DE1770517B1

DE1770517B1 - Benzimidazolverbindungen,Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel

Info

Publication number: DE1770517B1
Application number: DE19681770517
Authority: DE
Inventors: Max Dr Duennenberger; Max Dr Schellenbaum
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1967-06-08
Filing date: 1968-05-29
Publication date: 1972-03-09
Also published as: BE716252A; CH812967A4; CH475709A; SE361475B; GB1175013A; AT283813B; FR1583887A; NL6808053A

Description

worin X ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet.
2. Die Verbindung der Formel

OH

Gegenstand der Erfindung sind die Benzimidazolverbindungen der Formel

OH

Cl

3. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazol-Verbindungen der Formel

\,/\/Nv x.

30

worin X ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet.

Diese Verbindungen, das 2-(2'-Hydroxy-3',5'-dichlorphenyl)-5-chlorbenzimidazol der Formel

OH

worin X ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 4 - Chlor- oder 4 - Methyl - 1,2 - diaminobenzol mit 2-Hydroxy-3,5-dichlor-l-benzoesäure oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Säure unter

unmittelbarer _Bildung des koidazolringes oder 40 tenäMdazol de/ Formel

mit mtermediarer Bildung des entsprechenden Mono - (hydroxydichlorbenzoyl) - diamino - chlor- bzw. -methylbenzols umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung der Verbindung der Formel

OH

50

und das 2-(2'-Hydroxy-3',5 -dichlorphenylJ-S-methyl-

CH

OH

Cl

dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Chlor-l,2-dl·- aminobenzol mit 2-Hydroxy-3,5-dichlor-l-benzoesäure umsetzt.

5. Mittel zur Bekämpfung von schädlichen Mikroorganismen, enthaltend als Wirkstoff eine Benzimidazolverbindung der Formel

OH Cl

v-X

: χ

Cl

worin X ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet.

können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. in der Weise, daß man 4-Chlor- oder 4 - Methyl - 1,2 - diaminobenzol mit 2 - Hydroxy-3,5-dichlor-l-benzoesäure oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure unter unmittelbarer Bildung des Imidazolringes oder mit intermediärer Bildung des entsprechenden Mono-(hydroxydichlorbenzoyl)-diamino-chlor- bzw. methylbenzols umsetzt. Erwärmt man die beiden erforderlichen Ausgangsprodukte in etwa äquivalentem Mengenverhältnis in PoIyphosphorsäure während einiger Zeit auf etwa 200⁰C, so erhält man ohne weiteres die Benzimidazolverbindungen, die leicht aus dein Reaktionsgemisch abgeschieden und gewünschtenfalls durch Umkristalli- sieren gereinigt werden können.

Die Verbindungen der Formel (1) und insbesondere der Formel (2) lassen sich zur Bekämpfung schädlicher Mikroorganismen verwenden, und mit diesen

ORIGINAL INSPECTED

Benzimidazolen können Mittel zur Bekämpfung schädlicher Mikroorganismen in üblicher, an sich bekannter Weise hergestellt und angewendet werden. Besonders wertvoll an den neuen Mitteln ist das breite antibakterielle Wirkungsspektrum, das sich sowohl auf grampositive als auch gramnegative Bakterien erstreckt. Hierbei ist in anwendungstechnischer Hinsicht die Geruchlosigkeit der Benzimidazolverbindungen von besonderem Wert. Die vorliegende Erfindung umfaßt somit ebenfalls deren Einsatz in der Schädlingsbekämpfung ganz allgemein. Die Verwendung ist auf sehr breiter Basis möglich, insbesondere zum Schütze von organischen Substraten gegen den Befall durch zerstörende und pathogene (auch phytopathogene) Mikroorganismen. Die neuen Benzimidazole eignen sich demnach sowohl als Konservierungsmittel wie auch als Desinfektionsmittel für Textilien und technische Produkte aller Art, im Pflanzenschutz, in der Landwirtschaft, in der Veterinärmedizin und in der Kosmetik.

Unter den technischen Produkten, welche mit Hilfe der Benzimidazolverbindungen konserviert werden können, seien die folgenden als Beispiele herausgegriffen: Textilhilfsmittel bzw Veredlungsmittel, Leime, Bindemittel, Anstrichmittel, Färb- bzw. Druckpasten und ähnliche Zubereitungen auf der Basis von organischen und anorganischen Farbstoffen bzw. Pigmenten, auch solche, welche als Beimischungen Casein oder andere organische Verbindungen enthalten. Auch Wand- und Deckenanstriche, z. B. solche, die ein eiweißhaltiges Farbbindemittel enthalten, werden durch einen Zusatz der neuen Verbindungen vor dem Befall mit Schädlingen geschützt. Die Verwendung zum Holzschutz ist gleichfalls möglich.

Weiterhin können die Verbindungen der Formel (1) zur konservierenden und desinfizierenden Ausrüstung von Fasern und Textilien verwendet werden, wobei sie auf natürliche und künstliche Fasern aufgebracht werden können und dort eine dauerhafte Wirkung gegen schädliche (auch pathogene) Organismen, z. B. Pilze und Bakterien, entfalten. Der Zusatz kann dabei vor, gleichzeitig mit, oder nach einer Behandlung dieser Textilien mit anderen Stoffen, z. B. Farboder Druckpasten, Appreturen, erfolgen.

Derart behandelte Textilien weisen auch einen Schutz gegen das Auftreten von Schweißgeruch, wie er durch Mikroorganismen bedingt ist, auf.

Auch in der Zellstoff- und Papierindustrie können die beiden Benzimidazole als Konservierungsmittel eingesetzt werden, unter anderem zur Verhütung der bekannten, durch Mikroorganismen hervorgerufenen Schleimbildung in den zur Papiergewinnung verwendeten Apparaturen.

Ferner gelangt man durch Kombination der Verbindungen der Formel (1) mit wasch- bzw. oberflächenaktiven Stoffen zu Wasch- und Reinigungsmitteln mit ausgezeichneter antibakterieller bzw. antimykotischer Wirkung. Die Benzimidazole können z. B. in Seifen eingearbeitet, mit seifenfreien, wasch- bzw. oberflächenaktiven Stoffen oder mit Gemischen aus Seifen und seifenfreien waschaktiven Stoffen kombiniert werden, wobei in diesen Kombinationen ihre antimikrobielle Wirksamkeit in vollem Umfang erhalten bleibt.

Mit wäßrigen Zubereitungen dieser antimikrobiellen Seifen können Textilmaterialien z. B. beim Waschen antimikrobiell ausgerüstet werden, da der Wirkstoff der Formel (1) Substantiv auf das Textilmaterial aufzuziehen vermag.

Reinigungsmittel, welche eine Verbindung der Formel (1) enthalten, können in Industrie und Haushalt eingesetzt werden, ebenso im Lebensmittelgewerbe, ζ. Β. Molkereien, Brauereien, Schlachthöfen. Die Wirkung kann auch in konservierenden und desinfizierenden Ausrüstungen von Kunststoffen ausgenutzt werden. Bei Verwendung von Weichmachern ist es vorteilhaft, die Benzimidazolverbindungen dem Kunststoff im Weichmacher gelöst bzw. dispergiert zuzusetzen. Zweckmäßig ist für eine möglichst gleichmäßige Verteilung im Kunststoff Sorge zu tragen. Die Kunststoffe mit antimikrobiellen Eigenschaften können für Gebrauchsgegenstände aller Art, bei denen eine Wirksamkeit gegen verschiedenste Keime, wie z. B. Bakterien und Pilze, erwünscht ist, Verwendung finden, so z. B. in Fußmatten, Badezimmervorhängen, Sitzgelegenheiten, Trittrosten in Schwimmbädern, Wandbespannungen. Durch Einverleibung in Wachs- und Bohnermassen erhält man Fußboden- und Möbelpflegemittel mit desinfizierender Wirkung.

Die Benzimidazole der Formel (1) können auf zu

schützende Textilmaterialien in verschiedenster Weise aufgebracht werden, z. B. durch Imprägnieren oder Besprühen mit Lösungen oder Suspensionen, die die genannten Verbindungen als Wirkstoff enthalten. Der Wirkstoffgehalt kann hierbei je nach Anwendungszweck zwischen 1 und 30 g Wirksubstanz pro Liter Behandlungsflüssigkeit liegen. Meistens werden textile Materialien sowohl synthetischer als auch natürlicher Herkunft durch einen Gehalt von 0,1 bis 3% Wirkstoff ausreichend gegen Pilz- und Bakterienbefall geschützt. Der Wirkstoff kann zusammen mit anderen textilen Hilfsmitteln wie Appreturmitteln, Knitterfestausrüstungen usw., eingesetzt werden.

Die Anwendungsformen können den üblichen Formulierungen von Schädlingsbekämpfungsmitteln entsprechen, beispielsweise können Mittel, die eine Verbindung der Formel (1) enthalten, gegebenenfalls auch noch Zusätze, wie Trägerstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Dispergier-, Netz- oder Haftmittel usw., sowie andere Schädlingsbekämpfungsmittel enthalten. Schließlich können in solchen Mitteln ■ zur Bekämpfung schädlicher Mikroorganismen auch die beiden Verbindungen der Formeln (2) und (3) gleichzeitig vorhanden sein.

Die in den nachfolgenden Beispielen· angegebenen Teile sind Gewichtsteile und die Prozente Gewichtsprozente, sofern nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1

Eine Mischung von 41,4 Teilen 2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzol-l-carbonsäure,28,5 Teilen 4-Chlor-l,2-diaminobenzol und 200 Teilen Polyphosphorsäure wird in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren auf 195 bis 200⁰C erhitzt und während 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird hernach auf 4000 Teile Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt, in Wasser aufgerührt und die Suspension mit Ammoniak auf einen pH-Wert von etwa 8 gestellt. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen liegen ungefähr 60 Teile der ■ Verbindung der Formel (2) vor. Durch Umkristallisation aus Aceton-Acetonitril-Gemisch erhält man ungefähr 42 Teile der reinen Verbindung vom Schmelzpunkt 303 bis 304° C.

In gleicher Weise läßt sich auch die Verbindung der Formel (3) herstellen, deren Schmelzpunkt 279 bis 280⁰C beträgt.

B e i s ρ i e 1 2

Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MIC) gegen Bakterien und Pilze

Methode A Verdünnungstest

Eine l%ige und eine 0,3%ige Lösung der Wirkstoffe in Dimethylsulfoxyd wird in Röhrehen mit steriler Brain Heart Infusion Broth gegeben und mit den Lösungen Verdünnungsreihen in Zehnersprüngen angesetzt. Durch Kombination der beiden Reihen erhält man folgende kontinuierliche Verdünnungsreihe:

1000 300 100 30 10 3 ppm usw.

Die Lösungen werden mit Staphylococcus aureus beimpft. Anschließend wird während 48 Stunden bei 37° C (Bakteriostase) bebrütet.

Nach der genannten Zeit ergeben sich die minimalen Hemmwerte (ppm).

Methode B Gradientenplattentest

χ ppm der Wirkstoffe werden in einer geeigneten Formulierung dem noch flüssigen Brain Heart Infusion Agar (BHIA) zugegeben. Diese flüssige Mischung wird auf eine Grundagarnährschicht (BHIA) ohne Wirkstoff, die vorher zum Erstarren schräg gestellt wurde, gegossen und erstarren gelassen.

Zur Beimpfung werden die zu prüfenden Keime mittels Pasteurpipette senkrecht zum Gradienten linienförmig aufgetragen.

Nach 24stündiger Bebrütung bei 37°C wird die Länge der auf dem Impfstrich gewachsenen Keime gemessen und in ppm Wirkstoff ausgedrückt. Nach diesen Prüfmethoden wurden folgende Ergebnisse erzielt: '

	Minimale Hemmkonzentration	0,01	Verbindung
		1,5	der Formel {3J-
Testorganismus			(A) l·:
	(MIC) in ppm '	2 3	(B) 10 _:

Staphylococcus aureus	Verbindung	1,0V	(B) 10
Streptococcus mitis....	der Formel (2)	18
Trichophyton inter	(A)		■;(B) i<r;-
digitale	(B)
Trichophyton
mentagrophytes -.".-. .-.■	(B)
Paecilomyces varioti...
(B)
(B)

(A) bzw. (B) bedeutet Bestimmung nach Methode A bzw. B:: *

■'..:."■--■'■■ Beispiel 3 ■ ■ _ ■-.--·

Zur Herstellung einer antibakteriellen Stückseife werden 1,2 g der Verbindung der Formel (2) folgender Mischung zugesetzt:

120 g Grundseife in Schuppenform, 0,12 g Dinatriumsalz der Äthylendiamintetra-

essigsäure [Dihydrat], : 0,24 g Titandioxyd,
6 g Äthylenglykol.

Die durch Walzen erhaltenen Seifenspäne werden mit einem Schnellrührer pulverisiert und anschließend zu Seifenstücken gepreßt.

Mit der antimikrobiellen Seife stellt man eine 5%ige und eine l,5%ige Lösung in sterilem Leitungswasser her. Je ImI dieser Lösungen wird zu 4 ml steriler Brain Heart Infusion Broth gegeben. Durch fortlaufendes Verdünnen auf das jeweils Zehnfache werden zwei Reihen erhalten, die durch Kombination folgende kontinuierliche Verdünnungsreihe ergeben:

100 30 10 3 1 ... ppm Wirksubstanz

Die Lösungen werden mit Kulturen von Staphylococcus aureus beimpft und 24 Stunden bei 37° C bebrütet. Nach dieser Zeit wird mit der Pipette den Lösungen 0,05 ml entnommen und über Brain Heart Infusion Schräg-Agar laufengelassen. Lösungen (Bakteriostase) sowie Agar-Röhrchen (Bakterizide) werden dann weitere 24 Stunden bei 37° C bebrütet.

Bei den Lösungen und den Schrägagarröhrchen wird nun die minimale Hemm- bzw. Abtötungskonzentration (ppm) bestimmt: Bei einer solchen Bestimmung wurden folgende Werte erhalten: ■

Bakteriostase [48 Stunden]
Bakteriostase [24 Stunden]

Wirkung gegenüber Staphylococcus aureus

<0,l ppm ' <0,l ppm

Beispiel 4

Muster von 100 g Baumwoll-Cretonne werden mit einer 0,1 %igen Lösung der Verbindung der Formel (2) in Dioxan oder Dimethylformamid bei 20° C am Foulard imprägniert und anschließend mit einer 100%igen Flottenaufnahme abgequetscht.

Zur Prüfung der Wirkung gegen Bakterien werden Rondellen zu 10 mm der imprägnierten Gewebe (ungewässert und nach EMPA-Wässerung) auf Brain Heart Infusion-Agar-Platten gelegt, die mit Staphylococcus aureus vorbeimpft sind. Die Platten werden hierauf 24 Stunden bei 37° C bebrütet.

Beurteilt wird einerseits die um die Rondellen auftretende Hemmzone (HZ in mm) und andererseits das mikroskopisch feststellbare Wachstum (W in.%) unter bzw. auf dem Gewebe.'Ergebnis der Prüfung:

Ungewässert	Λ W	■ " Gewässert	W .
HZ : -. -..	(%)	HZ..-..- .	(V₀)
(mm)	o	(mm)	O
■ o ^:	^: 0"

.Beispiel 5

: . Sterile, BaumwollEondellen (3,Q.g) von 4 cm Durchmesser werden mit.je 0,1;ml einer Suspension von Staphylococcus aureus, die 50% steriles Rinderserum und 10⁴ Keime_; enthält, .beimpft und 1 Stunde bei 37°C getrocknet. Dann· wäscht, man-jn einer Laborwaschapparatar beieinem FlottenverhäUnis-von 1:20 •65 mit 4 g pro Liter eines auf der Basis von Dodecylben'zolsulfonat aufgebauten Waschmittels, das 1% der Verbindung der Formel (2) enthält, 15 Minuten bei 45° C. Anschließend spült man 15 Minuten im

gleichen Flottenverhältnis bei 45° C und dreimal je 5 Minuten bei 20° C . Die Geweberondellen werden dann zwischen sterilem Filterpapier angetrocknet. Die kurative Wirkung (45° C Waschtemperatur) wird wie folgt bestimmt: Vier mit der Verbindung der Formel (2) behandelte Rondellen werden auf je eine Agarplatte (Brain Heart Infusion Agar + 0,1% Hefe pro Liter Agar) gelegt und bei 37° C bebrütet. Nach 1 Stunde werden bei zwei Platten die Rondellen entfernt und alle vier Schalen weitere 24 Stunden bei 37° C bebrütet.

Die beiden Agarplatten mit den 1 Stunde verweilenden Rondellen bezeichnet man als Abklatschplatten, diejenigen mit den 24 Stunden verweilenden Rondellen als Dauerkontaktplatten.
Ergebnis: Sowohl auf den beiden Abklatsch- wie auf den Dauerkontaktplatten sind keine Kolonien von Staphylococcus aureus vorhanden.

Die beanspruchten Stoffe zeigten sich der aus der deutschen Patentschrift 888 032 bekannten Verbindung 2'-Oxy-3',5'-dichlor-2-phenylbenzimidazol in ihrer mikrobiziden Wirkung überlegen.

209511/426

Claims

Patentansprüche:

1. Die Benzimidazolverbindungen der Formel OH Cl

6. Mittel gemäß Anspruch 4, enthaltend als Wirkstoff die Verbindung der Formel

OH