DE1795423A1 - alpha-Aminobenzylpenicillinsaeureester - Google Patents

Description

DR. ING. F. WTJESTHOFF 8 MÜNCHEN QO DIPL.ING.G.PULS SCHWHQEH8TH1SSE DR.E.V-.PECHMANN τιιιγοη 22 Οβ Bi

DR. ING. D. BEHRENS 1 7 9 5 A 2 3

PATENTANWÄLTE PHOTECTPATKNT JIÜNCHBN

lA-35 108

Beschreibung zu der Patentanmeldung

L0VENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB 2750 Ballerup, Dänemark

betreffend cJs -Aminobenzylpenicillinsäureester

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Ester von ^-.Aminobenzylpenicillin, die der allgemeinen Formel

CH.CONH.CH-

el

I3 , ,

CH.COOCH₂OCO(CH₂)_n-A . .

χ asymmetrisches Kohlenstoffatom

entsprechen, worin η eine ganze Zahl von O » 5 und A eine gegebenenfalls substituierte aliphatische, allcyclische, aromatische oder heterocyclische Gruppe bedeutet; die

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Erfindung betrifft weiterhin die Salze dieser Ester mit pharmazeutisch verträglichen Säuren sowie Verfahren zur Herstellung dieser neuen Ester.

Vorzugsweise steht in der obigen Formel A für eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und gerader oder verzweigter und ge« sättigter oder ungesättigter Kohlenstoffkette, z.B. für die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl«, sec.-Butyl- ψ und tert.-Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe oder dgl| für eine al!cyclische, carbocyclische Gruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen im Ring, in welcher der (die) Ring(e) gesättigt ist (sind) oder 1 oder 2 Doppelbindungen enthält (enthalten), je nach der Anzahl Kohlenstoffatome, z.B. für die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 1-Adamantyl-, 1-Bicyclo(2,2,2)octyl-, Cyolopentenyl- oder Cyclohexenylgruppe mit der Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung u.a. mehr; für eine aromatische Gruppe z.B. eine monocyclische carbocyclische Arylgruppe wie die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine bicyclische carbocyclische Arylgruppe, z.B. die gegebenenfalls substituierte 1- oder 2-Naphthylgruppej für eine heterocyclische Arylgruppe, die 5-10 Kohlenstoffatome im Hing enthält, z.B. die Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Thionyl-, Puryl- oder Chinolylgruppe, in denen das

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SAD ORIGINAL

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Heteroatom jede verfügbare Stellung einnehmen kann und

ggf·
die darüberhinaus/ in einer oder zwei der verbleibenden Stellungen substituiert sind. Die Gruppe A kann, wie bereits angegeben, weitere Substituenten tragen, z.B. eine niedere Alkylgruppe wie Methyl-, Äthyl«, Propyl«, Isopropyl« oder Butylgruppe u.a. mehr; eine niedere Alkoxygruppe wie die Methoxy- oder Äthoxygruppe u.a. mehrj eine niedere Alkylthiogruppe z.B. die Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppej eine niedere halogenierte Alkylgruppe z.B. die Mono«, Di- oder Trifluormethylgruppe, die Mono-, Di« oder Tri chlorine thylgruppe oder die Äthylhomologen und die entsprechenden Bromderivate; Halogene wie Fluor, Brom oder Chiorj oder Nitrogruppen. Die Substituenten können in allen möglichen Stellungen angeordnet sein. Salze der neuen Ester werden mit anorganischen Säuren z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure u.a. mehr oder mit organischen Säuren wie Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure u.a. mehr gebildet. {

Aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der Seitenkette der Verbindungen der Formel I treten diese Verbindungen in zwei epimeren Formeln auf und die Erfindung bezieht sich auf beide epimeren Formen sowie auf deren Gemische. Die Form, in der die Verbindungen erhalten werden, hängt davon ab, welches epimere Ausgangs« material eingesetzt und welche Kupplungsmethoden angewandt wurden. Die Gemische der epimeren Formen können

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.i:-- ^i*.l"'^;C, C;Ais

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durch fraktionierte Kristallisation oder andere bekannte Verfahren aufgetrennt werden.'

Das saureres latente ck -Äminobenzylpenoillin ist als weit verbreitetes Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum bekannt. Sein Nachteil liegt jedoch darin, daß bei oraler Verabfolgung ei*-Aminobenzyl« pencillin im Organismus ungenügend absorbiert wird und es ist deshalb ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue antibiotisoh wirksame Derivate des ^ -Aminobenzylpenicillins bereitzustellen, die dem ol-Aminobenzylpenicillin hinsichtlich adäquater Absorption, Verteilung im Organismus und ähnlichen Paktoren überlegen sind.

Acyloxymethylester einiger Penicilline sind bekannt, z.B. aus der holländischen Patentschrift 6 4Q5 981, aus der hervorgeht, daß solche Ester bei oraler Administration praktisch nicht absorbiert werden·¹ Sine Aue·· nähme ist der Aoetoxymethylester von Benzylpenicillin , der bis zu einem gewissen Grad absorbiert wird und tfioh dann in niedriger, aber langer anhaltenden Konzentration im Blut findet. Es ist deshalb überraschend, daß die ei*. flndungsgemässen Verbindungen bei oraler Verabfolgung auss er ordentlich hohe Konzentrationen von rt\ -Arainobenzylpenieillin im Blut und im Gewebe bewirken; dies beruht auf einer wirksamen Absorption kombiniert mit einer

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SAD ORIGINAL

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schnellen Hydrolyse im Organismus.

Die folgende Tabelle I zeigt, daß die in verschiedenen Organen wie Leber, Lunge, Nieren und Milz erhaltenen Konzentrationen nach der Verabfolgung des Pivaloyloxymethylester von d(-) -·*( «Aminobenzylpenicillin erheblich höher sind, als nach der Verabfolgung einer entsprechenden Dosis D(-)-ik.-Aminobenzylpenicillin.

Tabelle I

Konzentration von D(-)-^-Aminobenzylpenicillin im Blut und in Organen von Ratten nach oraler Verabreichung von A D(-)-$-Aminobenzylpenicillin (100 mg/kg)

B Pivaloyloxymethyl-D(-)-cK -Aminobenzylpenicillinat·HCl (143 mg/kg) entsprechend 100 mg/kg S(-)-d -Aminobenzylpenicill in

Organ	/U nach 1/2 A	g je c h B	4	Blut 1 h A	oder B	je	g Gewebe 2 A	Nassgewicht h B	,7
Blut	4 1	21	50	,6	14		I1	2
Leber	20	105	1		135		16	37	,0
Lunge	1,3	7,9	25	,1	6,	5	O1	2
Nieren	21	84	O		67		9,	25	»93
Milz	0,65	2,4	,69	2,	6	O1	O
	,4
,56
»6
,34

Die figende Tabelle II zeigt die verschiedenen Konzentrationen von Benzylpenicillin und D(-)-^-Aminobenzylpenicillin im Serum von Hunden nach oraler. Verabfolgung von

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Einzeldosen der Acetoxymethylester dieser beiden Penicilline entsprechend 20 mg^-Arainobenzylpeniciliin je kg Körpergewicht.

Tabelle II Sertanteonzentrat ionen in /Ug/cnP

Zeit nach Einnahme

h 1/2 1 2. , , Ut

Acetoxymethylester von

Benzylpenicillin as 0,90 0,71 0,36 0,11

Acetoxymethylester von

D(~W -Aminobenzyl- 2,15 10,45 7,30 1,23 0,32 penicillin

κ Holländische Patentschrift 6 405 981

m Derselbe Effekt zeigt sich auch bei/Menschen,

Im folgenden Diagramm gibt Kurve A die Serumkonzen-

gesunden tration von D(~)-^«Amlnobenzylpenicillin in

freiwilligen Versuchspersonen nach oraler Verabfolgung von 715 mg Pivaloyloxymethylester von D(~)-dL «.Amino-« benzylpenicillin (entsprechend 500 mg D(«)-(jl «Amino« benzylpenicillin) wieder und die Kurve B die nach Verabfolgung von 500 mg D(~)~^~Aminobenzylpenicillin erhaltenen Konzentrationen (BrIt.Med.J.Seite 198

(Bd. II, I96I)). Die Zahlenwerte für die Kurve A wurden

von
als Mittelwert aus 10 Personen und die Zahlenwerte

von
der Kurve D als Mittelwert aus- 7 Personen erhalten.

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»·. ξ- Wm

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Werden die Ester der Formel I der Einwirkung von in den Körperflüssigkeiten vorhandenen oder von Mikroorganismen, z.B. pathogenen Mikroorganismen produzierten Enzymen ausgesetzt, so werden sie leicht zu 'Λ-Aminobenzylpenioillin hydrolysiert. Diese Hydrolyse ist ein wesentliches Merkmal der erfindungsgemassen Verbindungen.

Es wird angenommen, daß in der ersten Stufe eine durch unspezifische Esterasen bewirkte enzymatische Hydrolyse zu den entsprechenden Hydroxymethylestem des (^-Aminobenzylpenicillins stattfindet und daß diese sich

unmittelbar anschließend zu flC-Aminobenzylpenicillin zersetzen.

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Die Verbindungen der Formel I werden gut vertragen und vorzugsweise oral verabfolgt und zwar entweder als solche oder in Form eines ihrer Salze und können mit einem festen Träger und/oder Hilfsmitteln vermischt sein. In derartigen Zubereitungen kann das Verhältnis von thera« peutisch wirksamen Stoff zu Trägermaterial und Hilfe« oder Zusatzmittel 1 «95 % betragen. Die Zubereitungen

^ können entweder in den für Arzneimittel üblichen Dar« reichungsformen wie Tabletten, Pillen oder Dragees vor« liegen oder in medizinische Behälter ftie Kapseln, oder, soweit es Gemische sind, in Flaschen abgefüllt „werdeiw Für orale, enterale oder äusserliche Anwendung übliche pharmazeutische,organische oder anorganische,feste oder flüssige Träger können bei der Herstellung der Zubereitung Anwendung finden. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesium« stearat, Talk, pflanzliehe und tierische Fette und öle, Gummi, Polyalkylenglykol oder andere gebräuchliche Trä« gerstoffe für Medikamente sind alle als Träger geeignet.· Die bevorzugten Salze der Ester sind die Hydrochloride, aber es können auch Salze anderer organischer oder anor« ganischer Säuren einschließlich antlbiotisoh wirksamer Säuren Verwendung finden, z.B. die Phosphate, Acetate, das Phenoxymethylpenicillin u.a. mehr, Ausserdem können die Zubereitungen andere pharmazeutisch wirksame Bestand« teile enthalten, die zweokmässigerweise zusammen mit dem

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,J'vWi)\HO OAO

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Ester bei der Behandlung von Infektionskrankheiten verabfolgt werden, z.B. andere Antibiotika.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Auswahl einer Dosis der Ester und ihre Salze, bei deren Verabfolgung die gewünschte Wirksamkeit ohne gleichzeitige Nebenwirkungen entfaltet wird.

Die Ester und ihre Salze werden zweckmässigerweise in Einzeldosisform verabfolgt und die Substanzmenge entspricht mindestens 0,025 g und höchstens 1 g, vorzugsweise 0,1 bis 0,8 g D(-)~Ji-Aminobenzylpenicillin. Die Bezeichnung "Einseidosis" bedeutet eine Einheit, d.h. eine Einzeldosis, die einem Patienten verabfolgt werden kann und die leicht gehandhabt und verpackt werden kann und eine physikalisch beständige Dosierungs· einheit bleibt, die entweder den Wirkstoff als solchen oder im Gemisch mit einem festen pharmazeutischen Träger enthält. J

In Form einer Dosierungseinheit wird die Verlindung

täglich

ein oder mehrere Male/in geeigneten Zeitin*eir*allen verabfolgt, die selbstverständlich von dem Zustand des Pa« tienten abhängen.

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So beträgt die bevorzugte tägliche Dosis 1 - 3 g erfindungsgemässe Verbindung, berechnet als ti-Aminobenzylpenioillin.

Tabelle III zeigt den vorteilhaften hohen Blut» spiegel, der sich nach oraler Verabfolgung einer Einzeldosis zweier erfindungsgemässer Verbindungen entsprechend 250 rag >-Aminobenzylpenicillin einstellt; die angegebenen Zahlenwerte bedeuten die Serumkonzentration in /Ug/om·^ der beiden Ester, verglichen mit dem **· -Aminobenzylpenicillin selbst.

flabelle III

, . 1/2 p, ,Ik 2. h, , k h

ck-Aminobenzylpenicillin 0,7 1,6 1,8 0,8

Acetoxymethyl-D(-)-°i·-Aminobenzylpenicillin 4,5 3,3 1,7 0,6

Plvaloyloxymethyl-D(-)-

^ -aminobenzylpenicillin 5,0 5,9 2,2 0,5

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der neuen Ester und ihrer Salze. tig*» der an der Seitenkette vorhandenen dt-Amlnogruppe und der hydrolysierbaren Estergruppe der erfindungsgemässen Verbindungen müssen bei der Herstellung einige Punkte beachtet werden·¹

Gemäß einem Verfahren wird in der ersten, Stufe ein

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ck-substituiertes Benzylpenicill incLerivat der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III zu der Verbindung IV umgesetzt;

.CO.NH.CH—CH

I I

O=C N—

II

J3H,

CH,

I ""3

-CH.COOY

+ X. CH₂. OCOi CHg)_n-A >

III

CH.CO.NH.CH—CH

k ι ι

0«C H

CH. COO. CH₂.OCO (CHg)_n-A

C₂

IV

η und A in diesen Formel haben die oben angegebene Bedeutungj E ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe Z-NH- oder eine Gruppe, die in eine» Aminogruppe umgewandelt werden kann, z.B. i« eine Azido- oder eine Nitrogruppe oder ein Halogenatomj -COOY und X-CH₂-sind Gruppen, die miteinander unter Ausbildung der Gruppierung -COO-CH₂- reagieren können. In diesen Gruppen ist Y beispielsweise Wasserstoff oder ein Alkaliatom oder eine tertiäre Ammoniumgruppe und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, eine Acyloxygruppe mit 1-16 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe. Die durch die obige Umsetzung gebildeten Verbindungen sind Ester der<£~R-substituierten Benzyl-

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penicilline IV. Steht R für NH₂, so gibt die Formel IV die erfindungsgemässen Verbindungen wieder; hat jedoch R die anderen oben angegebenen Bedeutungen, so gibt Formel IV bei der Synthese der erfindungsgemässen Verbindirigen auftretende Zwischenprodukte wieder, die von Bedeutung sind und als solche Teil der vorliegenden Erfindung sind. Als allgemeines Merkmal des Substituenten R kann angegeben werden, daß er aus Gruppen ausgewählt wird, die nach der obigen Reaktion durch ausreichend milde Ar-) beitsweisen, damit die Zerstörung des Moleküls an der Estergruppe oder am Lactamring vermieden wird, in eine Aminogruppe umgewandelt werden können. Vorzugsweise entspricht der Substituent R der Formel Z-NH-, worin Z eine Benzyloxycarbonyl-, eine p-Halogen-, p-Nitro- oder p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, eine β,β,β-Trichloroxycarbonyl- oder eine Allyloxycarbonylgruppe bedeutet; Z kann auch eine schwefelhaltige Gruppe sein, z.B. eine Tritylsulfenylgruppe oder eine Arylsulfenylgruppe, z.B. die o-Nitrophenylsulfenylgruppe; Z kann auch die Triphenylmethyl-(Trityl)-Gruppe, tertiär-Butoxycarbonylgruppe oder eine Gruppe sein, die durch Umsetzen der freien Aminogrukppe mit einer ß-Dicarbonylverbindung wie Acetylaceton, Acetessigsäureester oder Benzoylac«bton unter Bildung von Enarninen oder Schiff'sehen Basen erhalten wird. Ganz allgemein bedeutet Z jede beliebige Gruppe, die durch Reduktion, durch milde Säurehydrolyse oder durch andere per se bekannte milde Reaktionen abgespalten wird, da Versuche ergeben,haben, daß die durch die in Frage stehende Reaktion gebildeten Ester der Formel I

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unter solchen Bedingungen beständig sind. Als Beispiel für Subsfcituenten R, die in eine Aminogruppe überführt werden können, werden die Azidogruppe, Nitrogruppe und Halogenatome z.B. Bromatom angegeben.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II, bei welchen R nicht NH₂ ist, sind als Zwischenprodukte der Synthese von ^£ -Amxnobenzylpenicillin bekannt. Sie kommen in zwei epimeren Formen vor. Je nachdem, ob die Ausgangsverbindungen in Form der D oder L Epimeren vorliegen, wird die entsprechende epimere Form der erfindungsgemässen Verbindungen erhalten. Wird andererseits als Ausgeingsmaterial ein Gemisch der epimeren Formen verwendet, so wird auch ein Gemisch erhalten. Dieses Gemisch kann z.B. durch fraktionierte Kristallisation in die beiden epimeren Formen aufgetrennt werden.

Die Verfahren zum Herstellen der Ausgangsverbindungen der Formel II sind die in der Peptidchemie gebräuchlichen Verfahren und uiifassen z.B. die Umwandlung von Phenylessigsäure in R-substituierte Phenylessigsäure, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, gefolgt von einer Umsetzung eines reaktionsfähigen Derivates dieses Zwischenproduktes mit

durch 6-Aminopenicillansäure in Lt freier oder z.B. mit/einep-Trimefchylsilylgruppe substituierten Aminogruppe. Einige der Ausgangsverbindungen der Formel II können auch aus rS -Arairiobonzylpenicillin oder dessen Salzen hergestellt werden,

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- lh -

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Einige 4er Aus gangs verbindungen der Formel III sind bekannte Verbindungen, deren Herstellung in der Literatur beschrieben ist. Andere sind neu, können aber auf dieselbe Weise wie die bekannten Verbindungen hergestellt werden unter Anwendung von Verfaäiren, die für diese Art Verbindungen gebräuchlich sind. Als Beispiel für solche Ver« fahren sei die Umsetzung eines Säurehalogenides mit Paraformaldehyd (beschrieben z.B. in J.A.C.S.^3, 660 (1921)) oder die Halogenierung von Methylestern (beschrieben z.B. " in Acta Chem. Scand. 20, 1273 (1966) und darin zitierten Stellen) angeführt.

Die Umsetzung der ¥«z> Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III kann bei Bäumtemperatur oder darunter oder unter leichtem Erwärmen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels vorgenommen werden, je nach der Bedeutung der Substituenten Y und X. Verschiedene organische Lösungsmittel oder deren Gemische mit Wasser können Anwendung finden, z.B. Aceton, Dioxan, Tetrahydro«

furan, Methylenchlorid und Dimethylformamid. Die Heaktionsprodukte sind kristallin oder ölig und können ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden. Durch wiederholtes Umfallen können die öligen Produkte als krisball ine oder amorphe Pulver erhalten werden.

Der folgende Reaktionsschritt (IV-I)_t durch den die Gruppe B in eine Arainogruppe umgewandelt wird, wird nach

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JMiQmQ *a*n ORIGINAL

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verschiedenen aus der Peptidsynthese bekannten Verfahren durchgeführt, Je nach der Bedeutung von R.

Bevorzugt wird die katalytische Hydrierung, wenn B die Formel Z-NH- hat und Z für Benzyloxycarbonyl und dessen verwandte Derivate oder für Trityl steht. Diese Hydrierung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder leicht erhöhtem Druck in einem Lösungsmittel vorgenommen, das ein nichtreduzierbares organisches Lösungsmittel oder dessen Gemisch mit Wasser sein kann. |

Als Katalysatoren werden Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin oder Raney-Nickel bevorzugt; es können aber ebenso gut andere Katalysatoren Verwendung finden. Auch die elektrolytisehe Reduktion kann in diesen Fällen zur Anwendung kommen. Steht Z für eine ß,ß,ß~Trichloräthyloxycarbonylgruppe, so wird die Reduktion mit Zink in Essigsäure bevorzugt. Bedeutet Z eine schwefelhaltige Gruppe, ein Enamin oder eine Schiffsche Base, so wird eine milde Säurehydrolyse bevorzugt, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 2 in einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in wässrigem Aceton. Ist Z eine tertiär-Butoxycarbonylgruppe, so ist eine Behandlung mit Ameisensäure bei Raumtemperatur besonders angezeigt. Aus der Literatur ist wei-

Abspaltung
terhin die B&*£ei»HttRg der o-Nitrophenylsulfenylgruppe mit

nukleophilem Angriff auf das Schwefelatom der Sulfenamid-

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8AD ORIGINAV

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gruppe bekannt, wobei im vorliegenden Falle die beste Ausbeute mit Natrium- oder Kaliumiodid, Natriumthiosulfat, Natriumhydrogensulfid, Natriumdithionit oder Kaliumthiocyanat erzielt wird. Andere Sulfenamldgruppen können in derselben Weise abgespalten werden. Ist R eine Azido- oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom, so können diese Gruppen in an sich bekannter Weise in die freie Aminogruppe überführt werden und zwar die Azido- und Nitrogruppe durch ™ katalytische Hydrierung mit einem Edelmetallkatalysator oder mit Raney-Nickel oder durch elektrolytisehe Reduktion und das Halogenatom durch Aminierung, z.B. mit Hexamethylentetramin.

Nach einen anderen zweckmässigen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird ein reaktionsfähiges Derivat einer Φ -substituierten Phenylessigsäure entsprechend Formel V mit einem Ester der 6<-Aminopenicillansäure entsprechend Formel VI zu der Verbindung der oben angegebenen Formel IV umgesetzt.

ff W CH.CO.Y¹+X¹.HN.CH—CH ^C' ^J —* IV )1

I I I ^CH3

0=c N CH. COO. CH₂. OCO (CH₂) _n-A

V VI

In der Formel V hat R dieselbe Bedeutung wie in der 2 0 9811/1730 ~ 17 -

^SAD¹ORIQiNAL

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Formel IIj in der Formel VI haben η und A dieselbe Be« deutung wie für Formel I angegeben; die Gruppen -CO-Y¹ und X¹-HN- bedeuten Gruppen, die miteinander unter Ausbildung einer -CO-NH-Brücke reagieren können. So kann z.B. -CO-Y'" der Rest eines Säurehalogenids sein, z.B. eines Säurechlorids oder -bromidsj ein Anhydrid; ein Mischanhydrid mit einer Alkyl-Kohlensäure wie Isobutyl« Kohlensäure, einer Carbonsäure, einer anorganischen Säure oder einer Sulfonsäurej oder eine Gruppe, die durch Umsetzen der -χ -substituierten Phenylessigsäure mit einem f Carbodümid oder N,N'-Carbonyidiimidazol oder einer ahn« lieh funktioneilen Verbindung erhalten wird. X¹ ist ggf. Wasserstoff oder eine Trialkylsilylgruppe, deren Alkylrest nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome aufweist. Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel oder dessen Gemisch mit Wasser bei niederer Temperatur oder bei leicht erhöhter Temperatur. Geeignete Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat, Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder ähnliche inerte Lösungsmittel. Die Reaktionsprodukte v/erden auf übliche Weise isoliert, z.B. durch Umfallen oder Entfernen des Lösungsmittels und Rekristallisation aus einem Lösungsmittel. Die Aus« gangsverbindungen der Formel V sind bekannte Verbindungen, die mit Hilfe der aus der Peptidchemie bekannten gebräuchlichen Verfahren synthetisiert werden können.

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Die Verbindungen der Formel VI sind neu und interessante Zwischenprodukte bei der Synthese der Verbindungen der Formel I und sind als solche Teil der vorliegenden Erfindung, Hergestellt werden sie durch Behandeln der 6-Aminopenicillansäure in Form ihres Salzes, z.B. ihres Alkalisalzes oder Triäthylammoniumsalzes mit einem Halogenmethylester der Formel R²-CH₂-0C0(CHg)_n-A (VII), worin R ein Halogen, vorzugsweise ein Chloratom oder Bromatom oder eine Sulfonyloxygruppe, z.B. eine Methyl«

" sulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe ist und η und A die oben angegebene Bedeutung haben. Die 6-Aminopenicillansäure kann als solche eingesetzt oder es kann während der Veresterung die 6-Aminogruppe geschützt werden. Hierfür kommen nur solche schützenden Gruppen in Frage, die leicht wieder abgespalten werden können, ohne daß dabei der Lactamring oder die Estergruppe zerstört wird, z.B. die Triphenylmethyl- oder Trimethylsilylgruppe. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Methylenchlorid und bei Raumtemperatur oder darunter oder bei leicht erhöhten Temperaturen vorgenommen. Wurde die Aminogruppe vorher geschützt, so kann diese schützende Gruppe auf verschiedene Weise abgespalten werden, z.B. durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse unter neutralen oder sauren Bedingungen, die den ß-Lactanring und die Estergruppe nicht angreifen, Die Umsetzungsprodukte

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der Formel VI (X¹ =H) werden zweckraässigerweise in Form ihrer Säureadditionssalze mit z.B. p-Toluolsulfonsäure oder anderen anorganischen oder organischen Salzen wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlor« wasserstoffsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure und dgl. isoliert.

Gemäß einer anderen Ausführungsform des Verfahrens

werden die Verbindungen der Formel VI hergestellt, indem ein beliebiges technisch zugängliches Penicillin, vor« zugsweise sein Salz mit einer Verbindung der oben ge« nannten Formel VII unter ähnlichen Bedingungen, wiefsie bereits beschrieben wurden, veres teert und darauf die Seitenkette des erhaltenen Penicillinesters abgespalten wird, wobei man den o-Amino-penicillansäureester der Formel VI oder sein entsprechendes Salz erhält.

Die Spaltung der Amidbindung kann nach einer Ab-» (

Wandlung des in der belgischen Patentschrift Nr. 698 596 beschriebenen Verfahrens erfolgen, indem der o-Aoylamino-penicillansäureester mit einem Säurehalogenid in Gegenwart eines Säureakzeptors tie Ghinolin oder Pyridin u.a. mehr umgesetzt wird. Bevorzugt wird für diese Umsetzung Phosphorpentachlorid verwendet, weil die Umsetzung in diesem Falle bei

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niederen Temperaturen durchgeführt werden kann, die die Beständigkeit des gebildeten Zwischenproduktes, das vermutlich ein Iminohalogenid ist, erhöhen. Die Umsetzung kann in verschiedenen Lösungsmitteln stattfinden, bevorzugt werden Chloroform und Methylenchlorid.

Das Zwischenprodukt wird nicht isoliert, sondern mit einem primären Alkohol im Überschuss zu einem w Iminoäther umgesetzt. Die Beaktionstemperatur und Reaktionszeit hängen von dem verwendeten Alkohol abj in den meisten Fällen sind Temperaturen von .-20⁰C bis +2O⁰C zweekmässig.

Der Iminoäther wird nicht isoliert, sondern einer sauren Alkoholyse oder Hydrolyse unterworfen, wodurch die Kohlenstoff«Stickstoff Doppelbindung gespalten und der entsprechende 6-Aminopenicillansäureester der Formel VI gebildet wird. Es ist überraschend, daß der Laotamring und die Äcyloxymethylestergruppierung unter diesen Bedingungen ausreichend beständig sind· Mit Hilfe der gebräuchlichen Arbeitsweisen werden dann die Ester der ^Aminopenicillansäure aus dem Reaktionen gemisch als solche^ oder in Form ihres Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure, z,B· des Hydro« Chlorids oder des Tosylates isoliert.

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Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher beschrieben.

Beispiel 1

A. Acetoxymethyl<-o(,-azidobenzylpenicillinat.

Ein Geraisch aus 2 g ·:λ -acidobenzyl penicill insaurem Kalium, 0,5 g Kaliumbicarbonat, 1,5 cm^ Acetoxymethylbromift und 20 cm-^ Aceton (2 % Wasser) wurde 1 h unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das Piltrat in Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde wiederholt durch Dekantieren mit Fetroläther gewaschen und ergab den gewünschten Ester als gummiartige Masse (2,5 g)> die nicht kristallisierte.

B. Acetoxymethyl-&■ -amino-toenzylpenicillinat-hydrochlorid.

Zu einer Lösung von 2 g Acetoxymethyl-d»-azidobenzylpenicillinat in 20 cm-^ Äthylacetat wurde eine Lösung aus 980 mg H-PO^ und 1 36Ο mg KH₂PO^ in 20 CiP Wasser gegeben, 2 g Palladiumkatalysator (10 % Palladium auf Kohlenstoff) zugesetzt und das Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Phasen voneinander getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Äther gewaschen, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert (pH 7|5) und mehrere Male mit Äthylacetat ausgezogen. Die vereinigten

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Auszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 10 cnr Äthanol suspendiert und unter Rühren mit 2,5 om 2n äthanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt· Des Hydrochlorid von Acetoxymethyl-oi. -aminobenzylpenicillinat wurde durch Zugabe von Äther ausgefällt, abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Die Substanz wurde als farbloses amorphes Pulver erhalten, leicht löslich in Wasser, Metahanol und Äthanol, wenig löslich in Äther und Petrol-™ äther. Die Reinheit wurde jodometrisch zu 86 # bestimmt. Das IR-Spektrum (KBr) enthielt starke Banden bei

692 cm"¹ 977 cm"¹

1020 cm"¹ 1195 cm"¹

1300 cm"¹ 1370 cm"¹

1460 cm"¹ 1500 cm"*¹

1550 cm"¹ 1687 cm"¹
1765 cm"¹

" Die freie Base wurde aus einer wässrigen Lösung des Hydrochloride durch Zugabe von wässrig«» Natriumbicarbonat als farbloses Pulver ausgefällt· Das Ν.ΪΪ.R.Spektrum (CDClο) dieser Substanz zeigte charakteristische Signale bei 6 - 7,32 (s), 5,76 (d), 5,53, *,52, *f,**3, 2,08 (s), 1,62 (s) und 1,50 (s) Als innerer Standard wurde THS verwendet,

- 23 -

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Beispiel 2

D(«) ~<A -Aminobeiizylpenicillinsäure-acetoxymethylesterhydrochlorid·

B4 wurden 3,5 g D(-) -^ -Aminobenzylpenic ill in und 1,42 orar Triäthylamin mit 70 cm-' Aceton enthaltend 1 % Wasser gemischt. Die Lösung wurde mit 1 g Kaiiumbicarbonat und 1,75 cnr Brommethylacetat versetzt und das Gemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum auf etwa 15 cnr eingeengt, der Rückstand mit 100 cnr Äthylacetat versetzt und die erhaltene Lösung mit wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Hierauf wurde die Äthylacetatlösung mit 30 cnr Wasser versetzt und unter kräftigem Rühren In Salzsäure tropfenweise zugegeben, bis der pH-Wert der wässrigen Phase 2,5 betrug. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen, mit 150 cnr n-Butanol versetzt und das erhaltene Gemisch im Vakuum eingedampft, bis das Wasser entfernt war. Es hinterblieben 40 cm-* butanolische Lösung, die in 500 cnr Äther ausgegossen wurde. Hierbei fiel ein amorpher Niederscnag aus, ( der abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet wurde. Das gewünschte Bsterhydrochlorid war eine farblose Substanz, Reinheit 83 % (iodometrisch bestimmt). Das IR-Spektrum £KBr) enthielt Banden bei

692 cm*"¹ 976 cm**¹
1020 cm-¹ 1195 cm"¹
1300 cm"¹ I37O cm*"¹

209811/1730

- 24 - lA-35 108

1463 cm"¹ 1500 cm"¹

1550 cm'"¹ I690 cm"¹ 1765 cm"¹

Beispiel 3

A. Acetoxymethyl-¹"*«-(o-nitrophenylsulfenylamtno)-benzylpenicillinat.

1,1 ctP Acetoxymethylbromid wurden unter Rühren zu einer Lösung aus 5»0 g d*-(o-Nitrophenylsulfenylamlno)-benzylpenicillin und 1,4 cm^J Triäthylamin in 45 car Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemiech wurde über Nacht gerührt und darauf mit 25 cnr Wasser, 10 emr wässrigem Na tr iumbicarbonat und 10 om·^ Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampftJ es hinterblieb ein Gummi, der durch Dekantieren mit Petroläther gewaschen wurde.

B, Acetoxymethyl-tis-aminobenzylpenicillinat-hydroohlorid·

r Eine Lösung des nach A hergestellten rohen Aoetoxymethyl- ^-(o-nitrophenylsulfenylamino)-benzylpenicillinat in 50 onr Xthylacetat wurde unter kräftigem Rühren mit einer Lösung aus 2,2 g Natriumthiosulfat in 50 cnr Wasser versetzt. Die wässrige Phase wurde mit 4n Salzsäure bis zu einem pH-Wert von etwa 2 angesäuert und der pH-Wert während der Reaktion gegebenenfalls durch Zugabe weiterer Säure bei 2 gehalten. Das Reaktionsge-

- 25 20981 1/1730

misch wurde 15 min lang gerührtj dann wurde die wässrige Phase abgetrennt, mit Äther ausgezogen, mit wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert (pH etwa 7t5) und zweimal mit Ithylacetat ausgezogen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft; es hinterblieb ein öliger Rückstand, der in 25 cm ^J Äthanol durch Zugabe von 3 ciP 2n alkoholische Salzsäure unter Rühren gelöst und dann durch Zugabe von Äther ausgefällt wurde.· Das amorphe Reaktionsprodukt, Aeetoxymethyl-* -aminobenzylpenicillinathydrochlorid, wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. A

Beispiel k

A Acetoxymethyl- ^. -benzyloxycarbonylamino-benzylpenicillinat.

Ein Gemisch aus 2,6 g ^fcenzyloxycarbonylamino-benzylpenicillinsaurem Kalium, 0,5 g Kaliumbicarbonat, 1,5 cnr Acetoxymethylbromid und 25 cnr Aceton wurde 1 h unter Ruckfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das FiItrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser, wässrigem Kaliumbicarbonat und wiederum wasser ausgezogen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es e4üfiL hinterblieb ein Gummi, der durch Uberschichten mit Petroläther und Abdekantieren gewaschen wurde.

B Acetoxymethyl-¹*. -aminobenzylpenicillinat-hydrochlorid.

Zu einer Lösung aus 0,98 g o-Phosphcisäure und 1,36 g Kaiiumdihydrogenphosphat in 25 cnr Wasser wurden 6 g

209811/1730

- 26 -

- 26 J ' 5423_{1Aw35 108}

Palladium (10 #)-bariumsulfatkatalysator gegeben und diese Suspension 1 h unter Wasserstoff geschüttelt» Eine Lösung des obigen Reaktionsproduktes in 25 cnr Äthylacetat wurde zugesetzt und das Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre 2 h bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruok geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die wässrige Phase abgetrennt und mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit wässrigeqrtiatriumbicarbonat neutralisiert (pH etwa 7,5) und zweimal mit Äthylaoetat ausgezogen. Die vereinigten Auszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurcle wie im Beispiel 3 B beschrieben in das Hydrochlorid deB Acetoxy-.-^ -aminobenzylpenicillinat umgewandelt.

Beispiel 5

A Acetoxymethyl-D(-)-dk-azidobenzylpenicillinat

Ein Gemisch aus 8,26 % Di^J-^-azidobenzylpenicillin's saurem Kalium, 1,0 g Kaliumbicarbonat und k_tt car Brom-

methylacetat wurde 1 h in einem Gemisch axis 50 cm^ Aceton ' und 1 cnr Wasser unter Rückfluss gehalten«

Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das FiItrat im Vakuum eingedampft. Der Buckstend wurde wie derholt mit Petroläther gewaschen, um überechSssiges Brommethylacetat zu entfernen. Der ölige Rückstand wurde in 50 cnr Äthylacetat aufgenommen und die erhaltene Lösung mit wässrigem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel im Vakuum ab« gezogen} es hinterblieb die gewünschte Verbindung als

_π , 209811/1730

Gummi. „ 27 -

- 27 - lA-35 108

B Acetoxymethyl-DC-)- ^-aminobenzylpenicillinat-hydrochlorid

In einem Kolben ,versehen mit einem starken Rührer, einem Gaseinleitungsrohr, einem Gasausleitungsrohr, einer kombinierten Glas- und (feiomelelektrode und einer durch einen automatischen Titratcsr gesteuerten Burette wurde eine Lösung aus 10,0 g Acetoxymethyl-DC-J-ck-azidobenzylpenicillinat in 150 cm^ Äthylacetat vorgelegt und mit 100 cmr Wasser und 5 g Palladium (10 jf)-Kohlenstoffkatalysator versetzt. Die Vorrichtung wurde mit Stickstoff gespült; darauf wurde unter Rühren ein Wasserstoffstrom durch die Suspension geleitet, wobei der pH Wert

Salzsäure
durch Zugabe von In al.8.-Sättne über den automatischen Titrator bei 3,0 gehalten wurde. Sobald keine Säure mehr verbraucht wurde, wurde der Kolben mit Stickstoff bis zur vollständigen Verdrängung des Wasserstoffs gespült und dann der Katalysator abfiltriert. Die beiden Schichten des Filtrates wurden voneinander getrennt und die wässrige Schicht mit Äther gewaschen und dann gefriergetrocknet. Die gewünschte Verbindung wurde als farbloses amorphes Pulver erhalten.

Das kristalline Tosylat von Acetoxymethyl-D(-)-ölaminobenzylpenicillinat wurde durch Zugabe von 0,5n wässrigem Natrium-p-toluolsulfonat zu einer 20 #igen wässrigen Lösung des Hydrochlorids erhalten. Der kristalline Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet;

- 28 209811/1730

- 28 - lA-35 108

die farblosen Kristalle schmolzen bei 166 - 167⁰C.

Ber.für C₂6^H31^N3°9^S2^{: c} 52,55 ^H $*^{z6 N 7}»^{09 s 10}»⁸⁰ % Gef. 52,80 5Λ2 6,88 10,64 %

Beispiel 6

Acetoxymethyl-dk -am inobenzylpenicill inat

Zu einer Suspension aus 3^0 mg <jv,i-Amino-phenylaoetyl~ chloridhydroohlorid und 690 rag p-Toluolsulfonat des ψ o-Aminopenicillinsäureacetoxymethylesters in 8 om-' Methylenohlorid wurde bei O⁰C eine Lösung aus 0,50 cnr Triethylamin in 2 om·^ Methyl enohl or id gegeben. Nach einstündiger Reaktion bei O⁰C und 0,5 stündiger Reaktion bei Raumtemperatur wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 20 cm^ Äthylacetat und 25 ciP Wasser enthaltend 0,35 oiir ^n Salzsäure versetzt und geschüttelt. Die Schichten wurden getrennt, das Äthylacetat verworfen und der pH-Wert der wässrigen Lösung durch Zugabe von 3»5 om. gesättigte Natriumbicarbonatlösung auf 7»5 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat ausgezogen und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampftj es hinterblieb der Penicillinsäureacetoxy«. methylester als viskoses Öl.

Das IR-Spektrum (CHCl₃) zeigte Banden bei 3300 cn 1875 cm"¹ (ß-Laotam), I76O cm"*¹ (Estercarbonyl) und I68O cm (Amid). Die Identität der Verbindung wurde

209811/1730 " ²⁹"

- 29 * lA-35 108

durch Umwandeln der freien Base in ihr Hydrochlorid und Vergleich mit einer authentischen Probe nachgewiesen:

IR-Spektrum (KBr):

1765 cm"¹ 1687 cnT¹ 1550 cm"¹ 1500 cm*"¹

DünnschichtChromatographie R™ = 0,51 (Butanol-Äthanol-ELO,

* * 8+2+2) ^ά

R = o,52 (Butanol-Essigsäure-H-O,

* 8+2+2) ^d

Das als Ausgangsmaterial verwendete p«Toluolsulfonat "

des ö-Aminopenicillinsäureacetoxymethylesters wurde wie folgt hergestellt:

p-Toluolsulfonat des Acetoxymethyl-o-aminopenicillanats A Acetoxymethyl-o.-tritylaminopenicillanat.

Eine Losung aus 11,5 g 6-Tritylaminopenicillansäure in 6^ cm^ Aceton wurde auf O⁰C abgekühlt, mit ^,2 cm-^ Tri« äthylamin und dann mit 2,^5 cm-^ Acetoxymethylbromid versetzt; das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 2 h bei O⁰G und schließlich 1 h bei Raumtemperatur gehalten. Das ausfal« lende Triäthylammoniumbromid (3,5 g) wurde abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in 175 cm^ Xthylacetat aufgenommen, die Lösung zweimal mit kalter wässriger 2 #iger NaHCOo Lösung und mit Eiswasser gewaschen und schließlich die Äthylacetatschicht über MgSO^ getrocknet. Nach dem Verdampfen hinterblieb der gewünschte reine Acetoxyraethyl« ester als amorphes Pulver.

- 30 20981 1/1730

- 30 - lA-35 108

Ber. für C₃₀H₃₁N₂O₅S: C 67,77 H 5,87 N 5,27 S 6,0*l· % Gef. 67,73 5,91 5,22 6,00 %

AJ^⁰I +109,8 (c=2j CHCl₃)

Dünnschicht Chromatographie (TLC) auf Silicagel (Merck HF₂^) zeigte, daß das Produkt rein war.

R_p » 0,71 (Butanol-Xthanol«H₂0 8+2+2) B_p a 0,78 (Butanol-Essigsäure-HgO 8+2+2)

^ B p-Toluolsulfonat des Acetoxymethyl~6~aminopenicillanats.

1) 3,71 g Acetoxymethyl»-6«tritylaminopenicillanat in 120 cm³ Aceton (0,2 % H₃O) wurden mit 1,21 g wäes*4ge*erfreier p»-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach 1 1/2-stündigem Stehen lassen bei Raumtemperatur wurde 0,14- cm^ Wasser zu« gegeben und das p-Toluolsulf onat durch Zugabe von 300 Gm-* Petroläther ausgefällt. Das rohe Salz wurde abfiltriert und nacheinander mit Acecon/Petroläther, Äthylacetat und Äther gewaschen.

Nach zweimaligen Umkristallisieren aus Acetoiv-Äther wurde ein farbloses kristallines Produkt mit Schmelzpunkt 132,5 - 13^⁰C (Zers.) erhalten.

Ber. für Ci8^H2A°8^S2^{: c} ^⁶»⁹^ ^H 5,25 N 6,08 S 13,92 % Gef. Jj<6,84 5,17 5,86 13,79 %

- 31 -20981 1/1730

- 31 - lA-35 108

CJv 5 <^cel* Äthanol)

R_p = 0,51 (Butanol-Äthanol-HgO, 8+2+2)

Rp = 0,53 (Butanol-CHoCOOH-H₂O, 8+2+2)

Die jodometrische Bestimmung ergab eine Reinheit von 99 % unter Verwendung von 6~Aminopenicillansäure als Standard.

Z) Eine Dispersion aus 4,32 g 6-Arainopenicillan- ™

säure in 1Λ0 cm-* Aceton wurde unter Rühren bei O⁰C mit 6,3 cnr Triäthylamin versetzt. 3192 cm-' Acetoxymethylbromid wurden tropfenweise zugegeben und das Gemisch unter ständigem Rühren k h bei Raumtemperatur gehalten. Das ausgefallene Triäthylammoniumbromid (3f5 g) wurde abfiltriert, das Piltrat im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit IkQ otor Äthylacetat und 110 cnP kalter 2 #iger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Nach dem Schütteln und Abtrennen μ wurde die Äthylacetatlösung noch mit Eiswasser geschüttelt und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Beim Verdampfen der Lösung hinterblieben 5#2 g Substanz. Der rohe Ester, gelöst in 200 cnr Aceton, wurde mit 3,5 g wasserfreier p-Toluolsulfonsäure versetzt und das p-toluolsulfonsaure Salz durch Zu« gäbe von 750 cm-* Äther ausgefällt. Das Salz wurde

209811/1730 - 32 -

1785423

- 32 - lA-35

abfiltriert und mit Äthylacetat und Äther gewasefeea. Die vollständige Identität mit dem nach 1) er&altesen Produkt wurde durch Vergleich der Seimelzpiskfce, Hr-Spektra und TLC Werte nachgewiesen.

Das IR Spektrum (KBr) zeigte starke BsH&fta beii

1785 cm"¹ 1758 om"¹

1370 cm"¹ ' 1325 cm"¹

1225 om"¹ 1170 cm"¹

II23 cm"¹ 1030 cm"¹

IOO6 cm"¹ 972 cm"¹

811 om"¹ 681 cm"¹

Beispiel' 7

Acetoxymethyl-rk -azido-benzylpenicillinat.

58O mg p-Toluolsulfonat des Acetoxymethyl-6-aminopenicillanats wurdenzu einem Gemisch aus 50 cm^ Äthylacetat und 50 cnr 2 ^iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gegeben.Das. Gemisch wurde unter kräftigem Rühren bei O⁰C mit einer Lösung aus 250 mg oi-Azido- «L-phenylacetylchlorid in 5 cm-^ Benzol versetzt. Nach 1/2 h wurde die Äthylacetatschicht mit Eiswasser geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampftj es hinterblieb die gewünschte Verbindung.

IR-Spektrum

2125 cm (Azidogruppe) 1780 cm""¹ (ß-Lactam) 1765 cm (Estercarbonyl)

I690 cm"¹ (Amid)

209811/1730 -33-

- 33 - lA-35 108

Beispiel 8
Acetoxymethyl-Ci-azido-benzylpenicillinat

600 mg p-Toluolsulfonat des Acetoxymethyl-6-aminopenicillanat wurden mit einem Gemisch aus 35 cnr Äthylacetat und 17 cnr kalter 2 #iger Natriumbicarbonatlösung geschütteltι die Schichten wurden getrennt und die Athylacetatlösung mit 20 cnr Eiswasser -geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterblieb der freie Acetoxymethylester I (360 mg). Er wurde in 8 cm Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 255 mg N₁N¹-Dicyclohexyicarbodiimid versetzt und die erhaltene Lösung schnell unter Rühren zu 220 mg <*· -AAzidophenylessigsäure in 2,5 cnr N₁N-Dimethylformamid bei 0⁰C gegeben. Es wurde 1 h bei Raumtemperatur weiter gerührt und darauf das Gemisch durch Diatome^ierde CDicalite")filtriert.

Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, mit 25 cnr

Äthylacetat versetzt, mit 0,01n Salzsäure und 2 #iger Natriumbicarbonatlösung geschüttelt und die Äthylacetatschicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei Raumtemperatur abgezogen; es hinterblieb eine Substanz, die mit der nach Beispiel 7 erhaltenen Verbindung identisch war.

209811/1730

- 3^ - lA-35 108

Beispiel 9

A Propionyloxymethyl-D(-)-->-azidobenzylpenicillinat Diese Verbindung wurde _rvä& für Pivaloyloxymethyl-D(~)-ei-azidobenzylpenicillinat in Beispiel 12 A be« schrieben_tunter Verwendung von Chlormethylpropionat als Halogenmethylester hergestellt.

B Propionyloxymethyl-D(-) -<d. -aminobenzyl panic ill inathydroohlorid.

" Die Verbindung wurde durch katalytisch« Hydrogenierung von Propionyloxymethyl-D(-)-d-azidobenzylpenicillinat in der in Beispiel 12 B beschriebenen Weise hergestellt.

Die gewünschte Verbindung wurde als farbloses amorphes Pulver erhalten, dessen Reinheit jodometrisch zu 90 % bestimmt wurde.
IR-Spektrum (KBr): 1780 (Schulter), 1764 und I690 esT¹

NMR-Spektrum (D₂O): Signale bei 6= 7,9^ (s), 6,25 (d; ) J=I cps), 5,96 (s), 5,71 (s), 5,00 (s), 2,88 (mi p? cps), 1,85 (s) und 1,53 (tj Jä*7 cps). Als äusserer Standard wurde TMS verwendet.

Γ _7p°: +191° (c=l in H₂O).

Beispiel 10

A Butyryloxymethyl-Di-)-¹^ -azidobenzylpenicillinat·

Die Verbindung wurde aus D(~)-^-a2iaobenzylgenicillin~ saurem Kaliumsalz und Chlormethylbutyrat in der für die

209811/1730 " ³⁵ "

- 35 - lA-35 108

Herstellung von Pivaloyloxymethyl-D(-)-ik-azidobenzylpenicillinat in Beispiel 12 A beschriebenen Weise hergestellt.

B Butyryloxymethyl-D(-)-d -aminobenzylpenicillinathydrochlorid.

Die Verbindung wurde durch katalytische Hydrogenierung von Butyryloxymethyl-Di-J-cK-azidobenzylpenlcillinat unter Anwendung der in Beispiel 12 B beschriebenen Arbeitsweise hergestellt und als farbloses amorphes Pulver erhalten. Die Reinheit der Verbindung wurde jodometrisch bestimmt und betrug 90,2 %,

IR-Spektrum (KBr): Banden bei 1780-1775 (Schulter),

1763 und 1688 cm"¹

NMR-Spektrum (D₂O): Signal bei &» 7,9²Ms), 6,25 (dj J=I,5 cps), 5,97 (s), 5,73 (s), 5,00 (s), 2,82 (tj J=7,5 cps), 2,04- (m; 7,5 cps), 1,83 (s) und 1,3²I- (tj

J=7,5 cps). Als ausserer Standard wurde TMS verwendet. {

/ö< j20; +197° (c=l in H₃O).

Beispiel 11

A Isobutyrylosqpiethyl-Di-J-Ci-azidobenzylpenicillinat.

Diese Verbindung wurde aus Kalium-D(~)-dl-azidobenzylpenicillinat und Chlormethylisobutyrat gemäß der in Beispiel 12 A für die Herstellung von Pivaloyloxymethyl-D(-)*-dv-azidobenzylpenicillinat beschriebenen Weise erhalten.

209811/1730

- 36 -

- 36 - lA-35 108

B Isobutyryloxymethyl-D(-)-d-aminobenzylpenicillinathydrochlorid

Die Verbindung wurde als farbloses amorphes Pulver durch katalytisches Hydrogenieren von Isobutyryloxymethyl-D(-)-(js-azidobenzylpenicillinat gemäß der in Beispiel 12 B beschriebenen Arbeitsweise erhalten. Die jodometrisch bestimmte Reinheit der Verbindung betrug 92,6 %.

IR-Spektrum (KBr): Banden bei 1780 (Schulter), 1760-1755 und I690 cm"¹.

NMR-Spektrum (D₂O): Signal beiü= 7,9^· (s), 6,27 (d; J=I,5 cps), 5,98 (s), 5,71 (s), 5,01 (s), 3,09 (m; J=7 cps), 1,82 (s), 1,57 (d; J=7 cps), Als ausserer Standard wurde TMS verwendet .

/fcWp⁰: +196° (c=l in H₂O).

Beispiel 12

A Pivaloyloxymethyl-Di-)-¹* -azidobenzylpenicillinat Eine Suspension aus k,ib g Kalium-D(-)»-d-azidobenzylpenicillinat und 1,5 g Kaliumbicarbonat in 100 cnr Aceton und 2 cnr wässriger 10 #iger NatriumsHlfijodidlösung wurde mit 2,7 cnr Chlormethylpivalat versetzt und das Gemisch 2 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das FiItrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde wiederholt durch Überschichten mit Petroläther und Abdekantieren gewaschen,

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um nichtumgesetztes Chlormethylpivalat zu entfernen. Der ölige Ruckstand wurde in 100 cnr Athylacetat aufgenommen und die erhaltene Lösung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die gewünschte Verbindung hinterblieb als gelblicher Gummi, der aus Äther kristallisierte. Pp

Das IR-Spektrum (KBr) enthielt starke Banden bei 2130, 1786, 1760, 1700, 1530, 1225, 1110 und 973 cm"¹

B Pivaloyloxymethyl-D(-)-ri -aminobenzylpenicillinathydrochlorid.

Zu einer wie oben beschrieben hergestellten Lösung aus Pivaloyloxymethyl-D(«)-^<*.-azidobenzylpenicillinat in 75 cm^ Athylacetat wurden 75 crn^ 0,2m Phosphatpuffer (pH 2,2) und k g Palladium (10 ^Kohlenstoffkatalysator gegeben; das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre 2 h bei Baumtemperatur geschüttelt, der Kataly~ sator wurde abfiltriert, mit 25 cnr Äthylacetat und 25 cnr Phosphat gewaschen. Die Phasen des Filtrates wur« den voneinander getrennt; die wässrige Phase wurde mit Äther gewaschen, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert (pH 6,5 - 7,0) und mit 2 χ 75 cm-* Athylacetat ausgezogen. Zu den vereinigten Auszügen wurden 75 cm-^ Wasser gegeben und der pH Wert mit In Salzsäure

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auf 2,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, die organische Phase mit 25 cnr Wasser ausgezogen und die vereinigten wässrigen Auszüge mit Äther

gewaschen und gefriergetrocknet. Die gewünschte Verbindung wurde als farbloses amorphes Pulver, löslich in Wasser, Methanol und Äthanol, erhalten. Das ΙΕ-Spektrum (KBr) enthielt Banden bei 1 780 (Schulter), 1 765 - 1 755 und 1 690 cm"¹.

* Das NMR-Spektrum (D₂O) zeigte Signale bei O= 7,9²J- (s)j

6,20 (m);5,94- (s), 5,78 (s), ^,96 (β), 1,79 (s) und 1,55 (s) mit TMS als äusserem Standard.

/~ckjl°: +195° (c=l in H₂O).

Die Reinheit der Verbindung wurde jodoraetrisch zu 91 % bestimmt. Ein kristallines Hydrochlorid wurde aus Isopropanol erhalten. Pp 155-156⁰C. (Zers.), /tK7o°: +196° (c=»l in H₂O).

Beispiel 13

p-Toluolsulfonat des Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat.

Zu einer Lösung aus 5»6 g Triäthylammonium~6-tri·. tylaminopenicillanat in 25 cm-' Aceton wurden bei 0⁰C unter Rühren zunächst 1,08 cm^ Trläthylamin und dann 1,6 cnr Chlormethylpivalat und 2,3g Triäthylammoniumjodid gegeben· Es wurde eine weitere halbe Stunde bei

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OHiGiNAL

~ 39 - lA-35 108

O⁰C und dann 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Triäthylammoniumchlorid wurde abfiltriert, das FiItrat eingedampft und der Rückstand mit 75 onr Äthylacetat versetzt. Die Lösung wurde mit kalter wässriger 1 #iger NaHCOo Lösung und mit Eiswasser geschüttelt, die Äthylschicht abgetrennt, über MgSO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es hinterblieb der Pivaloyloxymethylester der 6-Tritylaminopenicillansäure als amorphes Pulver. Der rohe Ester wurde in *K) cnr Äthylacetat gelöst und die Lösung bei O⁰G mit einer Lösung aus 1,90 g p-Toluolsulfonsäurehydrat in 20 cm-^ Äthylacetat versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das gewünschte Tosylat auf einem Filter gesammelt und mit Äthylacetat und Äther gewaschen.

Umkristallisation aus Aceton-Äther ergab die reine kristalline Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 138-39⁰C (Zers.).

Ber. für C₂₁H₃₀N₂O₈S₂ C 50,18 H 6,01 N 5_t57 S 12,?6 % Gef. 50,46 6,15 5,36 12,57 %

⁺¹³¹° ^(cs=1» Äthanol).

IR Spektrum (KBr): starke Banden bei 1795, 1768, 1750, , 1^85, 1^65, 1375, I365, I315, 1210, 1160, 1115,

1030, 1010, 980, 815 und 680 cm"¹.

Jodometrisch bestimmte Reinheit, mit 6-Aminopenicillan säure als Bezug 99 %· ho

209811/1730

~ ^O - lA-35 108

Dünnschichtchromatographie auf Silicagel (Merck, R_F = 0,66 (n-Butanol-Äthanol-HgO, *H-l+i) Rp =» 0,12 (Cyclohexan-Äthylacetat, 1+1)

Beispiel I^

p-Toluolsulfonat des Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanats ^,32 g 6-Äminopenicillansäure, dispergiert in I¹K) cra·^

wurde _o ο

Aceton/bei OC w»«4e mit 6,4- cm ^ Triäthylamin behandelt.

Unter ständigem Rühren bei O⁰G wurden 5»9 cnPchlormethylpivalat und ^,6 g Triäthylammoniumjodid zugesetzt und das Gemisch 20 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das ausgefallene Triäthylammoniumchlorid (2,9 g) wurde abfiltriert, das FiItrat eingedampft und der Rückstand gemäß Beispiel 13 zu dem rohen Pivaloyloxymethylester aufgearbeitet. Die rohe Verbindung wurde in ^5 cm^ Äthylacetat aufgenommen und mit 3,4- g wasserfreier p-Toluolsulfonsäure in 50 cnr Äthylacetat versetzt. Das sofort ausgefallene kristalline Tosylat wurde abfiltriert und mit Äthylacetat und Äther gewaschen. Die reine farblose Substanz erwies sich in jeder Hinsicht identisch mit der analytisch reinen Verbindung aus Beispiel 13·

Beispiel 15

p-Toluolsulfonat des Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanats.

Eine Dispersion aus 2,16 g 6-Aminopenicillansäure in 70 cm-* Aceton wurde bei 0⁰C mit 3,22 om^ Triäthylamin

209811/1730

- kl - lA-35 108

und dann mit 3,92 g Brommethylpivalat (Kp 5O-51°C/1O mm Hg) versetzt, das aus Pivaloylbromid und Paraformaldehyd gemäß der in J.A.C.S. 89, 5kk2 (1967) beschriebenen Herstellung von Chlormethylpivalat erhalten worden war.

Nach 20 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag von Triathylammoniumbromid (1,63 g) auf einem Filter gesammelt, das FiItrat eingedampft und der Rückstand gemäß Beispiel 13 aufgearbeitet. Der rohe Pivaloyloxymethylester wurde in k5 cnr Äthylacetat gelöst und in Form seines ™ reinen Tosylats durch Zugabe von 1,72 g wasserfreier p-Toluolsulfonsäure in 25 cm^ Äthylacetat ausgefällt. Das Salz wurde abfiltriert, mit Äthylacetat und Äther gewaschen} es war vollständig identisch mit der Verbindung aus Beispiel 13.

Beispiel 16

p-Toluolsulfonat des Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanats.

2,16 g 6-Aminopenicillansäure dispergiert in 60 crar λ

Aceton wurde bei OC nacheinander mit 1,8 cnr Triethylamin und 10 crar einer Acetonlösung von 3,2 g Pivaloyloxymethyip-toluolsulfonat versetzt. Das Gemisch wurde 1/2 h bei O⁰C und 20 h bei Baumtemperatur gerührt. Die erhaltene klare Lösung wurde in Vakuum eingedampft und der Rüokstand gemäß Beispiel 13 aufgearbeitet. Der rohe liter wurde in 75 onr Äthylacetat aufgenommen und mit 1,7 g wasserfreier p-Toluolsulfonsäure in 25 cnr Äthylacetat versetzt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äthylaoetat

209811/1730

- kz -

BAD ORiQlNAt

~ 42 ~ lA-35 108

gewaschen und erwies sich identisch mit der gemäß Beispiel 13 hergestellten Verbindung.

Das Ausgangsmaterial Pivaloyloxymethyl-p~toluolsulfonat wurde hergestellt, indem das Silbersalz der p-Toluolsulfonsäure mit Chlormethylpivalat in trockenem Acetonitril 4 Tage bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Pp 44-44,5⁰C.

Ber. für	C13H18O,	qS C	54,	53	H	6,	33	S	11	,20	%
Gef.			54,	73		6,	31		11	»09	%
Beispiel	17

p-Toluolsulfonat des Pivaloyloxymethyl«6~aminopenicillanats.

Zu einer Dispersion aus 2,16 g 6-Aminopenicillansäure und 1,0 g Kaliumbicarbonat in 70 cnr Aceton wurden 1,76 cm-' Chlormethylpivalat und 280 mg Kaliumiodid gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und 5 h unter Rückfluss gehalten. Die festen Stoffe wurden abfiltriert und die Acetonlöeung in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 80 aar Xthylacetat verrührt, filtriert und die abgekühlte Äthylacetatlösung mit 1,72 g wasserfreier p-Toluoleulfonsäure in 40 om^ Xthylacetet versetzt. Das ausgefallene Tosylat wurde auf einem Filter gesammelt und mit ithylaoetat und Xther gewasohen. Sohneispunkt IR-Spektrum und Dünneohiohtohromatographie der farblosen krietallinen Sub·tan« bewiesen die Identität mit der naoh den vorangegangenen Bei·· spielen erhaltenen Tarbindung·

209811/1730 "

SAD ORIGINAL

- 4-3 - lA-35 108

Beispiel 18
Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanat-hydrochlorid.

Eine Lösung aus 2,1 g PCIc in 20 cnr trockenem, alkoholfreiem Chloroform wurde unter Rühren mit 2,26 cnr trockenem Chinolin versetzt. Die erhaltene Suspension wurde auf -3O⁰C gekühlt und mit *f,0 g Pivaloyloxymethylbenzylpenicillanat versetzt. Nach 30 min langem Rühren bei -5°C bis -10⁰C wurde die Lösung auf -30⁰C

abgekühlt und auf einmal mit 6,7 cnr trockenem n-Propanol versetzt. Die Temperatur stieg auf -15 - -i0°C an. Dann wurde die Reaktionstemperatur im Verlauf von 15 min auf 0⁰C erhöht und 30 min bei dieser Temperatur gehalten; hierauf wurde die Lösung unter Rühren zu einem eiskalten Gemisch aus 25 cnr Wasser und 40 cnr Hexan gegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die orga-

nische Phase dreimal mit 25 cnr Siskalter In HCl ausgezogen. Die wässrigen Phasen wurden vereinigt und bei O⁰C mit 90 cnr Äthylacetat verrührt, wobei der pH-Wert mit NaHGOq auf 7_t5 eingestellt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es hinterblieb ein Öl, das bei O⁰C in 50 cnr Isopropanol gelöst wurde. Durch Zugabe von 1,75 cnr einer 8n wasserfreien Lösung von Salzsäure in Isopropanol unter Rühren wurde das gewünschte Hydrochlorid ausgefällt. Es wurde abfiltriert und nacheinander mit Isopropanol «uatep und Äther gewaschen. Die reine Verbindung schmolz bei 156 - 16O°C unter Zersetzung.

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I I <i U *+ £, vi

- 44 - 1A-35 108

Ber.für C₁^H₂₃ClN₂O₅S C 45,84 H 6,32 Cl 9,66 N 7,63 S 8,7^ # Gef. 45,60 6,39 9,76 ' 7,54 8,83 %

i~*Ju° ⁺¹⁸³° ^{celJ °»^{ln HC1)}·

Das IR-Spektrum hatte charakteristische starke Carbonyl-

banden bei 1790, I767 und 1756 cm"*¹.

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Welse hergestellt werden:
) Pivaloyloxymethylbenzylpenicillinat.

Zu einer Suspension aus 19,0 g Kaliumbenzylpenicillinat in 200 cnr Aceton wurden nacheinander 8,3 σπΗ Chlormethylpivalat und eine Lösung aus 1,25 g Natriumjodid in 5 om-^ Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 5 h unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Kaliumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Wasser versetzt und die gewünschte Verbindung als farblose kristalline Substanz mit Schmelzpunkt 114-115°C ausgefällt.

Ber.für C₂2^H28^N2°6^{S c} ^8,91 H 6,30 N 6,24 %

58,82 6,33 6,28 %

C^Jt) ^{+ 236}° ^ic=1» Methanol).

Dünnschichtchromatographie auf Silicagel (Merck zeigte, daß die Substanz rein war.

Rp «* 0,45 (Cyclohexan-Xthylacetat, 1+1) Rp » 0,86 (Butanol-Xthanol-HgO,

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- 45 ~ lA-35 108

In analoger Weise wurde das Pivaloyloxymefchyl-6-.
aminopenicillanat erhalten, wenn statt Benzylpenicillin Phenoxymethylpenicillin eingesetzt wurde.

Beispiel 19
Pivaloyloxymethyl-o-aminopenicillanat.

Eine Suspensio?L⁰§4,0 g p-Toluolsulfonat des Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanats in 1,1 1 Äthylacetat
wurde unter kräftigem Rühren mit 76O cnr wässriger

2 #iger Natriumbicarbonatlösung versetzt. Die Schichten "

wurden getrennt und die Äthylacetatlösung gründlich mit 600 cnr Eiswasser, versetzt mit 25 cnr 2 #iger Natriumbicarbonatlösung geschüttelt.

Die Äthylacetatschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 200 cnr Petroläther (Kp <C 5O⁰C) versetzt; nach 2 1/2 stündigem Rühren kristallisierte
der analytisch reine Ester, Pp 60 - 65⁰C, aus. i

Ber. für C₁^H₂₃N₂O₅S C 50,90 H 6,71 N 8,48 S 9,71 % Gef. 51,15 6_t77 8,36 9,63 %

^O (c-lj C₂H₅OH)

^{oml'> ^CHC13⁾

Das IR-Spektrum zeigte charakteristische Banden bei 3400, 1780, und 1750 cm"¹.

209811/1730 -46-

- 46 - IA-35 108

Beispiel 20

Pivaloyloxymethyl-D(-)-«ί-aminobenzylpenicillinat-hydrochlorid.

7,4 g Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanathydrochlorid wurden unter kräftigem Rühren bei O⁰G in 100 cm-^ trockenem, äthanolfoiem Chloroform suspendiert. Es wurden nacheinander 4,3 g Natriumbicarbonat und 5,0 g D^-dL-Phenylglycylchloridhydrochlorid, hergestellt nach J. Org. Chem. 31, 897 (1966) zugegeben.

Das Gemisch wurde 3 h bei O⁰C gerührt und dann durch Diatomeenerde filtriert und das klare Piltrat im Vakuum eingedampft. Der farblose Rückstand wurde aus Isopropanol-Äther kristallisiert, auf einem Filter gesammelt und mit Isopropanol und Xther gewaschen. Die sehr reine Verbindung war vollständig identisch mit dem nach Beispiel 12 B erhaltenen Hydrochlorid des D(-)»*'* -Aminobenzylpenicillinpivaloyloxymethyl·» esters¹.

Beispiel' 21

Pivaloyloxymethyl-D(-)-^ -aminobenzylpenioillinathydrochlorid;·

Zu«inerLösung aus 155,2 g (0,5 Hol des Hemihydrate) Kalium-N-/"l~methyl-2-carMthoxy-vinyl) «D( -) κΚ -aminock -phenylaoetat in 2 1 Xthylacetat wurden bei

209811/1730

-1+7- lA-35 108

-15° unter Rühren 2,5 cnr N-Methylmorpholin und

70 cm-^ Isobutylchloroformat gegeben. Es fiel sofort Kaliumchlorid aus und das Gemisch wurde 6 min bei -15°C gehalten. Darauf wurde unter Rühren eine eiskalte Lösung aus Pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat in Äthylacetat (11) zugegeben - hergestellt aus 25113 g kristallinem p-Toluolsulfonat dieser Verbindung - und die Temperatur während der Acylierung zwischen -14 und -12⁰C gehalten. Nach weiterem 10 min langem Rühren bei niederer Temperatur wurde das Kühlbad entfernt und "

das Gemisch bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Hierauf wurde das Gemisch mit 500 cm^ 0,5n wässriger Natriumbicarbonatlösung ausgezogen und zweimal mit 250 cm-' Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der erhaltene gelbe ölige Rückstand wurde in 1 1 Aceton gelöst, mit 0,9 1 Wasser versetzt und das Gemisch unter kräftigem Rühren tropfenweise mit 4n Salzsäure versetzt. Während der Hydrolyse wurde der pH-Wert des g

Gemisches mit Hilfe eines automatischen Titrators bei 2,5 gehalten. Die Reaktion war beendet, sobald der Verbrauch an Salzsäure aufhörte,nach Zugabe von 100 bis 110 car (80 - 88 % dtr theoretischen Menge)· Das Aceton wurde aus dem Gemisch im Vakuum abgezogen (Badtemperatur etwa 35⁰C) und die zurückbleibende wässrige Phase mehrere Male mit Äthylacetat ausgezogen.

- 48 209811/1730

- 48 - 1A~35 108

Nach Abtrennen der wässrigen Schicht wurden die

vereinigten Äthylacetatauszüge mit 800 cnr Petrol*· äther verdünnt und mit 200 cnr Wasser ausgezogen (pH 3). Die vereinigten wässrigen Phasen (ca 1,2 1) wurden mit 240 g Natriumchlorid versetzt} das Gemisch wurde kräftig geschüttelt, worauf sich eine gelbliche organische Schicht abtrennte. Die wässrige Phase wurde mit weiteren 200 cnr Äthylacetat ausgezogen und die kombinierten organischen Phasen über Magnesiumsulfat

P getrocknet, filtriert und mit 800 em-⁵ Isopropanol versetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druok auf etwa das halbe Volumen eingeengt (Badtemperatur etwa 35⁰C) und dann mit weiteren 800 cm ^ Isopropanol ver« setzt. Das Gemisch wurde im Vakuum auf etwa 600 bis 800 cnr eingeengt. Aus dem Gemisch, das 1 h bei Raum« temperatur gerührt und dann über Nacht im Eisschrank gehalten wurde, fiel ein kristalliner Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 100 cnr eiskal-

g tem Isopropanol und zweimal 100 enr Äther gewaschen und bei Baumtemperatur getrocknet. Die gewünschte Verbindung wurde als farblose Kristalle erhalten, die bei 155 - 156⁰G unter Zersetzung schmolzen.

£** Jl^{0+ lo6}° <^{cel in H}2⁰⁾·

Beispiele 22 - 26

Gemäß aaefe dem Verfahren nach Beispiel 15 wurden

209811/1730

SAD ORIGINAL

- iJ-9 - lA-35 108

Acetoxymethyl-o-aminopenicillanat, Propionyloxymethyl-6-aminopenicillanat, Butyryloxymethyl-o-aminopenicillanat, Isobutyryloxymethyl-6-aminopenicillanat und Octanoyloxymethyl~6-aminopenicillanat hergestellt, indem Brommethylpivalat durch die entsprechenden Brommethylacylate ersetzt wurde,

Beispiel 27

A 2-Äthyl-buty*yloxymethyl-D(-)-ot -azidobenzylpenicillanat.

Die Verbindung wurde aus Kalium-Di-)-^ «azidobenzylpenicillanat und Chlormethyl-2-äthylbutyrat in der für die Herstellung von Pivaloyloxymethyl-D(~)-<k-azidobenzylpen.icillanat in Beispiel 12 A beschriebenen Weise synthetisiert.

B 2-Xthyl-butyryloxymethyl-D(-)-^-aminobenzylpenicillanathydrochlorid.

Diese Verbindung wurde nach der in Beispiel 12 B

beschriebenen Arbeitsweise durch katalytische Hydrierung |

von 2-Xthylbutyryloxymethyl-D(-)-Cft, -azidobenzylpenicillinat als farbloses amorphes Pulver erhalten, jodometrisch bestimmte Reinheit 86,4- #.

IH-Spektrum (KBr): Banden bei 1780 (Schulter), 1762 und 1690 cm""¹.'

r
NMR-Spektrum (D₂O): Signale bei ό ■ 7,92 (s), 6,22 (m), 5,93 (s), 5,11 (s), 4,96 (s), 2,68 (m| J»7 ops), 1,95 (mj J=7 ops), 1,82 (s) und 1,25 (tj J-7 ops) mit TMS als äußerem Stand«* ₂₀9₈₁₁/₁₇30

wm 50 —

- 50 - lA-35 108

¹⁷⁶° ^{(c=1 in H}2⁰⁾·

Beispiel 28

A Benzoyloxymethyl~D(..)- <£-azidobenzylpenicillinat.^: Eine Suspension aus 4-, 14- g Kalium~D(-)-c(.-azido« benzylpenicillinat in einem Gemisch aus 100 em-' Aceton und 2 cnr 10 #igem wässrigem Natriumiodid wurde mit 2,5 g Chlormethylbenzoat versetzt und das Gemisch 6 h unter Bückfluss gehalten· Nach dem Abkühlen wurde die Suspension filtriert und das Piltrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther gewaschen, um überschüssiges Chlormethylbenzoat zu entfernen und darauf in 50 onr Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die gewünschte Verbindung hinterblieb als Gummi.

B Benzoyloxymethyl~D(~)-(^ -aminobenzylpenioillinat«- hydroohlorid.

In einem Kolben mit starkem Bührer, Gaseinleitungsrohr, Gasausleitungsrohr, Gas».feiomelelektrode und durch einen automatischen Titrator gesteuerter Bürette wurde eine Lösung aus 5»0 g Benzoyloxyraethyl-D(-)«^ ~azidobenzylpenioillinat in 75 onr Äthylacetat

- 51 209811/1730

- 51 - lA-35 108

vorgelegt und mit 50 cm^ Wasser und 3 g Palladium (10 %)~ Kohlenstoffkatalysator versetzt. Das System wurde mit Stickstoff gespült und dann unter Rühren ein Wasserstoff« strom durch die Suspension geleitet, wobei der pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe von In-SaIzsäure über den automatischen Titrator bei 3|0 gehalten wurde» Sobald der Verbrauch an Satire aufhörte, wurde der Kolben mit Stickstoff gespült, bis aller Wasserstoff entfernt warj darauf wurde der Katalysator abfiltriert. Die zwei

Schichten im FiItrat wurden voneinander getrennt und "

die wässrige Phase mit Äther gewaschen und gefrierge« trocknet. Die gewünschte Verbindung wurde als im Wasser leicht lösliches farbloses, amorphes- Pulver erhalten,·

Λλ.7^⁰ +175° (o-l, H₂O).

Das NMR-Spektrum (D₂O) zeigte Signale bei c« 7,93 (m)

(10 H), 6,29 (m) (2 H), ca. 5,8*1- (m) (3 H), ^,90 (s) (1 H), 1,66 (3 H) und 1,5^ (3 ü)mit TMS als äusserei»

Standard. g

Die Reinheit der Verbindung wurde jodometrisch zu 92 % bestimmt.

Beispiel 29

A 2«Methylbenzoylo3cymethyl~D(··)»·<* -azidobenzylpenicillinat·

Diese Verbindung wurde in gleicher Weise wie Benzoyl« oxymethyl-D(-)-ii-azidobenzylpenicillinat unter Verwendung

- 52 209811/1730

- 52 - lA-35 108

von Chlormethyl.-2-methylbenzoat an Stelle von Chlormethylbenzoat erhalten. Das Chlormethyl«2«methylbenzoat wurde aus Paraformaldehyd und 2-Methylbenzoylchlorid

en

analog der in J.A.CS. ^3, 662 (1921) beschrieben/Herstellung von Chlormethylbenzoat erhalten·

B 2-Methylbenzoyloxymethylp-D(«)-¹^ ~aminobenzylpeni~ cillinathydrochlorid.

Diese Verbindung wurde durch katalytische Hydrogenierung von 2~Methylbenzoyloxymethyl.-D(.-)~<»-azido.-benzylpenioillinat gemäß Beispiel 28 B hergestellt. Die gewünschte Verbindung wurde als farbloses, amorphes Pulver, leicht löslich in Wasser, erhalten. Die Reinheit der Verbindung wurde ;) ο dome tr is cn zu 880ί bestimmt.

Beispiel DO

A 2,6~Dimethylbenzoyloxymethyl-D(-)-& -azldobenzyl-Jaenicillinat.

Die Verbindung wurde gemäß Beispiel 28 A aus Kalium-D(-)-<i -azidobenzylpenicillinat und Chlormethyl-2,6-dimethylbenzoat hergestellt. Das Chlormethyl-2,6« dimethylbenzoat wurde aus Paraformaldehyd und 2,6-Di~ methylbenzoylchlorid analog der In J.A.C.S, ^3, 662 (1921) beschriebenen Herstellung von Chlormethylbenzoat erhal« ten.

B 2,6-Dimethylbenzoyloxymethyl-D('-)-'* -aminobenzylpenioillinathydrochlorid.

209811/1730 ~⁵³

BAD OFtIGfNAL

- 53 - lA-35 108

Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 28 B durch katalytische Hydrogenierung von 2,6r-Diraethylbenzoyloxymethyl-D(-)-*i -azidobenzylpenlcillinat hergestellt. Die gewünschte Verbindung wurde als farbloses amorphes Pulver erhalten, jodometrisch bestimmte Reinheit 85 %.

Beispiele 31 - 53

Es wurden nach der In Beispiel 28 A und B beschriebenen Arbeitsweise mit in der nachfolgenden Tabelle IV definiertem 3G-CH₂-OGO (CH₂)_n-A an Stelle von Chlormethylbenzoat die entsprechenden D(-)-^-Amino benzylpenicillinester erhalten.

Folgt Tabelle IV

209811/1730

	X	η	Tabelle IV	1795423
	Cl	0	Λ
Beiep.	Cl	0	2,6-Dimethoxyphenyl	Isoliert ale
31	Br	0	2-Methyl~6-chlorophenyl	Hydroohlorid
32	Cl	0	3-Trifluoromethylphenyl	Hydrochlorid
33	Cl	0	2-Nitrophenyl	Hydrobromid
34	Br	0	2-Methylthiophenyl	Hydroohlorid
35	Br.	0	2-Thienyl	Citrat
36	Br	2	2-Puryl	Hydrobromid
37	Cl	0	2-Puryl	Hydrobromid
38	Cl	1	2-Chinolyl	Hydrobromid
39	Br	1	2-Thienyl	Hydrochlorid
4o	Cl	3	Phenyl	Hydrochlorid
41	01	0	jj-Toluyl	Tärtrat
42	01	0	3-Pyridyl	Maleat
43	01	0	4-Pyridyl	Hydro ;Jodid
44	01	0	1-Naphthyl	Hydroohlorid
45	Cl	0	2-Naphthyl	Hydrochlorid
46	Cl	1	Pyrazinyl	Hydrochlorid
47	Cl	1	Cyclohexyl	Hydrochlorid
48	Cl	4	2-Methylcyolopentyl	Hydrochlorid
49	01	0	1-Methylcyolopen-fcyl	Hydrochlorid
5o	Cl	0	1 -Bieyele^f 2,2,2 JTottyl	Hydroohlorid
51	Cl	0	1-Adamantyl	Self***
52			Cyclohexen-2-yl	Hydroohlorid
53			209811/1730	Hydroehlorid

- 55 - lA-35 108

Einige der verwendeten Halogenmethylester sind neue Verbindungen die, wie zuvor angegeben, aus Paraformaldehyd und dem entsprechenden Säurehaiogenid analog der Herstellung von Chlormethylbenzoat nach J.A.CS. 43, 66o (1921) erhalten werden können.

Die in der letzten Spalte aufgeführten Salze entsprechen den Säuren, mit denen während der Hydrogenie« rung die Acidität aufrecht erhalten wurde. Wurde z.B. Salzsäure verwendet, so wurde ein Hydrochlorid erhalten; wurde dagegen Zitronensäure verwendet, so wurde ein Citrate erhalten,

Beispiel 54

Benzoyloxymethyl-D(-)-^ -aminobenzylpenicillinathydrochlorid»

Es wurden 3,5 g D(~)-C£,-Aminobenzylpenicillin und I,fr2 ciP Triäthylamin mit 70 cnr Aceton enthaltend

1 % Wasser gemischt. Zu der erhaltenen Lösung wurden %

1 g Kaiiumbicarbonat und 4,0 g Brommethylbenzoat gegeben; das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das FiItrat wurde im Vakuum auf etwa 15 em ^ eingeengt, mit 100 cnr Xthylacetat versetzt und die erhaltene Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Hierauf wurde die Äthylacetatlösung mit 30 cnr Wasser versetzt und unter kräftigem

- 56 -209811/1730

- 56 - lAr-35 108 Rühren In Salzsäure tropfenweise zugegeben, bis der

pH-Wert der wässrigen Phase 2,5 betrug. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äther gewaschen. Es wurden 150 onr n-Butanol zugegeben und das erhaltene Gemisch im Vakuum eingedampft, bis das Wasser entfernt war. Die erhaltene butanolische Lösung (kO am?) wurde in 500 cnr Äther ausgegossen; dabei fiel ein amorpher Niederschlag aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet; das Hydrochlorid des P gewünschten Esters wurde als farbloses Produkt erhalten und war identisch mit der Verbindung gemäß Beispiel 28 B.

Nach den Verfahren der Beispiele 19» 20 unCd 5^ können die Verbindungen der Tabelle IV ebenfalls erhalten werden.

Beispiel 55

Als Beispiel für eine Dosierungseinheit wird die folgende Rezeptur für die Herstellung von Tabletten, die je-

_fc weils 0,360 g Pivaloyloxymethyl-D(~)-d -aminobenzylpenicillinatr

hydrochlorid enthalten, angegeben.

Bestandteile g

Pivaloyloxymethyl-Ϊ) (-) - sL-aminobenzylpenicillinat-

	hydrochlorid	360
Lactose		55
Polyvinylpyrrolidon		7
Haisatärke		50
Talk		25
Magnes iums tearat		3

20981 1/1730

- 57 -

- 57 - lA-35 108

Der Pivaloyloxymethylester und. die Lactose wurden durch ein Sieb mit 20 Maschen je laufendem Zoll (Maschen-Öffnung 0,85 mm) gegeben und 15 min zusammengemischt. Das Pulvergemisch wurde mit einer Lösung aus Polyvinylpyrrolidon in 96 tigern Äthanol angefeuchtet, die feuchte Masse durch ein Sieb mit 10 Maschen je laufendem Zoll (Maschen-Öffnung 1,97 mm) gegeben und dann bei 38⁰C getrocknet. Nachdem der Alkohol verdampft war, wurden die Granulen auf einem Sieb mit 16 Maschen je laufendem Zoll (Maschenöffnung 1,18 mm) gebrochen und mit der Maisstärke, dem "

Talk und Magnesiumstearat vermischt. Das Granulat wurde mit 1,27 cm (16/32 in.) Stempelnund Formen zu Tabletten a 0,25 g verpresst. Ausbeute 1 000 Tabletten, die jeweils O,36O g Pivaloyloxymethylester enthielten.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsforra wurden Kapseln verabfolgt, die z.B. aus Gelatine oder einem anderen leicht verdaulichen oder zerfallenden Material bestanden und 0,1 bis 1,0 g Pivaloyloxymethylester ent- i

hielten, der gegebenenfalls mit einer kleinen Menge Hilfsstoffe vermischt war, um ein freifließendes Pulver zu erhalten, das sich leicht in die Kapseln einfüllen ließ. Die Kapseln wurden zweckmässigerweise nach folgender Rezeptur erhalten:

- 58 209811/1730

Bestandteile

- 58 - liU35 108

Pivaloyloxymethyl~D(-)- "λ-aminobenzylpenicillinathydro chi or id 36O

Magnesiumstearat 3

Talk 17

Die Bestandteile wurden durch ein Sieb mit 60 Maschen je laufendem Zoll (Maschenweite 0,25 mm) gegeben

min
und 15 miteinander vermischt. Das Gemisch wurde auf einer durch einen Vibrator geschüttelten halbautomatischen Kapselfüllmaschine in Gelatinekapseln Nr. 0 (Parke, Davis and Co.), gefüllt. Jede Kapsel enthielt 38O mg Gemisch entsprechend 36O mg Pivaloyloxymethylester.

Beispiel 56

Das Hydrochlorld von Pivaloyloxymethyl-D(~)-«5Jl-amino~ benzylpenicillinat enthaltendes Gemisch;

75 g Aluminiummonostearat wurden in k 300 g modifiziertem Kokosnussöl durch Erwärmen auf 1*K)°C gelöst. Nach dem Abkühlen wurden 15 g Geschmackstoffe zugesetzt· 500 g Rohrzucker und 175 g Pivaloyloxymethyl«-D(-)-^-aminoben·- zylpenicillinathydroohlorid wurden miteinander vermischt, auf Teilchengröße etwa 10/U vermählen und mit einem hochtourig laufenden Rührer mit der öligen Lösung vermischt·

Das erhaltene Gemisch enthielt 35 rag Pivaloyloxy« methyl-D(-.)-^-aminobenzylpenicillinathydrochlorld je onrv

209811/1730

■'·■· '"■■) -tj M'ir.

Claims (23)

DR. ING. F. WUE8THOFF DIPL.. ING. G. PULS DR.B.V.PECHMANN DR. ING. D. BEHRKNS PATENTANTViI-TE 8 MÜNCHEN βθ SCHWEIUERSTRjSSt Z x 8206Sl TILIOUHXlD>taBI' PHOTECTPiirST MOKC'HK.V 1A-35 Patentansprüche

1. cA-Aminobenzylpenicillinsäureester der allgemeinen Formel

* ^S^>—^CH,

H-CONH-CH—CH ^C '

CH CH

I

H₂ CO N CH-c3oCH₂OCO (CH₂)_n-A

χ asymmetrisches Kohlenstoffatom

und ihre Stereoisomeren der Formel

CH.CONH H H NH₂

CO-H-

-CH

^l3 ^[3

(Ia)

worin η eine ganze Zahl τοη 0 bis 5 ist und A eine ggf. substituierte aliphatische, alicyclieche, aromatisch· oder heterocyclische Gruppe bedeutet sowie die Salze dieser Ester mit pharmazeutisch rerträglichen Säuren.

209811/1730

8AD ORtOiNAL

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, n=0 und A eine geradkettige oder ver-. zweigte aliphatiache Gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist.

3. Acetoxymethyl-'tfc-aminobenzylpenicillinat und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.

4. Acetoxymethyl-DC-J-tK-aminobenzylpenicillinat und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.

5. Pivaloyloxymethyl-^-aminobenzylpenioilllnat und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.

6. Pivaloyloxymethyl-DC-O-uCi-aminobenzylpenicillinat und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich η e t , η eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und A eine alicyclische Gruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen im Hing bedeutet.

8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k β η η zeichnet,η eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und A eine aromatische carbocyclische Gruppe bedeutet.

9* Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichne t , η eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und A einen heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens 1 Heteroatom

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N, S und/oder 0 enthält.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß

man ein {λ-R-substituiertes Benzylpenioillin der Formel

CH-OOOY

oder dessen Salz, worin H eine ggf. substituierte Amino- λ

gruppe oder eine Gruppe bedeutet, die in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann und Y für Wasserstoff oder ein Kation steht, mit einer Verbindung der Formel

X-CH₂-OCO(CH₂)_n-A

worin X ein Halogenatom, eine Acyloxy-, Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe ist und η und A wie in Anspruch 1 definiert sind, im Falle H = Aminogruppe zu den Verbindungen nach Anspruoh 1 umsetzt und im Falle R » substituierte Aminogruppe oder eine Gruppe, die in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, zu einer Verbindung der formel

/S\ CH, (IV) -CH-COHH-CH CH QC ³

C_{0 s} CH-OPi)CH₂ OCO (CHg)

umsetzt, worin R, η und A die obtn angegebene Bedeutung haben, worauf man den Subetituenten R dieser Zwiechen-Ter-

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8ApORIGINAt.

-Jf- 1A-35 ICB

bindung in eine Aminogruppe umwandelt.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Antpruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Derivat einer <£-R-substituierten Phenylessigsäure mit einem 6-A.minopenioillansäureester oder dessen Derivat nach folgendem Schema

PH-CO-I¹ +X '-HH-CH CH^^^^ä^"⁵ ^ > ,^

CO 1 OH-OOOOH₂OOO ( CH₂) _n~A

(V) (VI)

in welchem B wie in Anspruch 11 definiert ist und η und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Gruppen CO-Y¹ und X*-HH- Gruppen darstellen, die miteinander unter Ausbildung einer-CO-NH- Bindung reagieren, im Falle H <■ Aminogruppe au den Verbindungen nach Anspruch 1 umsetzt, oder im falle,daß R die anderen angegebenen Bedeutungen hat * zu einer Zwisohenverbindung nach Anspruch 11 umsetzt und den Substituenten R dieser Zwischenverbindung in eine Aminogruppe überführt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phenylessigsäurederivft Df-J-CC-Phenylglyoylohloridhydrochlojil verwendet.

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8AD GRiGJNAt

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£3

13. Verfahren nach Anspruch 1 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phenylessigsäurederivat ein Mischanhydrid eines Enamins von<^-Phenylglycin verwendet.

14. Verfahren nach den Ansprüchen 11 und 12, dadurch gekennzeichnet , daß man den Substituenten R der Zwischenverbindungen durch Reduktion in eine Aminogruppe umwandelt.

15. Verfahren nach Anspruch 11 und 12, dadurch gekenn- ä zeichnet , daß man den Substituenten R der Zwischenverbindungen durch Hydrolyse in eine Aminogruppe umwandelt.

16. Verbindungen der Formel VI, worin X* ein Wasserstoffatom und η die Zahl 0 bedeutet und A eine geradkettige oder verzweigtkettige aliphatieche Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,sowie deren Salze.

17. Verbindungen der Tormel IV,worin n, R und A wie in Anspruch 11 definiert sind. *

18. Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet ,R eine Azidogruppe ist und η und A wie in Anspruch 1 definiert sind.

19. PiTaloyloxymethyl-D(-)-^r-azidobenzylpenicillinat.

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20. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1-9
zusammen mit einem atoxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger zur Herstellung von Arzneimitteln in Form von ... sierungseinheiten für die orale oder enterale Behandlung von Infektionskrankheiten.

21. Verwendung nach Anspruch 20 in Form von Tabletten oder Kapseln, die 0,025 - 1,0 g vorzugsweise 100 bis 800 mg Wirkstoff berechnet als D(-)-di-Aminobenzylpenicillin enthalten.

22. Verwendung nach Anspruch 20 in Form einer Suspension für orale Behandlung, die je cm des nicht wässrigen Trägers 10 bis 50 mg Stereoisomeres als Wirkstoff, berechnet als D(-)-<£-Aminobenzylpenicillin, enthält.

23. Verwendung nach Anspruch 20 in Form eines nicht

\ wässrigen Einreibungsmittels oder einer Creme, das (die)

je 100 g Arzeinmittel «&tfea^4;-ea4 0,25 bis 10 g Stereoisomeres als Wirkstoff, berechnet als D(-)-öC-Aminobenzylpenicillin, enthält.

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