DE1792600A1 - Impfstoff und Verfahren zur Herstellung - Google Patents

Impfstoff und Verfahren zur Herstellung

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concentrated
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DE19681792600
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Monique Digeon
Relyfeld Edgar Hans
Marcel Dr-Med Raynaud
Andre Dr-Pharm Turpin
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Institut Pasteur de Lille
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Institut Pasteur de Lille
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
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    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
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Description

1792600 Patentanwalt Dipl.-Phys. Gerhard Liedl 8 München 22 Steinsdorfstr. 21-22 Tel. 29 84
INSTITUT PASTEUR B 3826
28, rue du Docteur Roux, PARIS (15e"me) FRANCE
Impfstoff und Verfahren zur Herstellung,
Die Erfindung betrifft einen Impfstoff sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die einen adsorbierten Impfstoff darstellen. Die Impfstoffe sind ein- oder mehrwertig. Es wird von konzentrierten Präparaten, adsorbiert vom Gel von Kalziumphosphat ausgegangen. Die Impfstoffe können sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin benutzt werden.
H/K
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Eine Lagerung der Impfstoffe in konzentrierter Form ergibt den Vorteil eines geringen Platzbedarfes und ermöglicht die Herstellung großer Mengen in relativ kurzer Zeit im Falle einer Epidemie oder in anderen dringenden, plötzlich auftretenden Fällen. Die adsorbierten Präparate sind während eines Zeitraumes von mehreren Jahren stabil. Die Maßanalysen - z. B. Titrierungen - die zu Anfang bei Vorliegen der konzentrierten Produkte durchgeführt werden, gestatten eine beträchtliche Herabsetzung der Kontrollen der Endprodukte.
Die Erfindung liegt darin, daß einwertige Impfstoffe in konzentrierter Form adsorbiert und sodann miteinander oder mit einem Hilfsmittel verdünnt werden. Das Gel weist bei sämtlichen Arbeitsgängen dieselbe Konzentration auf, so daß es möglich ist, Mischungen mit unterschiedlichen Anteilen herzustellen.
Die erfindungsgemäß benutzten Antigene können aus Stoffen aus Sekreten von Microorganismen - z. B. rohe oder gereinigte Anatoxine - oder aus den ganzen Microorganismen selbst - z. B. Bakterien, Viren u. dgl. bestehen oder aber auch aus Stoffen aus bestimmten Teilen der Microorganismen - z. B. behandelte Viren, bakterielle Wände, Zellwände (parois bactöriennes) u. dgl.
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Die Konzentrierung der Impfstoffe wird entsprechend den üblichen Verfahrensweisen durchgeführt, z.B. durch eine Zentrifugierung der Microorganismen und bestimmter Teile, durch eine salzartige Präzipitation oder organische Lösungsmittel, Ultraültrierung, Ultrazentrifugierung, Adsorption und Elution, Elektrophorese, Chromatographie usw. Diese Verfahrensweise findet Anwendung auf lösliche und halblösliche Antigene und auf Viren.
Erfindungsgemäß werden die Präzipitate bzw. die konzentrierten Präparate in einer Lösung von Dinatriumphosphat aufgelöst oder mit derselben vermischt oder gegen eine derartige Lösung dialysiert. Nachfolgend wird schnell unter Rühren eine Lösung von Kalziumchlorid hinzugegeben und der pH »Wert der Mischung wird auf ca. 7 eingestellt.
Vorzugsweise liegt die Konzentration der Lösung von Dinatriumphosphat in einem Bereich von 0, 01 bis 0, 5 M. Die diesbezügliche Konzentration von Kalziumchlorid liegt in dem gleichen oder in einem benachbarten Bereich. Hieraus folgt, daß das Volumen der letztgenannten Lösung vorzugsweise gleich oder nahezu gleich dem Volumen von Phosphat ist.
Auf diese Weise erhält man Antigenpräparate mit 4 bis 100-facher oder höherer Anreicherung und Konzentration, die auf Kalziumphosphat adsorbiert sind.
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Es genügt, diese konzentrierten adsorbierten Impfpräparate mit Gel
von Kalziumphosphat - in der gleichen Weise hergestellt - zu mischen, um einwertige Impfstoffe zu erhalten. Wenn eine Mischung der konzentrierten Impfpräparate untereinander und mit Gel stattfindet, so erhält man gemischte Impfstoffe.
Weitere Einzelheiten und Merkmale der Erfindung sind aus dem nachfolgenden Ausführungsbeispiel ersichtlich.
Herstellung eines Antidiphterie- Antitetanus- Antipoliomyelitis- Keuchhusten-Impfstoffes, adsorbiert auf Kalziumphosphat.
1. Diphterieanatoxin, konzentriert durch salzartige Präzipitation, wird lange gegen eine Lösung von Dinatriumphosphat - 0, 07 M (25 g Na2HPO. 12 H0O für ein Endvolumen von einem Liter) - dialysiert. Das Anatoxin wird nachfolgend mit einem sterilisierenden Seitz-Filter gefiltert und mit
g
derselben Phosphatlösung - 240 Ausflockungseinheiten pro 1 cm - verdünnt, die in einem Autoklaven sterilisiert worden ist. Sodann wird der derart hergestellten Anatoxinlösung unter Umrühren ein gleiches Volumen einer Kalziumchloridlösung (0, 07 M), d.h. 10, 2 g CaCl-2 H„O pro Liter hinzugegeben (ebenfalls im Autoklaven sterilisiert). Es bildet sich ein Niederschlag an Kalziumphosphat. Das Anatoxin wird auf dem Niederschlag adsorbiert. Der pH-Wert der Mischung wird auf 6, 8 bis 7 durch Zugabe einer normalen sterilisierten Sodalösung eingestellt.
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Die Mischung wird während 24 Stunden bei normaler Temperatur stehen gelassen. Anhand einer Probe wird sodann festgestellt, daß die Flüssigkeit über dem adsorbierten Anatoxinpräparat kein freies Anatoxin mehr enthält. Die Verifizierung erfolgt durch Ausflockung. Die Bestimmung der adsorbierten Anatoxinmenge erfolgt durch eine Verdünnung des erhaltenen Niederschlages durch Zentrifugierung mit einer Lösung von Natriumzitrat (5%). Die Menge an verdünntem Anatoxin entspricht dem Konzentrationsgrad. Die Titrierung wird nochmals durch Ausflockung durchgeführt.
Das konzentrierte Präparat kann in einem kalten Raum über einen Zeitraum von mehreren Jahren konserviert werden.
2. Tetanusanatoxin wird lange gegen eine Lösung von Dinatriumphosphat (0, 07 M « 25 g Na3HPO4 . 12 H„O pro 1 Liter endgültige Volumenmenge) - dialysiert. Das Anatoxin wird nachfolgend mit einem sterilisierenden Seitz-Filter gefiltert und mit derselben Phosphatlösung verdünnt, die zu- '
vor in einem Autoklaven sterilisiert worden ist. Die Ausflockung beträgt 240 Einheiten pro 1 cm . Der so hergestellten Anatoxinlösung wird sodann unter Umrühren ein gleiches Volumen einer Lösung von Kalziumchlorid (0, 07 M) - 10,2 g CaCl2 . 2 HLO pro Liter - hinzugegeben, welche in einem Autoklaven sterilisiert worden ist. Es bildet sich einlNiederschlag aus Kalziumphosphat, auf dem das Anatoxin adsorbiert wird.
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Der pH-Wert der Mischung wird auf 6,8 bis 7 durch Zugabe einer normalen sterilen Sodalösung eingestellt.
Die Mischung wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Durch das vorstehend beschriebene Verfahren wird erreicht, daß fast die ganze Menge an Anatoxin auf dem Gel von Kalziumphosphat adsorbiert wird. Auch dieses Präparat kann in einem kühlen Raum während mehrerer Jahre gelagert und aufbewahrt werden.
3. Herstellung von einwertigen konzentrierten antipoliomyelitischen Impfstoffen, adsorbiert auf Kalziumphosphat.
a) Konzentrierung der einwertigen, nicht aktivierten Impfstoffe.
durch
Die Impfstoffe werden'Ultrafiltrierung konzentriert, wobei das VoIumen auf 1/100 des Anfangswertes zurückgeht. Die Ultrafiltrierung wird auf Membranen durchgeführt, die ausgehend von einer essigsauren Lösung des Nitrates von Zellulose (8%) hergestellt sind. Filtrationskerzen dienen als Support. Jedes Präparat wird lange gegen eine Lösung aus Dinatriumphosphat (0, 07 M) dialysiert und sodann zentrifugiert und mit sterilisierenden Seitz-Filtern filtriert, wodurch man ein bakteriologisch steriles Filtrat erhält.
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b) Adsorbierung auf Kalziumphosphat.
Einer Lösung des nicht aktiven konzentrierten, sterilen Impfstoffes gemäß a) wird eine Lösung gleichen Volumens von Kalziumchlorid (0,07M) hinzugegeben, die im Autoklaven sterilisiert worden ist. Es bildet sich ein Niederschlag an Kalziumphosphat, der sämtliche inaktiven Viren adsorbiert. Verschiedene Versuche, die mit poliomyelitischen inaktiven Viren durchgeführt wurden, haben die Adsorbierung augenscheinlich gemacht. Die oben stehende Flüssigkeit, die nach einer Zentrifugierung der Suspension erhalten wird, weist tatsächlich keine Viren auf. Der pH-Wert der Suspension wird auf 6, 8 bis 7 durch Zugabe einer normalen, im Autoklaven sterilisierten Sodalösung eingestellt, Das auf Kalziumphosphat adsorbierte Impfstoffpräparat, welches wie vorstehend beschrieben hergestellt wurde, weist eine 50-mal höhere Konzentration als das anfängliche flüssige Impfmittel auf. Das Präparat kann ebenfalls in einem kühlen Raum während mehrerer Jahre aufbewahrt und gelagert werden.
4. Herstellung von Keuchhusten-Impfstoff, adsorbiert auf Kalziumphosphat.
Bazillen von Bordetella pertussis - getötet und zentrifugiert - werden in einer sterilen Lösung von Dinatriumphosphat (0, 07 M- 25 g Na0HPO4
Ca TT
• 12 H0O pro Liter Endvolumen) homogenisiert, wobei man 4 · 10
3
Bazillen pro 1 cm erhält. Dieser Suspension an Keimen wird sodann
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eine Lösung gleichen Volumens von Kalziumchlorid (0, 07 M - 10,2 g CaCl0 · 2 H0O pro Liter -) hinzugegeben, die ebenfalls im Autoklaven sterilisiert worden ist. Es bildet sich ein Niederschlag an Kalzium phosphat. Der pH-Wert der Mischung wird auf einen Wert von 6, 8 bis 7 durch Zugabe einer normalen sterilen Sodalösung eingestellt.
Der Niederschlag des Gel mit darüber stehender, klarer Flüssigkeit zeigt die Adsorbierung der Bazillen. Das Präparat kann in einem kalten Raum konserviert werden.
5. Herstellung eines gemischten Impf mittels.
Adsorbierte Anatoxine, d.h. adsorbierte konzentrierte, einwertige, antipoliomyelitische Impfpräparate, und Keuchhusten-Impfpräparate, adsorbiert auf Kalziumphosphat, werden mit einer Kalziumphosphatsuspension gemischt, die wie vorstehend beschrieben, hergestellt und in dnem Autoklaven sterilisiert worden ist. Es wird eine Volumenmenge an Diphterie-Anatoxin, adsorbiert mit 120 UF/cm , mit einer Volumenmenge an Te-
3
tanus-Anatoxin, adsorbiert mit 120 UF/cm und mit einer adsorbierten Volumenmenge an Keuchhusten-Impfstoff - enthaltend 4 · 10 Bazillen pro 1 cm - und mit einer Volumenmenge an Kalziumphosphat gemischt, die geeignete Mengen an adsorbiertem, antipoliomy elitischem Impfstoff enthält. Die Anatoxine und der Keuchhusten-Impfstoff werden somit auf
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1/4 verdünnt. Die Anteile eines jeden der zu verwendenden, einwertigen poliomyelitischen Impfstoffe hängen von den Ergebnissen der zuvor durchgeführten Titrierungen ab, die man bei diesen Mengen erhält.
Nachfolgend wird eine konzentrierte, antiseptische Lösung in geeigneter Menge hinzugegeben. Eine Probe des derart hergestellten, assoziierten Impfstoffes wird zentrifugiert, um sicherzugehen, daß die oben stehende Flüssigkeit kein freies Anatoxin enthält.
Das Präzipitat der Zentrifugierung wird mit einer Natriumzitratlösung (5 ρ · 100) verdünnt und durch Ausflocken titriert, wodurch die Adsorption der Anatoxine nachgewiesen wird. Die Antigeneigenschaft sämtlicher Bestandteile des Impfstoffes wird sodann durch ein Impfen von Tieren unter Anwendung der herkömmlichen Nachweisverfahren nachgewiesen.
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Claims (10)

Patentansprüche
1. Konzentrierter Impfstoff, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens
ein Antigen auf einem wässrigen Gel von Kalziumphosphat adsorbiert ist.
2. Konzentrierter Impfstoff gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt - im adsorbierten Zustand - an Anatoxinen von Diphterie-, Tetanus-, Poliomyelitis- und/oder Keuchhusten-Microorganismen,
3. Konzentrierter Impfstoff gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Antigenkonzentration 4 bis 100-mal so groß wie die Konzentration herkömmlicher Antigenlösungen ist.
4. Verfahren zur Herstellung von adsorbierten Impfstoffen gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein Antigen in eine wässrige Lösung von Dinatriumphosphat eingebracht wird, der sodann eine wässrige Lösung von Kalziumchlorid hinzugegeben wird, wobei der pH-Wert der Mischung aus beiden Lösungen auf ca. 7 eingestellt wird und daß das sich bildende Präzipitat gesammelt wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungen von Dinatriumphosphat und Kalziumchlorid jeweils molare Konzentrationen haben, die in etwa gleich sind und in einem Bereich von 0,
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bis 0, 5 M liegen.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Kalziumchlorid 1 Mol pro 1 Mol Dinatriumphosphat beträgt.
7. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Mischung 6, 8 bis 7 beträgt.
8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Antigen konzentriert ist.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Antigen in die Dinatriumphosphatlösung durch Dialyse eingeführt wird.
10. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Antigen aus einem Stoff besteht, der von Sekreten von Microorganismen, von den Microorganismen selbst und/oder von Teilen der Microorganismen gebildet wird.
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H/Br.
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