dünnschichtchromatographie auf Silicagel (Merck, RF = 0,66 (n-Butanol-Äthanol-HgO, *H-l+i)
Rp =» 0,12 (Cyclohexan-Äthylacetat, 1+1)
p-Toluolsulfonat des Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanats
^,32 g 6-Äminopenicillansäure, dispergiert in I1K) cra·^
wurde o ο
Aceton/bei OC w»«4e mit 6,4- cm ^ Triäthylamin behandelt.
Unter ständigem Rühren bei O0G wurden 5»9 cnPchlormethylpivalat
und ^,6 g Triäthylammoniumjodid zugesetzt und das
Gemisch 20 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das ausgefallene Triäthylammoniumchlorid (2,9 g) wurde abfiltriert,
das FiItrat eingedampft und der Rückstand gemäß
Beispiel 13 zu dem rohen Pivaloyloxymethylester aufgearbeitet. Die rohe Verbindung wurde in ^5 cm^ Äthylacetat
aufgenommen und mit 3,4- g wasserfreier p-Toluolsulfonsäure
in 50 cnr Äthylacetat versetzt. Das sofort ausgefallene kristalline Tosylat wurde abfiltriert und
mit Äthylacetat und Äther gewaschen. Die reine farblose Substanz erwies sich in jeder Hinsicht identisch mit
der analytisch reinen Verbindung aus Beispiel 13·
p-Toluolsulfonat des Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanats.
Eine Dispersion aus 2,16 g 6-Aminopenicillansäure in 70 cm-* Aceton wurde bei 00C mit 3,22 om^ Triäthylamin
209811/1730
- kl - lA-35 108
und dann mit 3,92 g Brommethylpivalat (Kp 5O-51°C/1O mm Hg)
versetzt, das aus Pivaloylbromid und Paraformaldehyd gemäß
der in J.A.C.S. 89, 5kk2 (1967) beschriebenen Herstellung
von Chlormethylpivalat erhalten worden war.
Nach 20 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag von Triathylammoniumbromid (1,63 g) auf einem
Filter gesammelt, das FiItrat eingedampft und der Rückstand
gemäß Beispiel 13 aufgearbeitet. Der rohe Pivaloyloxymethylester wurde in k5 cnr Äthylacetat gelöst und in Form seines ™
reinen Tosylats durch Zugabe von 1,72 g wasserfreier p-Toluolsulfonsäure in 25 cm^ Äthylacetat ausgefällt. Das
Salz wurde abfiltriert, mit Äthylacetat und Äther gewaschen} es war vollständig identisch mit der Verbindung aus Beispiel
13.
p-Toluolsulfonat des Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanats.
2,16 g 6-Aminopenicillansäure dispergiert in 60 crar λ
Aceton wurde bei OC nacheinander mit 1,8 cnr Triethylamin
und 10 crar einer Acetonlösung von 3,2 g Pivaloyloxymethyip-toluolsulfonat
versetzt. Das Gemisch wurde 1/2 h bei O0C und 20 h bei Baumtemperatur gerührt. Die erhaltene klare Lösung wurde in Vakuum eingedampft und der Rüokstand gemäß
Beispiel 13 aufgearbeitet. Der rohe liter wurde in 75 onr
Äthylacetat aufgenommen und mit 1,7 g wasserfreier p-Toluolsulfonsäure
in 25 cnr Äthylacetat versetzt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äthylaoetat
209811/1730
- kz -
BAD ORiQlNAt
~ 42 ~ lA-35 108
gewaschen und erwies sich identisch mit der gemäß Beispiel 13 hergestellten Verbindung.
Das Ausgangsmaterial Pivaloyloxymethyl-p~toluolsulfonat
wurde hergestellt, indem das Silbersalz der p-Toluolsulfonsäure mit Chlormethylpivalat in trockenem
Acetonitril 4 Tage bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Pp 44-44,50C.
Ber. für | C13H18O, | qS C | 54, | 53 | H | 6, | 33 | S | 11 | ,20 | % |
Gef. | 54, | 73 | 6, | 31 | 11 | »09 | % | ||||
Beispiel | 17 |
p-Toluolsulfonat des Pivaloyloxymethyl«6~aminopenicillanats.
Zu einer Dispersion aus 2,16 g 6-Aminopenicillansäure und 1,0 g Kaliumbicarbonat in 70 cnr Aceton wurden 1,76
cm-' Chlormethylpivalat und 280 mg Kaliumiodid gegeben.
Das Gemisch wurde gerührt und 5 h unter Rückfluss gehalten.
Die festen Stoffe wurden abfiltriert und die Acetonlöeung
in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 80 aar
Xthylacetat verrührt, filtriert und die abgekühlte Äthylacetatlösung mit 1,72 g wasserfreier p-Toluoleulfonsäure
in 40 om^ Xthylacetet versetzt. Das ausgefallene Tosylat
wurde auf einem Filter gesammelt und mit ithylaoetat und
Xther gewasohen. Sohneispunkt IR-Spektrum und Dünneohiohtohromatographie der farblosen krietallinen Sub·tan« bewiesen die Identität mit der naoh den vorangegangenen Bei··
spielen erhaltenen Tarbindung·
209811/1730 "
SAD ORIGINAL
- 4-3 - lA-35 108
Beispiel 18
Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanat-hydrochlorid.
Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanat-hydrochlorid.
Eine Lösung aus 2,1 g PCIc in 20 cnr trockenem,
alkoholfreiem Chloroform wurde unter Rühren mit 2,26 cnr trockenem Chinolin versetzt. Die erhaltene Suspension
wurde auf -3O0C gekühlt und mit *f,0 g Pivaloyloxymethylbenzylpenicillanat
versetzt. Nach 30 min langem Rühren bei -5°C bis -100C wurde die Lösung auf -300C
abgekühlt und auf einmal mit 6,7 cnr trockenem n-Propanol
versetzt. Die Temperatur stieg auf -15 - -i0°C an. Dann wurde die Reaktionstemperatur im Verlauf von
15 min auf 00C erhöht und 30 min bei dieser Temperatur
gehalten; hierauf wurde die Lösung unter Rühren zu einem eiskalten Gemisch aus 25 cnr Wasser und 40 cnr Hexan gegeben.
Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die orga-
nische Phase dreimal mit 25 cnr Siskalter In HCl ausgezogen.
Die wässrigen Phasen wurden vereinigt und bei O0C mit 90 cnr Äthylacetat verrührt, wobei der pH-Wert mit
NaHGOq auf 7t5 eingestellt wurde. Die organische Phase wurde
abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es hinterblieb ein Öl, das bei O0C in 50 cnr Isopropanol
gelöst wurde. Durch Zugabe von 1,75 cnr einer 8n wasserfreien Lösung von Salzsäure in Isopropanol unter Rühren wurde
das gewünschte Hydrochlorid ausgefällt. Es wurde abfiltriert
und nacheinander mit Isopropanol «uatep und Äther
gewaschen. Die reine Verbindung schmolz bei 156 - 16O°C
unter Zersetzung.
209811/1730
I I <i U *+ £, vi
- 44 - 1A-35 108
Ber.für C1^H23ClN2O5S C 45,84 H 6,32 Cl 9,66 N 7,63 S 8,7^ #
Gef. 45,60 6,39 9,76 ' 7,54 8,83 %
i~*Ju° +183° {celJ °»ln HC1)·
Das IR-Spektrum hatte charakteristische starke Carbonyl-
banden bei 1790, I767 und 1756 cm"*1.
Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Welse hergestellt
werden:
) Pivaloyloxymethylbenzylpenicillinat.
) Pivaloyloxymethylbenzylpenicillinat.
Zu einer Suspension aus 19,0 g Kaliumbenzylpenicillinat
in 200 cnr Aceton wurden nacheinander 8,3 σπΗ
Chlormethylpivalat und eine Lösung aus 1,25 g Natriumjodid in 5 om-^ Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 5 h unter
Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Kaliumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser
versetzt und die gewünschte Verbindung als farblose kristalline Substanz mit Schmelzpunkt 114-115°C ausgefällt.
Ber.für C22H28N2°6S c ^8,91 H 6,30 N 6,24 %
58,82 6,33 6,28 %
Dünnschichtchromatographie auf Silicagel (Merck zeigte, daß die Substanz rein war.
Rp «* 0,45 (Cyclohexan-Xthylacetat, 1+1)
Rp » 0,86 (Butanol-Xthanol-HgO,
209811/1730
- 45 ~ lA-35 108
In analoger Weise wurde das Pivaloyloxymefchyl-6-.
aminopenicillanat erhalten, wenn statt Benzylpenicillin Phenoxymethylpenicillin eingesetzt wurde.
aminopenicillanat erhalten, wenn statt Benzylpenicillin Phenoxymethylpenicillin eingesetzt wurde.
Beispiel 19
Pivaloyloxymethyl-o-aminopenicillanat.
Pivaloyloxymethyl-o-aminopenicillanat.
Eine Suspensio?L0§4,0 g p-Toluolsulfonat des Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanats
in 1,1 1 Äthylacetat
wurde unter kräftigem Rühren mit 76O cnr wässriger
wurde unter kräftigem Rühren mit 76O cnr wässriger
2 #iger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die Schichten "
wurden getrennt und die Äthylacetatlösung gründlich mit
600 cnr Eiswasser, versetzt mit 25 cnr 2 #iger Natriumbicarbonatlösung geschüttelt.
Die Äthylacetatschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde mit 200 cnr Petroläther (Kp <C 5O0C)
versetzt; nach 2 1/2 stündigem Rühren kristallisierte
der analytisch reine Ester, Pp 60 - 650C, aus. i
der analytisch reine Ester, Pp 60 - 650C, aus. i
Ber. für C1^H23N2O5S C 50,90 H 6,71 N 8,48 S 9,71 %
Gef. 51,15 6t77 8,36 9,63 %
O (c-lj C2H5OH)
{oml'>
CHC13)
Das IR-Spektrum zeigte charakteristische Banden bei 3400, 1780, und 1750 cm"1.
209811/1730 -46-
- 46 - IA-35 108
Pivaloyloxymethyl-D(-)-«ί-aminobenzylpenicillinat-hydrochlorid.
7,4 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanathydrochlorid
wurden unter kräftigem Rühren bei O0G in
100 cm-^ trockenem, äthanolfoiem Chloroform suspendiert.
Es wurden nacheinander 4,3 g Natriumbicarbonat und
5,0 g D^-dL-Phenylglycylchloridhydrochlorid, hergestellt
nach J. Org. Chem. 31, 897 (1966) zugegeben.
Das Gemisch wurde 3 h bei O0C gerührt und dann
durch Diatomeenerde filtriert und das klare Piltrat im Vakuum eingedampft. Der farblose Rückstand wurde
aus Isopropanol-Äther kristallisiert, auf einem Filter gesammelt und mit Isopropanol und Xther gewaschen.
Die sehr reine Verbindung war vollständig identisch mit dem nach Beispiel 12 B erhaltenen Hydrochlorid
des D(-)»*'* -Aminobenzylpenicillinpivaloyloxymethyl·»
esters1.
Pivaloyloxymethyl-D(-)-^ -aminobenzylpenioillinathydrochlorid;·
Zu«inerLösung aus 155,2 g (0,5 Hol des Hemihydrate)
Kalium-N-/"l~methyl-2-carMthoxy-vinyl) «D( -) κΚ -aminock
-phenylaoetat in 2 1 Xthylacetat wurden bei
209811/1730
-1+7- lA-35 108
-15° unter Rühren 2,5 cnr N-Methylmorpholin und
70 cm-^ Isobutylchloroformat gegeben. Es fiel sofort
Kaliumchlorid aus und das Gemisch wurde 6 min bei -15°C gehalten. Darauf wurde unter Rühren eine eiskalte
Lösung aus Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat
in Äthylacetat (11) zugegeben - hergestellt aus 25113 g
kristallinem p-Toluolsulfonat dieser Verbindung - und
die Temperatur während der Acylierung zwischen -14 und -120C gehalten. Nach weiterem 10 min langem Rühren
bei niederer Temperatur wurde das Kühlbad entfernt und "
das Gemisch bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt.
Hierauf wurde das Gemisch mit 500 cm^ 0,5n wässriger
Natriumbicarbonatlösung ausgezogen und zweimal mit 250 cm-' Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde
getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der erhaltene gelbe ölige Rückstand wurde in 1 1 Aceton
gelöst, mit 0,9 1 Wasser versetzt und das Gemisch unter kräftigem Rühren tropfenweise mit 4n Salzsäure
versetzt. Während der Hydrolyse wurde der pH-Wert des g
Gemisches mit Hilfe eines automatischen Titrators bei
2,5 gehalten. Die Reaktion war beendet, sobald der Verbrauch an Salzsäure aufhörte,nach Zugabe von 100
bis 110 car (80 - 88 % dtr theoretischen Menge)· Das Aceton wurde aus dem Gemisch im Vakuum abgezogen
(Badtemperatur etwa 350C) und die zurückbleibende wässrige Phase mehrere Male mit Äthylacetat ausgezogen.
- 48 209811/1730
- 48 - 1A~35 108
Nach Abtrennen der wässrigen Schicht wurden die
vereinigten Äthylacetatauszüge mit 800 cnr Petrol*·
äther verdünnt und mit 200 cnr Wasser ausgezogen (pH 3). Die vereinigten wässrigen Phasen (ca 1,2 1)
wurden mit 240 g Natriumchlorid versetzt} das Gemisch wurde kräftig geschüttelt, worauf sich eine gelbliche
organische Schicht abtrennte. Die wässrige Phase wurde mit weiteren 200 cnr Äthylacetat ausgezogen und die
kombinierten organischen Phasen über Magnesiumsulfat
P getrocknet, filtriert und mit 800 em-5 Isopropanol versetzt.
Die Lösung wurde unter vermindertem Druok auf etwa das halbe Volumen eingeengt (Badtemperatur etwa
350C) und dann mit weiteren 800 cm ^ Isopropanol ver«
setzt. Das Gemisch wurde im Vakuum auf etwa 600 bis 800 cnr eingeengt. Aus dem Gemisch, das 1 h bei Raum«
temperatur gerührt und dann über Nacht im Eisschrank gehalten wurde, fiel ein kristalliner Niederschlag aus.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 100 cnr eiskal-
g tem Isopropanol und zweimal 100 enr Äther gewaschen und
bei Baumtemperatur getrocknet. Die gewünschte Verbindung wurde als farblose Kristalle erhalten, die bei 155 - 1560G
unter Zersetzung schmolzen.
£** Jl0+ lo6° <cel in H20)·
Beispiele 22 - 26
Gemäß aaefe dem Verfahren nach Beispiel 15 wurden
209811/1730
- iJ-9 - lA-35 108
Acetoxymethyl-o-aminopenicillanat, Propionyloxymethyl-6-aminopenicillanat,
Butyryloxymethyl-o-aminopenicillanat,
Isobutyryloxymethyl-6-aminopenicillanat und Octanoyloxymethyl~6-aminopenicillanat
hergestellt, indem Brommethylpivalat durch die entsprechenden Brommethylacylate
ersetzt wurde,
A 2-Äthyl-buty*yloxymethyl-D(-)-ot -azidobenzylpenicillanat.
Die Verbindung wurde aus Kalium-Di-)-^ «azidobenzylpenicillanat
und Chlormethyl-2-äthylbutyrat in der für
die Herstellung von Pivaloyloxymethyl-D(~)-<k-azidobenzylpen.icillanat
in Beispiel 12 A beschriebenen Weise synthetisiert.
B 2-Xthyl-butyryloxymethyl-D(-)-^-aminobenzylpenicillanathydrochlorid.
Diese Verbindung wurde nach der in Beispiel 12 B
beschriebenen Arbeitsweise durch katalytische Hydrierung |
von 2-Xthylbutyryloxymethyl-D(-)-Cft, -azidobenzylpenicillinat
als farbloses amorphes Pulver erhalten, jodometrisch bestimmte Reinheit 86,4- #.
IH-Spektrum (KBr): Banden bei 1780 (Schulter), 1762 und
1690 cm""1.'
r
NMR-Spektrum (D2O): Signale bei ό ■ 7,92 (s), 6,22 (m), 5,93 (s), 5,11 (s), 4,96 (s), 2,68 (m| J»7 ops), 1,95 (mj J=7 ops), 1,82 (s) und 1,25 (tj J-7 ops) mit TMS als äußerem Stand«* 209811/1730
NMR-Spektrum (D2O): Signale bei ό ■ 7,92 (s), 6,22 (m), 5,93 (s), 5,11 (s), 4,96 (s), 2,68 (m| J»7 ops), 1,95 (mj J=7 ops), 1,82 (s) und 1,25 (tj J-7 ops) mit TMS als äußerem Stand«* 209811/1730
wm 50 —
- 50 - lA-35 108
176° (c=1 in H20)·
A Benzoyloxymethyl~D(..)- <£-azidobenzylpenicillinat.:
Eine Suspension aus 4-, 14- g Kalium~D(-)-c(.-azido«
benzylpenicillinat in einem Gemisch aus 100 em-' Aceton und 2 cnr 10 #igem wässrigem Natriumiodid
wurde mit 2,5 g Chlormethylbenzoat versetzt und das Gemisch 6 h unter Bückfluss gehalten· Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das Piltrat
im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther gewaschen, um überschüssiges
Chlormethylbenzoat zu entfernen und darauf in 50 onr
Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Die gewünschte Verbindung hinterblieb als Gummi.
B Benzoyloxymethyl~D(~)-(^ -aminobenzylpenioillinat«-
hydroohlorid.
In einem Kolben mit starkem Bührer, Gaseinleitungsrohr,
Gasausleitungsrohr, Gas».feiomelelektrode und
durch einen automatischen Titrator gesteuerter Bürette wurde eine Lösung aus 5»0 g Benzoyloxyraethyl-D(-)«^
~azidobenzylpenioillinat in 75 onr Äthylacetat
- 51 209811/1730
- 51 - lA-35 108
vorgelegt und mit 50 cm^ Wasser und 3 g Palladium (10 %)~
Kohlenstoffkatalysator versetzt. Das System wurde mit
Stickstoff gespült und dann unter Rühren ein Wasserstoff« strom durch die Suspension geleitet, wobei der pH-Wert
der wässrigen Phase durch Zugabe von In-SaIzsäure über
den automatischen Titrator bei 3|0 gehalten wurde» Sobald
der Verbrauch an Satire aufhörte, wurde der Kolben mit
Stickstoff gespült, bis aller Wasserstoff entfernt warj
darauf wurde der Katalysator abfiltriert. Die zwei
Schichten im FiItrat wurden voneinander getrennt und "
die wässrige Phase mit Äther gewaschen und gefrierge«
trocknet. Die gewünschte Verbindung wurde als im Wasser leicht lösliches farbloses, amorphes- Pulver erhalten,·
Λλ.7^0 +175° (o-l, H2O).
Das NMR-Spektrum (D2O) zeigte Signale bei c« 7,93 (m)
(10 H), 6,29 (m) (2 H), ca. 5,8*1- (m) (3 H), ^,90 (s)
(1 H), 1,66 (3 H) und 1,5^ (3 ü)mit TMS als äusserei»
Standard. g
Die Reinheit der Verbindung wurde jodometrisch zu 92 %
bestimmt.
A 2«Methylbenzoylo3cymethyl~D(··)»·<* -azidobenzylpenicillinat·
Diese Verbindung wurde in gleicher Weise wie Benzoyl«
oxymethyl-D(-)-ii-azidobenzylpenicillinat unter Verwendung
- 52 209811/1730
- 52 - lA-35 108
von Chlormethyl.-2-methylbenzoat an Stelle von Chlormethylbenzoat
erhalten. Das Chlormethyl«2«methylbenzoat
wurde aus Paraformaldehyd und 2-Methylbenzoylchlorid
en
analog der in J.A.CS. ^3, 662 (1921) beschrieben/Herstellung
von Chlormethylbenzoat erhalten·
B 2-Methylbenzoyloxymethylp-D(«)-1^ ~aminobenzylpeni~
cillinathydrochlorid.
Diese Verbindung wurde durch katalytische Hydrogenierung
von 2~Methylbenzoyloxymethyl.-D(.-)~<»-azido.-benzylpenioillinat
gemäß Beispiel 28 B hergestellt. Die gewünschte Verbindung wurde als farbloses, amorphes
Pulver, leicht löslich in Wasser, erhalten. Die Reinheit der Verbindung wurde ;) ο dome tr is cn zu 880ί bestimmt.
A 2,6~Dimethylbenzoyloxymethyl-D(-)-& -azldobenzyl-Jaenicillinat.
Die Verbindung wurde gemäß Beispiel 28 A aus Kalium-D(-)-<i -azidobenzylpenicillinat und Chlormethyl-2,6-dimethylbenzoat
hergestellt. Das Chlormethyl-2,6«
dimethylbenzoat wurde aus Paraformaldehyd und 2,6-Di~
methylbenzoylchlorid analog der In J.A.C.S, ^3, 662 (1921)
beschriebenen Herstellung von Chlormethylbenzoat erhal«
ten.
B 2,6-Dimethylbenzoyloxymethyl-D('-)-'* -aminobenzylpenioillinathydrochlorid.
209811/1730 ~53
- 53 - lA-35 108
Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 28 B durch katalytische Hydrogenierung von 2,6r-Diraethylbenzoyloxymethyl-D(-)-*i
-azidobenzylpenlcillinat hergestellt. Die gewünschte Verbindung wurde als farbloses
amorphes Pulver erhalten, jodometrisch bestimmte Reinheit 85 %.
Beispiele 31 - 53
Es wurden nach der In Beispiel 28 A und B beschriebenen
Arbeitsweise mit in der nachfolgenden Tabelle IV definiertem 3G-CH2-OGO (CH2)n-A an Stelle
von Chlormethylbenzoat die entsprechenden D(-)-^-Amino benzylpenicillinester erhalten.
Folgt
Tabelle IV
209811/1730
X | η | Tabelle IV | 1795423 | |
Cl | 0 | Λ | ||
Beiep. | Cl | 0 | 2,6-Dimethoxyphenyl | Isoliert ale |
31 | Br | 0 | 2-Methyl~6-chlorophenyl | Hydroohlorid |
32 | Cl | 0 | 3-Trifluoromethylphenyl | Hydrochlorid |
33 | Cl | 0 | 2-Nitrophenyl | Hydrobromid |
34 | Br | 0 | 2-Methylthiophenyl | Hydroohlorid |
35 | Br. | 0 | 2-Thienyl | Citrat |
36 | Br | 2 | 2-Puryl | Hydrobromid |
37 | Cl | 0 | 2-Puryl | Hydrobromid |
38 | Cl | 1 | 2-Chinolyl | Hydrobromid |
39 | Br | 1 | 2-Thienyl | Hydrochlorid |
4o | Cl | 3 | Phenyl | Hydrochlorid |
41 | 01 | 0 | jj-Toluyl | Tärtrat |
42 | 01 | 0 | 3-Pyridyl | Maleat |
43 | 01 | 0 | 4-Pyridyl | Hydro ;Jodid |
44 | 01 | 0 | 1-Naphthyl | Hydroohlorid |
45 | Cl | 0 | 2-Naphthyl | Hydrochlorid |
46 | Cl | 1 | Pyrazinyl | Hydrochlorid |
47 | Cl | 1 | Cyclohexyl | Hydrochlorid |
48 | Cl | 4 | 2-Methylcyolopentyl | Hydrochlorid |
49 | 01 | 0 | 1-Methylcyolopen-fcyl | Hydrochlorid |
5o | Cl | 0 | 1 -Bieyele^f 2,2,2 JTottyl | Hydroohlorid |
51 | Cl | 0 | 1-Adamantyl | Self*** |
52 | Cyclohexen-2-yl | Hydroohlorid | ||
53 | 209811/1730 | Hydroehlorid | ||
- 55 - lA-35 108
Einige der verwendeten Halogenmethylester sind neue
Verbindungen die, wie zuvor angegeben, aus Paraformaldehyd und dem entsprechenden Säurehaiogenid analog der
Herstellung von Chlormethylbenzoat nach J.A.CS. 43,
66o (1921) erhalten werden können.
Die in der letzten Spalte aufgeführten Salze entsprechen den Säuren, mit denen während der Hydrogenie«
rung die Acidität aufrecht erhalten wurde. Wurde z.B. Salzsäure verwendet, so wurde ein Hydrochlorid erhalten;
wurde dagegen Zitronensäure verwendet, so wurde ein Citrate erhalten,
Benzoyloxymethyl-D(-)-^ -aminobenzylpenicillinathydrochlorid»
Es wurden 3,5 g D(~)-C£,-Aminobenzylpenicillin und
I,fr2 ciP Triäthylamin mit 70 cnr Aceton enthaltend
1 % Wasser gemischt. Zu der erhaltenen Lösung wurden %
1 g Kaiiumbicarbonat und 4,0 g Brommethylbenzoat gegeben;
das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das FiItrat wurde im Vakuum auf etwa
15 em ^ eingeengt, mit 100 cnr Xthylacetat versetzt und die erhaltene Lösung mit Natriumbicarbonatlösung
und mit Wasser gewaschen. Hierauf wurde die Äthylacetatlösung mit 30 cnr Wasser versetzt und unter kräftigem
- 56 -209811/1730
- 56 - lAr-35 108
Rühren In Salzsäure tropfenweise zugegeben, bis der
pH-Wert der wässrigen Phase 2,5 betrug. Die wässrige
Schicht wurde abgetrennt und mit Äther gewaschen. Es wurden 150 onr n-Butanol zugegeben und das erhaltene Gemisch im Vakuum eingedampft, bis das Wasser
entfernt war. Die erhaltene butanolische Lösung (kO am?)
wurde in 500 cnr Äther ausgegossen; dabei fiel ein amorpher Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert,
mit Äther gewaschen und getrocknet; das Hydrochlorid des P gewünschten Esters wurde als farbloses Produkt erhalten
und war identisch mit der Verbindung gemäß Beispiel 28 B.
Nach den Verfahren der Beispiele 19» 20 unCd 5^ können
die Verbindungen der Tabelle IV ebenfalls erhalten werden.
Als Beispiel für eine Dosierungseinheit wird die folgende Rezeptur für die Herstellung von Tabletten, die je-
fc weils 0,360 g Pivaloyloxymethyl-D(~)-d -aminobenzylpenicillinatr
hydrochlorid enthalten, angegeben.
Bestandteile g
Pivaloyloxymethyl-Ϊ) (-) - sL-aminobenzylpenicillinat-
hydrochlorid | 360 | |
Lactose | 55 | |
Polyvinylpyrrolidon | 7 | |
Haisatärke | 50 | |
Talk | 25 | |
Magnes iums tearat | 3 |
20981 1/1730
- 57 -
- 57 - lA-35 108
Der Pivaloyloxymethylester und. die Lactose wurden
durch ein Sieb mit 20 Maschen je laufendem Zoll (Maschen-Öffnung 0,85 mm) gegeben und 15 min zusammengemischt. Das
Pulvergemisch wurde mit einer Lösung aus Polyvinylpyrrolidon in 96 tigern Äthanol angefeuchtet, die feuchte Masse
durch ein Sieb mit 10 Maschen je laufendem Zoll (Maschen-Öffnung 1,97 mm) gegeben und dann bei 380C getrocknet.
Nachdem der Alkohol verdampft war, wurden die Granulen
auf einem Sieb mit 16 Maschen je laufendem Zoll (Maschenöffnung
1,18 mm) gebrochen und mit der Maisstärke, dem "
Talk und Magnesiumstearat vermischt. Das Granulat wurde
mit 1,27 cm (16/32 in.) Stempelnund Formen zu Tabletten
a 0,25 g verpresst. Ausbeute 1 000 Tabletten, die jeweils O,36O g Pivaloyloxymethylester enthielten.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsforra wurden
Kapseln verabfolgt, die z.B. aus Gelatine oder einem anderen leicht verdaulichen oder zerfallenden Material
bestanden und 0,1 bis 1,0 g Pivaloyloxymethylester ent- i
hielten, der gegebenenfalls mit einer kleinen Menge Hilfsstoffe vermischt war, um ein freifließendes Pulver
zu erhalten, das sich leicht in die Kapseln einfüllen ließ. Die Kapseln wurden zweckmässigerweise nach folgender
Rezeptur erhalten:
- 58 209811/1730
Bestandteile
- 58 - liU35 108
Pivaloyloxymethyl~D(-)- "λ-aminobenzylpenicillinathydro
chi or id 36O
Magnesiumstearat 3
Talk 17
Die Bestandteile wurden durch ein Sieb mit 60 Maschen je laufendem Zoll (Maschenweite 0,25 mm) gegeben
min
und 15 miteinander vermischt. Das Gemisch wurde auf einer durch einen Vibrator geschüttelten halbautomatischen Kapselfüllmaschine in Gelatinekapseln Nr. 0 (Parke, Davis and Co.), gefüllt. Jede Kapsel enthielt 38O mg Gemisch entsprechend 36O mg Pivaloyloxymethylester.
und 15 miteinander vermischt. Das Gemisch wurde auf einer durch einen Vibrator geschüttelten halbautomatischen Kapselfüllmaschine in Gelatinekapseln Nr. 0 (Parke, Davis and Co.), gefüllt. Jede Kapsel enthielt 38O mg Gemisch entsprechend 36O mg Pivaloyloxymethylester.
Das Hydrochlorld von Pivaloyloxymethyl-D(~)-«5Jl-amino~
benzylpenicillinat enthaltendes Gemisch;
75 g Aluminiummonostearat wurden in k 300 g modifiziertem
Kokosnussöl durch Erwärmen auf 1*K)°C gelöst. Nach
dem Abkühlen wurden 15 g Geschmackstoffe zugesetzt· 500 g
Rohrzucker und 175 g Pivaloyloxymethyl«-D(-)-^-aminoben·-
zylpenicillinathydroohlorid wurden miteinander vermischt, auf Teilchengröße etwa 10/U vermählen und mit einem hochtourig
laufenden Rührer mit der öligen Lösung vermischt·
Das erhaltene Gemisch enthielt 35 rag Pivaloyloxy«
methyl-D(-.)-^-aminobenzylpenicillinathydrochlorld je onrv
209811/1730
■'·■· '"■■) -tj M'ir.
Claims (23)
1. cA-Aminobenzylpenicillinsäureester der allgemeinen Formel
* ^S>—^CH,
H-CONH-CH—CH ^C '
CH CH
I
H2 CO N CH-c3oCH2OCO (CH2)n-A
χ asymmetrisches Kohlenstoffatom
und ihre Stereoisomeren der Formel
CH.CONH H H NH2
CO-H-
-CH
l3 [3
(Ia)
worin η eine ganze Zahl τοη 0 bis 5 ist und A eine ggf.
substituierte aliphatische, alicyclieche, aromatisch· oder
heterocyclische Gruppe bedeutet sowie die Salze dieser Ester mit pharmazeutisch rerträglichen Säuren.
209811/1730
8AD ORtOiNAL
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, n=0 und A eine geradkettige oder ver-.
zweigte aliphatiache Gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist.
3. Acetoxymethyl-'tfc-aminobenzylpenicillinat und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
4. Acetoxymethyl-DC-J-tK-aminobenzylpenicillinat und seine
pharmazeutisch verträglichen Salze.
5. Pivaloyloxymethyl-^-aminobenzylpenioilllnat und seine
pharmazeutisch verträglichen Salze.
6. Pivaloyloxymethyl-DC-O-uCi-aminobenzylpenicillinat und
seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich
η e t , η eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und A eine alicyclische
Gruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen im Hing bedeutet.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k β η η zeichnet,η
eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und A eine aromatische carbocyclische Gruppe bedeutet.
9* Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichne
t , η eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und A einen heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens 1 Heteroatom
20981 1/1730
1A-35 108
N, S und/oder 0 enthält.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß
man ein {λ-R-substituiertes Benzylpenioillin der Formel
CH-OOOY
oder dessen Salz, worin H eine ggf. substituierte Amino- λ
gruppe oder eine Gruppe bedeutet, die in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann und Y für Wasserstoff oder ein
Kation steht, mit einer Verbindung der Formel
X-CH2-OCO(CH2)n-A
worin X ein Halogenatom, eine Acyloxy-, Alkylsulfonyloxy-
oder Arylsulfonyloxygruppe ist und η und A wie in Anspruch 1 definiert sind, im Falle H = Aminogruppe zu den Verbindungen nach Anspruoh 1 umsetzt und im Falle R » substituierte Aminogruppe oder eine Gruppe, die in eine Aminogruppe umgewandelt
werden kann, zu einer Verbindung der formel
/S\ CH, (IV)
-CH-COHH-CH CH QC 3
C0 s CH-OPi)CH2 OCO (CHg)
umsetzt, worin R, η und A die obtn angegebene Bedeutung
haben, worauf man den Subetituenten R dieser Zwiechen-Ter-
209811/1730
8ApORIGINAt.
-Jf- 1A-35 ICB
bindung in eine Aminogruppe umwandelt.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach
Antpruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Derivat einer <£-R-substituierten Phenylessigsäure mit einem 6-A.minopenioillansäureester oder dessen
Derivat nach folgendem Schema
PH-CO-I1 +X '-HH-CH CH^^^^ä^"5 ^ >
,^
CO 1 OH-OOOOH2OOO ( CH2) n~A
(V) (VI)
in welchem B wie in Anspruch 11 definiert ist und η und A
die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Gruppen CO-Y1 und X*-HH- Gruppen darstellen, die miteinander unter
Ausbildung einer-CO-NH- Bindung reagieren, im Falle H <■
Aminogruppe au den Verbindungen nach Anspruch 1 umsetzt, oder im falle,daß R die anderen angegebenen Bedeutungen hat
* zu einer Zwisohenverbindung nach Anspruch 11 umsetzt und den
Substituenten R dieser Zwischenverbindung in eine Aminogruppe überführt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phenylessigsäurederivft
Df-J-CC-Phenylglyoylohloridhydrochlojil verwendet.
-S-209811/1730
8AD GRiGJNAt
1A-35 108
£3
13. Verfahren nach Anspruch 1 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phenylessigsäurederivat ein
Mischanhydrid eines Enamins von<^-Phenylglycin verwendet.
14. Verfahren nach den Ansprüchen 11 und 12, dadurch gekennzeichnet , daß man den Substituenten R der
Zwischenverbindungen durch Reduktion in eine Aminogruppe umwandelt.
15. Verfahren nach Anspruch 11 und 12, dadurch gekenn- ä
zeichnet , daß man den Substituenten R der Zwischenverbindungen durch Hydrolyse in eine Aminogruppe umwandelt.
16. Verbindungen der Formel VI, worin X* ein Wasserstoffatom
und η die Zahl 0 bedeutet und A eine geradkettige oder verzweigtkettige aliphatieche Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
ist,sowie deren Salze.
17. Verbindungen der Tormel IV,worin n, R und A wie in
Anspruch 11 definiert sind. *
18. Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet ,R eine Azidogruppe ist und η und A wie in
Anspruch 1 definiert sind.
19. PiTaloyloxymethyl-D(-)-^r-azidobenzylpenicillinat.
209811/1730
1A-35 108
20. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1-9
zusammen mit einem atoxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger zur Herstellung von Arzneimitteln in Form von ... sierungseinheiten für die orale oder enterale Behandlung von Infektionskrankheiten.
zusammen mit einem atoxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger zur Herstellung von Arzneimitteln in Form von ... sierungseinheiten für die orale oder enterale Behandlung von Infektionskrankheiten.
21. Verwendung nach Anspruch 20 in Form von Tabletten oder Kapseln, die 0,025 - 1,0 g vorzugsweise 100 bis 800 mg
Wirkstoff berechnet als D(-)-di-Aminobenzylpenicillin enthalten.
22. Verwendung nach Anspruch 20 in Form einer Suspension für orale Behandlung, die je cm des nicht wässrigen Trägers
10 bis 50 mg Stereoisomeres als Wirkstoff, berechnet als D(-)-<£-Aminobenzylpenicillin, enthält.
23. Verwendung nach Anspruch 20 in Form eines nicht
\ wässrigen Einreibungsmittels oder einer Creme, das (die)
je 100 g Arzeinmittel «&tfea^4;-ea4 0,25 bis 10 g Stereoisomeres
als Wirkstoff, berechnet als D(-)-öC-Aminobenzylpenicillin,
enthält.
20981 1/1730
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1795713A DE1795713C3 (de) | 1967-09-29 | 1968-09-27 | a-Aminobenzylpenicillinsäureester |
DE1795423A DE1795423C3 (de) | 1967-09-29 | 1968-09-27 | Pivaloyloxymethyl-alpha-aminobenzylpenicillinat |
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB4453567A GB1215812A (en) | 1967-09-29 | 1967-09-29 | Esters of penicillanic acids |
GB4560067 | 1967-10-05 | ||
GB4812767 | 1967-10-23 | ||
GB5135867 | 1967-11-10 | ||
GB5548967 | 1967-12-06 | ||
GB49968 | 1968-01-03 | ||
GB1404168 | 1968-03-22 | ||
DE1795423A DE1795423C3 (de) | 1967-09-29 | 1968-09-27 | Pivaloyloxymethyl-alpha-aminobenzylpenicillinat |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1795423A1 true DE1795423A1 (de) | 1972-03-09 |
DE1795423B2 DE1795423B2 (de) | 1973-08-02 |
DE1795423C3 DE1795423C3 (de) | 1974-02-28 |
Family
ID=33033379
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1795423A Expired DE1795423C3 (de) | 1967-09-29 | 1968-09-27 | Pivaloyloxymethyl-alpha-aminobenzylpenicillinat |
DE1795713A Expired DE1795713C3 (de) | 1967-09-29 | 1968-09-27 | a-Aminobenzylpenicillinsäureester |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1795713A Expired DE1795713C3 (de) | 1967-09-29 | 1968-09-27 | a-Aminobenzylpenicillinsäureester |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (2) | DE1795423C3 (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1427139A (en) * | 1972-03-13 | 1976-03-10 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins |
-
1968
- 1968-09-27 DE DE1795423A patent/DE1795423C3/de not_active Expired
- 1968-09-27 DE DE1795713A patent/DE1795713C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1795423C3 (de) | 1974-02-28 |
DE1795713C3 (de) | 1978-04-06 |
DE1795713B2 (de) | 1977-06-30 |
DE1795713A1 (de) | 1974-05-30 |
DE1795423B2 (de) | 1973-08-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2332878C2 (de) | Salze von Cephalosporinen mit Arginin und Lysin, ihre Herstellung und injizierbare pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2448966A1 (de) | Penicillinderivate | |
DE2728588A1 (de) | Neue penicillansaeurederivate | |
DE2221912A1 (de) | Penicillinester,deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3019244A1 (de) | Neue penicillansaeurederivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE2166467A1 (de) | Neue penicillansaeurederivate, deren herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE2826845A1 (de) | Neue derivate von amidinopenicillansaeuren | |
DE2312041A1 (de) | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
DE2123111A1 (de) | Penicillansäure-Derivate | |
DE2112057A1 (de) | Neue Penicillinester | |
DE1795423A1 (de) | alpha-Aminobenzylpenicillinsaeureester | |
DE2114330A1 (de) | Penicillinester | |
DE2055531B2 (de) | Anüdinopenicillansaurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten | |
CH516593A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von a-Aminobenzyl-penicillin | |
DE3231596A1 (de) | Penem-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE69130363T2 (de) | Antibakterielle penemverbindungen | |
DE2336344A1 (de) | Penicillin- und cephalosporin-rsulfoxide, ihre salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2846713A1 (de) | Cephalosporine, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE3302335A1 (de) | Ss-lactamverbindungen, ihre herstellung und sie enthaltendes arzneimittel | |
DE2409431A1 (de) | Neue 6-aminopenicillansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende mittel | |
AT286495B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des α-Amino-benzylpenicillins | |
DE1795290C3 (de) | hydroxyphenyl)acetamido] -peniciUansäure und 6-[D-0-2,2-Dimethyl-4-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-5oxo2H-l-imidazolidinyl] -peniciUansäure, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und daraus hergestellte Arzneimittel | |
EP0752999B1 (de) | Neue 2.4-diphosphonoglutarsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE1670539C3 (de) | Diacylthiamine und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2012022A1 (de) | Penicillinester und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |