DE1770975A1 - Bakteriostatisch wirksame Chinoxalin-1,4-dioxyde - Google Patents

Description

FARBWERKE HOECHST AG.

Frankfurt (M) - Hoechst 24. Juli 1968

Anlage I

zur Patentanmeldung Fw

Dr. Tg/Kö Fw 5816
Bakteriostatisch wirksame Chinoxalin~l,4-dioxyde

Gegenstand der Erfindung sind neue, antibakteriell wirksame Carbonsäurehydrazide der allgemeinen Formel I

I„-^^^^^^Ä^^CCaOiNH«
³ O ^d

in der R einen niederen Alkylrest, vorzugsweise tfethyl, und R^ und E₃ Jeweils Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit niedriger Kohleestoffatomzahl bedeuten.

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SADORiQiNAL

Fw 9816

Gegenstand der Erfindung 1st ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet 1st, daß ■an eine Verbindung der Formel II

II R

worin R einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet, alt Hydrazinhydrat unter milden Reaktionsbedingungen umsetzt.

Die bisherigen Bemühungen, 2-Eydrazinocarbonyl-3-alkyl-chinoxalin-1,4-dioxyde herzustellen, waren vergeblich, da die von zwei benachbarten Subetltuenten flankierte Istergruppe eines Chinoxalin-1,4-dioxyds nur langsam reagiert und überschüssiges Hydrazin zur teilweisen oder Tölligen Reduktion der H-oxyd-Gruppen führt. 8o wurde von J.K. Landqulst und J.A. Silk (J. ohem. 8oc. 1956, 8. 2o52) bei der Umsetzung von Xthoxy-carbonyl-d-methyl-chlnoxalin-l^- dioxyd mit 7o-proz. Hydrazinhydrat ausschließlich 2-Hydrazinocarbonyl-a-aethyl-chinoxalln-^Hnonoxyd isoliert, das antibakteriell unwirksam ist.

Gemäß der IrIbdung kann man bei einer solchen Reaktion die Reduktion der M-oxyd-Qruppen vermelden, wenn man die Umsetzung unter milden Bedingungen bei Temperaturen von O - 6o°, vorzugsweise Raumtemperaturen in einem Lösungsmittel ausfuhrt, aus dem sieh das Carbonstturehydrasld des Chlnoxalin-l,4~dioxyds rasch abscheidet. Als Lösungsmittel eignen sich polare Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Xthanol.

Die Reaktion wird vorzugsweise so ausgeführt, daft man einen leter der Formel II in mögliehst wenig Alkohol bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur löst und mit eines Überschuss an Hydrazinbydrat rührt. Da· Bydrasld beginnt naoh kurzer Zeit in feinen Radeln auszufallen und wird vorteilhafterweise rasch vom Reaktionsgemisch abgetrennt. Di· Abscheidung kann durch Kühlen und Zusatz unpolarer Lösungsmittel, wie s.B. Xther, vervollständigt

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SAD ORIGJNAL

Fw S816

werden. Dae Rohprodukt enthält.als Verunreinigung geringe Mengen Auegangsmaterial, welches durch Auswaschen mit Issigeeter oder durch !!»kristallisation mit einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser, Methanol öder Xthanol entfernt wird.

Die als Ausgangsmaterlal verwendeten Ester des Chinoxalin-1,4-dioxyds erhält man beispielsweise durch Oxydation der entsprechenden substituierten Chinoxaline nach Landquist und Silk (a.a.O.) oder durch Umsetzung von Benzofuroxanen mit ft~£namincarbonsäureeetern nach M.J. Haddadln und CH. Issidorides /Tetrahedron Letters No. 36, 3258 (1965)/ und L* Marchetti und G. Tosi /Ann. Chim. 57, 1414 (1967)/.

Die erfindungsgemäft herstellbaren Verbindungen sind wertvolle Chemotheapeutica, die besonders zur Bekämpfung bakterieller Infektionen geeignet sind. Sie zeichnen sich durch eine hohe Wirksamkeit gegen gramnegative Keime aus. Nach peroraler oder parenteraler Application in subtoxischen Dosierungen Heften sich beispielsweise Pasteurellen-, Salmonellen- und S. coli-Modellinfektion der Maus hellen. Sie besitzen außerdem die wertvolle Eigenschaft, lang anhaltende Harnspiegel zu erzeugen und eignen sich daher als Therapeutica für Infektionen der ableitenden Harnwege. Beispielsweise gelingt es, einen Heilerfolg an der Colipyelonephritis, die selbst durch Breitbandantibiotika, wie z.B. Chloramphenicol und Ampicillin, schwer beeinflüftbar 1st, nachzuweisen.

Die überlegenen Eigenschaften der beanspruchten Präparate wurden durch Vergleich von 2-Hydraxlnocarbonyl~3-methyl«ohimoxalln-l,4-dloxyd mit dem aus der niederländischen Patentanmeldung 6 5o4 563 bekannten 2-Hydrazinocarbonyl-chinoxalln-l,4-dloxyd nachgewiesen.

2-Hydraziaocarbonyl-3HBethyl~chinoxalln~l,4-dloxyd (Präparat 1) löste sich gut In Wasser (>8o g/l bei 24°C ) und lieft sich peroral und parenten* anwenden, während das Vergleichspräparat wegen seiner schlechten Wasserlöslichkeit (<5 g/l bei 24°C) nur

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BAD ORIGINAL

Fv 581β

peroral verabfolgt «erden konnte.

Zunächst wurde die minimale Hemmkonzentratlon der beiden Präparate

gegen Z. coil la Relhenverdünnnungstest zu Je 7,B/-/el eralttelt.

Danach wurden die Präparate zur Bestimmung der Ausscheidung alt

den Harn an Hunde peroral verabreicht und die Höhe der anItbakterieller

Aktivität in Urin wurde In verschiedenen Zeltabständen gesessen. ZU

dlesea Zweck wurden die Tiere ror Versuchsbeglnn, sowie 3o MIn., 1 8td., 2 Std., 4 Std., und β 8td. nach Verabreichung katheterlsiert.

Von der 6. bis 24. Stunde befanden sich deHunde in Stoffwechsel-

käflgen. Für den 24-Std.-Wert wurde die Blase nochaale aittels

Katheter entleert.

Der so gewönne Urin wurde sterilfiltriert und la ReihenVerdünnung· test ( Faktor 2 ) auf seine bakteriostatIsche Aktivität gegenüber dea Teststaaa Z coil o55 untersucht. Die gefundenen Heaawerte wurden auf verabreichte Substanz bezogen; es kann Jedoch nicht ausgeschlossen werden, dafl auch bakteriostatlsch wirk**»· Metabollten la Harn vorliegen.

In den folgenden Tabellen 1 und 2 sind die Slnzelwerte aehrerer Versuche aufgeführt. ZIn Harnsplegelwert<18,β/-/al bedeutet, daO unter den Versuehsbedlngungen keine bakterlostatlsehe Aktivität la Harn^naehweisbar 1st.

Wie aa Beispiel des Präparates 1 gezeigt, erzeugen nur die

erflndungsgeaäa hergestellten Verbindungen, die in O-Stellung Bur Hydrazldgruppe einen niedrigen Alkylrest tragen, elnan hohen, langanhaltenden Harnsplegel, der für die therapeutische Beeinflussung einer HarnwegsInfektlon notwendig ist.

⁺ mehr

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BAD ORIGINAL

Fw 5816

It Harasplegel naeh einsallger oraler Gab· von 8 ag Substans / kg Körpergewicht (Angaben in /«!Harn)

Γ	tparat	Huad	So*	ln	2	h	4n	6	h	24*
	1 1	1 2	124,8 249,6	124,8 124,8	249 499	.2	124,8 998,2	124 998	,8 .4	31,2 62,4
	2 2	3 4	<18,β <15,6	<is,e 62,4	31	,β ,2	<18,6 <18,6	as	,β	<15,6 <15,6

Tab. 2: Barnapiegel naeh einaallaer oraler Gab· von 2o ag der jeweiligen Substans/kg Körpergewicht (Angabe· la /al Bar· )

Jftraparat

Hand

So*

24*

1 S

β 199·,8 1996,8 3993,6 3993,6 1996,8 31,2 • 124,8 249,6 124,8 <15,6 <1S,6 <1Β,β

Me Yerbiadvagea gemftS 4er Krf ladung eollen Mir Herateilung von oral «μΙ parenteral verabreioabareo Präparate· «ir Behaadlung ve« bakterielle« Infektionen dienen.

al« »edlBinleehe Präparate konaen beiaplelaweiae Tablettea, «Vagee·, Kapeeln, Le u«w. la Betracht, die nebe· den Verfahrenaerae«galaeea gegebeaeafalla auch die üblich·· Hilfe- «tad Trageratoffe enthalten können. Ka iat aueh «öglieh, die Terfahreoaeraeugaiaae alt anderen CkeaotherapevtIc* su ko«biBierea. Die Wirkatoffdoaie iat dnbel a%w al« Wirkstoff eingesetzten Verbindung und de« gewilnaehten Iffekt ananpassen.

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SAD ORIGINAL

Beispiel It

Fw 581β

2~BydraslBoearbonyl-3-»«tbyl-«hlBOxallii-l,4-dloxyd

a) 94,8 κ (ο,1 UoI) g-Xttioxyearboayl-S-aotnylehlBosmliB-l^-dioxyd und loo eon βο-proB. Bydraalnhydrat verdea la Boo oea Xthanol swel StUBdOB bol Bauateaperatur fforOhrt. Das 2-Bydrasiaoearboayl~3-aethyl ehlnoxalln-l,4-dloxyd fällt rasch in felaea, leiblichen Vadelehen ana. Kan saugt don Niederschlag ab, wäscht grCatdllch alt Xthanol und Xthör nach und trocknet la Vakuua über kons. Setnrefelsaure. DIo Auabotito beträft 10,0 f <-ββ,· % d. Th.), Z#reot«uBfepunkt 219-214° C. DIo Itottojlaugo onthttlt oln Qoalach von a-llydraainocarboeyl-3-aothylehlBOxallB>l,4-diO3S)rd,

■vaozya ui	USBB	ugm	IBJl.	a	4,	So	V	93	d	• •3
clo »to	°3	(9:		B	4,	3	M	94
Berechnet		C	9β	lsmtsi		1.4-	dioxj
Gefunden		C
Beispiel	boa*	1-3-	yl-ch
9-HdraslM
λα a	14,2)
»4	81,
	8o,
	«eth
Il
war

94,S f 2-Xthoxy«arbmyl-4.HMthyl^ftliMxallB-l,4-diosyd «ad 83 So pros. Bydraaiahydrat «ordo» la Soo oea Xtaaaol bot lauetoaporater fforOhrt. Dov Toreueh wird aa«b 1, 2, 3 uad 8 Stuadoa UBtorbroohon uad dor krlstalliB« Miodoraoblaff abfotreeat, alt Xtaanol oad Xtbor frttndlieh aHSffvwaMhoa und la Yakinia «bor kon«. Seavtf·!··**· f·- troekeot. Bs tHurdoa Usffosaat 17,4 ff (-74,3 % d.Th.) S^rydraalao- «arbonyl.3-aothyl^hiBoxallB.l_f4-4loxy<l vosiloraotaiaiffsniBbt 312* C lsoliort.

^Clo ¹Io *4 °3 ^<a84'^a)

Btrocbaot C 81,28 B 4,3o If 93,f3

C 8o,t B 4,9, H 93,·

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BAD ORIGINAL Beispiel 3t

2-Hydrazlnocarbony1-3-methyl -5(6)-aethoxy-chlnoxalin-1,4-dioxyd

27,8 g (o,l Hol) 2-Xthoxycarbonyl-3-aethy 1-5(6)-aethoxy-chinoxalIn-1,4-dioxyd und loo oca 8o pros. Hydrasinhydrat werden in 1,2 1 Xthanol sechs Stunden bei Rauateaperatur gerührt. Der Niederschlag (19 g) wird abgesaugt und sur Entfernung von beigealsehtea Ausgangsaaterial swelaal alt ca. 4oo eca Issigester durchgerührt. Man erhält 8 g Ausgaagsaaterlal zurück. Ό·χ Rückstand (9 g «47,7 % d.Th.) besteht aus relnea 2-8ya>aslaoearboayl-3-acthy1-ß (8)-aethoxy-chinoxalin-1,4-dioxyd voa Zersetsungsputtkt 18o°C. i

Cll H12	*4	°4	(204,28)	So, oo	R	4,58	M	21	,3o
Berechnet			C	49,7	H	4,7	M	2o	,9
Gefunden			C
Beispiel	4t

2-Hydrasiaocarbonyl"3«aetb.yl»5 (6) -äthoxy-chlnoxalln-l, 4-dioxyd

14,6 g (ο,οβ Mol) 2-Xthoxyoarboeyl-3-withyl-5(6) -äthoxy-chinoxalinl^-dloxyd und 44 cea 8o pros. Bydraxiahydrat werden la 44o ooa Xthanol bei 38-4o°C ca. 8 Stunden gerührt. Der Miederschlag wird abgesaugt und die Mutterlauge bis sur beginnenden Trübung alt Xther versetzt und gekühlt. Die vereinigten Niederschläge rührt man alt wenig Xthanol aus, saugt und trocknet, über kone. Schwefelsaure. Man erhält 4,7 g (34 % d.Th.) 2~ttydraKinocarbonyl-3~aethyl-8(e)~ äthoxy-chinoxalin-1,4-dioxyd voa Zersetsungspunkt 927°C.

C12 H14	*4	°4	(278	,3)	R	8	,©7	N	«ο,	14
Berechnet			C	51, βο	R	8	»ο	M	1«,	9
Oefunden			C	81,β

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8AD ORIGINAL

Fv 5816

Beispiel 5:

2-Hydras1nocarbonyI-S,8(β)-diaethy1-chtnoxa1iη-1,4-d1oxyd

13,1 g (o,o5 Mol) 2-Xthoxycarboayl~3,5(r>)~diaethyl~chlaoxalin-l,4~ dloxyd und 5o cca 8o pros. Hydraslahydrat werden in 36o «ca Xthanol bei Rauateaperatur ca. 6 Stunden gerttnrt. Der Niederschlag wird abgesaugt und gründlich alt Xthanol «und Xther gewaschen. Man erhalt 3,9 g (31,5 % d.Th.) 2-Hydraslnocarbony1-3,5(G)-dl»ethy1-1,4-dloxyd voa Zersetxungspvnkt 198°C.

C₁₁ H₁₂ N₄ O₃ (248,2)

Berechnet C 83,21 H 4,88 N 22,87 Gefunden C 53,2 H 4,9 N 22,8

Beispiel fs

2-HydraBlnoearbonyl-3,8,e-tris«tliyl-ehlnoxalln-l,4~dloxyd

27,6 c (o,l Mol) 2~Xttioxyoarboayl-3,&,e-trlMetliyl-chlaojcalin-l,4-dloxyd lost oan in 5oo eoa Xthanol bei ca. 58°C, setzt loo oca βο pres. Hydrasinhydrat «u und IaAt die Losung unter Rühren langsna wieder abkühlen. Nach etwa 1 Stunde beginnt Abscheidung eines Niederschlages, 4er nach «eiteren 3 Stunde» abgesaugt und alt Alkohol und Xther ausgewaschen wird. Man erhlIt 16 g (61 Hd.Th.) 2-Hydraslnocarbonyl-3,8,6-trlaethyl-chlnox»lin-l,4-dtoxyd ZersetBnagspunkt 23o°C.

C12 H14 *'	I °3	(2<	12,3)	95	H	5.	38	N	M.	3«
Berechnet		C	84,	2	■	8.	β	N	21,	0
Gefunden		C	88,

109883/1905 _ßAD

Claims (4)

- 9 - 1T70975 Patentansprüche:

1) Chinoxalin-l,4-dioxyde der allgemeinen Formel I

COMHJfH₂

in der R₁ einen niederen Alkylrest, vorzugsweise Methyl, und R₂ und R₃ jeweils Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit niedriger Kohlenstoffatomzahl bedeuten,

2) Verfahren zur Herstellung von Chinoxalln-l,4-dioxyden der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dal man Verbindungen der Formel II

worin R einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, mit Überschüssigen Rydrazinhydrat unter milden Reaktionsbedingungen umsetzt.

3) Verfahren sur Herstellung von bakteriostatlseh wirksamen Präparaten

dadurah gekennzeichnet, dmJ man eine Verbindung gemte Anspruch 1 in eine sur therapeutischen Anwendung geeignete Form bringt.

4) Bakterlostatisch wirkam Prftparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt am einer Verbindung gemJUI Anspruch 1.

1Q9813/19QS

BAD ORiQlNAu