DE1768163A1

DE1768163A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen

Info

Publication number: DE1768163A1
Application number: DE19631768163
Authority: DE
Inventors: Kurt Dr Thiele
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1963-01-17
Filing date: 1963-01-17
Publication date: 1971-07-29

Description

DEUTSCHE GOLD-UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER Frankfurt am Main, Veissfrauenstrasse 9

Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen

Es ist ein Verfahren bekannt zur Herstellung von herz- und kreislaufwirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel

- C - CH - CH₂ ■ - ■ N

Il I

0 R₁₁

CH₂ - CH -

worin R₁ , R₂ und R₃ , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe_f eine Methoxygruppe oder Chlor, R_k Wasserstoff oder einen Methyl- oder Äthylrest, R₅. Wasserstoff oder einen Methylrest, R₆ Wasserstoff oder einen Hydroxyrest und R₇ und R₈ Wasserstoff, einen Methylrest, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe oder Chlor bedeuten (Patent.... Anmeldung D ko 705)·

Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel

- C - CH - CH, - N

I ί

worin R₁ ein Bromatom, eine niedrigmolekulare Alkyl-, eine Amino- oder eine Trifluormethylgruppe, R₂ und R₃ Wasserstoff, Chlor, Brom, niedrigmolekulare Alkyl-, Hydroxy- oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen, R₁, Wasserstoff oder einen Methyl- oder Äthylrest, R₃ Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, R₆ Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe und R₇ und R₈ Wasserstoff- oder Halogenatome oder Methyl- oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen bedeuten und deren

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Salze und quartäre Ammoniumverbindungen ebenfalls wertvolle Eigenschaften besitzen.

Die neuen Verbindungen sind pharmazeutisch wirksam, insbesondere ' bei Herz- und Kreislaufkrankheiten.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt dadurch, dass man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

-C - CH₂ III

R₂ ' I 0 R R₃ .

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-N R₈

CH₂ - CH₁-/ <T IV

R₆ ^R7

zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefernden Stoffen umsetzt
oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

- C - CH - CH^ - Z

Il I

0 R₁, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₃

wobei Z und W jeweils voneinander verschieden sind und entweder . ein Halogenatom oder die Gruppe -NHR₅ bedeuten, in Gegenwart

-3-

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eines basischen Stoffes umsetzt, c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

VII

bzw. die entsprechende Mannichbase der allgemeinen Formel

,, - C - CH - CH₂ - N VIII

// Il I \

O Ru R₁

^R3

worin die Reste R₁" bis Rj, die oben angegebene Bedeutung haben itt und die Reste R₉ und R₁₀ niedrigmolekulare Alkylreste darstellen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt V oder

d) eine Verbindung der allgemeinen' Formel

Ri '' ^f

Me IX

^fr~ . ; . ■ , ■;■■ ·'

^V3

wobei Me ein Alkalimetall oder den Rest -MgCl, -MgBr oder -MgJ bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X.

worin V entweder eine Cyangruppe oder die Gruppe -COHaI bedeutet (Hai = Chlor oder Brom) umsetzt oder

-U-

\ ·.■■■■■

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ORiGiNAL INSPECTED

e) in einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R₁ eine Nitrogruppe bedeutet, diese Nitrogruppe nach den hierfür bekannten Methoden selektiv zur Aminogruppe reduziert

und gegebenenfalls die nach den Verfahren a) - e) erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumverbindungen überführt.

Falls R₁ eine Aminogruppe bedeutet, kann bei den Verfahren a) d) auch so vorgegangen werden, dass als Ausgangssubstanz eine Verbindung eingesetzt wird, bei der diese Aminogruppe benzyliert oder durch eine aliphatische oder aromatische Carbonsäure oder beispielsweise durch die Carbobenzoxysäure acyliert ist. Diese Schutzgruppen werden anschliessend nach den hierfür bekannten Methoden wieder abgespalten. Es ist dabei günstig, die Endacylierung der Acylaminogruppe in saurem Medium, zum Beispiel Alkohol/ Wasser/Säure bei Temperaturen zwischen 80 und l4o°C durchzuführen. Der Benzylrest oder Carbobenzoxyrest kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Palladium-Katalysatoren bei niedrigeren Temperaturen abgespalten werden«

Der Verfahrensweg a) wird meist in einem Temperaturbereich zwischen 20° und 150⁰C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen hierfür beispielsweise Alkohole, Dioxan, Eisessig usw. in Betracht.

Der Verfahrensweg b) wird meist bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 80° und 1^0°C, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Alkoholen, Äther, Dimethylformamid usw., durchgeführt. Als basische Stoffe kommen z.B. in Frage: Alkalialkoholate, Alkaliamide, Alkalicarbonate, tertiäre Amine usw.

Der Verfahrensweg c) wird im allgemeinen bei Verwendung eines ungesättigten Ketons bei Temperaturen zwischen 20° und 8O⁰C in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Äther, Aceton, Dioxan oder Chloroform durchgeführt, während bei Verwendung der entsprechenden Mannichbase VIII, die bei der Reaktion intermediär in die Verbindung der allgemeinen Formel VII übergeht, die Reaktionstemperatur zwischen 30⁰ und 120°C liegt und als Lösungsmittel beispielsweise Wasser, Alkohol/Wasser oder ein Zweiphasensystem wie Wasser/Benzol oder Wasser/Toluol in Betracht kommt.

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- 9Γ-

Der Verfahrensweg d) wird vorzugsweise in einem Temperaturbereich zwischen -20°und +80⁰C durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Benzol in Frage.

Die selektive Reduktion der Nitrogruppe erfolgt nach den hierfür bekannten Methoden, beispielsweise durch Hydrieren in Gegenwart eines der üblichen Hydrierungskatalysatoren, wie zum Beispiel Palladium, Platinoxyd, Raney-Nickel, in einem Lösungsmittel, wie Alkohol, vorzugsweise bei Normaldruck in einem Temperaturbereich zwischen 20 und 50°C oder auch durch Reduktion mit nascierendem Wasserstoff, beispielsweise Zink/Salzsäure, Zinn/Salzsäure, Eisen/-Salzsäure, aktiviertem Aluminium in wasserhaltigem Äther oder durch Reduktion mit Salzen des Schwefelwasserstoffes in Alkohol/Wasser oder durch Reduktion mit Zinn(Il)-Chlorid/Salzsäure. ™

Die erhaltenen Verbindungen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise z.B. mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden.

Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive bzw. auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch, aktive Form bzw* -diastereomere Konfiguration erhalten wird.

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Beispiel 1

d,£-ß- £2-Phenyl-2-hydroxy-äthylamino I₁ -2,5-dimethyl-propiophenon

CO-CII₂ -CH₂ -NH-CII₂ -CH( OH ) -

Verfahren c;

60 g (0,27 Mol) ß-Dimethylamino-2,5-dimethyl-propiophenon.HCl und 3^,5 g (0,5 Mol) β-Hydroxyphenäthylamxn werden in je 100 ml Wasser gelöst und zusammen 1 Stunde gerührt. Die ausfallende Base wird in Aceton aufgeschlämmt und mit isopropanolischer HCl in das Hydrochlorid übergeführt. Fp. 157 - 158°C, aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 20 g.

Beispiel 2

d,.£-0- £2-(^-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-äthylamino ] -2,5-dimethylpropiophenon

CO-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH(OH)-

\J

Verfahren a:

7,h g (0,05 Mol) 2,5-Dimethylacetophenon, 2,25 S (0,075 Mol) •Paraformaldehyd und 10,^t g (θ,Ο5 Mol) ß-Hydroxy-^i-chlor-phenäthylamin.HCl werden in 50 ml Isopropanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Aceton zur Kristallisation gebracht. Ausbeute 5 g HCl-SaIz, Fp. I76 - 178⁰C₁ aus Äthanol umkristallisiert.

Beispiel 3

_ y

d ,£.-ß- (_2-( 3-Methoxy-phenyl)-2-hydroxy-äthiilamino J -2, 5-di- nfb thyl -propiophenon.

! 0 9 B J! / 2

T/68163

- CH₂ - CH₂ -NH-CH₂ -CH(.OH ) -Λ .,

Verfahren a: .

lh,8 g (0,l Mol) 2,5-Dimethylacetophenon, h,5 g (0,15 Mol) Paraformaldehyd und 20,3 g (0,1 Mol) ß-Hydroxy-3-methoxy-phenäthylamin.HCl werden in 50 ml Isopropanol wie in Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute 7 S HCl-SaIz, Fp. 172 - 17^⁰C, aus Äthanol umkristallisiert.

Beispiel k

d.jß'-P- C 2-Phenyl-2-hydroxy-äthylamino ~[ -3-trifluormethylpropiophenon

/ \_ CO-CH₂ -CH₂ -.NH-CH₂ -Uni OH) -

Verfahren a:

h g (0,029 Mol) P-Hydroxy-phenäthylamin werden in 20 ml Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer HCl neutralisiert. Danach werden 5»5 S (0,029 Mol) 3-Trifluormethyl-acetophenon und 1,8 g (O₁06 Mol) Paraformaldehyd zugefügt und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdestillieren des Lösungs-.mittels wird der Rückstand iii Essigester gelöst und das Hydrochlorid mit Äther ausgefällt. Ausbeute 1,5 g, Fp. I58 - l60°C, aus Isopropanol/Xther umkristallisiert.

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen

Formel II

» C - CH - CH₁ - N

ί! Ι

O Rk

-CH-

II

worin R₁ ein Broraatotn, eine niedrigmolekulare Alkyl-, eine Amino- oder eine Trifluormethylgruppe.» R_x und R₃ Wasserstoff, Chlor_T JBro·, niedrigmolekulare Alkyl-, Hydroxy- oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen, R_% Wasserstoff oder einen Methyl* oder Äthylrest, R₅ Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, R₆ Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe urfd R₇ und R₄ Wasserstoff- oder Halogenatome oder Methyl- öder niedrigmolekulare Alkoxygruppen bedeuten, deren Salze, deren quart&ren Ammonium-Verbindungen sowie deren optisch aktiven Isomeren bzw· Diastereomeren, da* - durch gekennzeichnet, dass nan in an sich bekannter Weise

■ "- *·■ '■■"■■·. ■.).■■■■'

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

lit

mlt einer Verbindung der allgemeinen Formel

H - N

IV

zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefernden Stoffen

umsetzt

oder

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BAD ORIGINAL

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₈

W - CH₂ ~ CH -C -*> ■ ^VI

I W\_R

■' I

R_Ä ^R7

wobei Z und W jeweils voneinander verschieden sind und entweder ein Halogenatom oder die Gruppe -NHR₅ bedeuten, in Gegenwart eines basischen Stoffes umsetzt, ,

c) eine Verbindung der aligemeinen Formel

^R1 * '

^£~\ - c - C β CH₂> VII

R₂ |"^ 0 n_k

R₃ ·

bzw* die entsprechende Mannichbase der allgemeinen Formel

- CH - CH₂ - N VIII

R₃

worin die Reste R₁ bis R* die oben angegebene Bedeutung haben und die Reste R₉ und R₁₀ niedrigmolekulare Alkylreate darstellen,tnit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt
oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

- 10 -

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Me

wobei Me ein Alkalimetall oder den Rest -MgGl₁ -MgBr oder -MgJ bedeutet» mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin V entweder eine Cyangruppe oder die Gruppe -COHaI bedeutet (Hai = Chlor oder Brom) umsetzt oder

e) in einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R₁ eine Nitrogruppe bedeutet, diese Nitrogruppe nach den hierfür bekannten Methoden selektiv zur'Aminogruppe■reduziert

und gegebenenfalls die so erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumverbindungen überführt»

2« Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R₁ eine Aminogruppe ist und die Übrigen Symbole R₂ - Rg die oben angegebene Bedeutung haben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei den Verfahren a) - d) Ausgangsstoffe eingesetzt werden, bei denen die den Rest R₁ darstellende Aminogruppe durch einen Benzylrest oder durch einen aliphatischen oder aromatischen Carbonsäurerest geschützt ist und diese Schutzgruppe nach der Umsetzung nach den hierfür bekannten Methoden wieder abgespal-, ten wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte nach den hierfür bekannten Methoden in die optisch aktiven Isomeren auftrennt·

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Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man optisch aktive Isomere bzw« Diastereornere ale Ausgangsstoffe verwendet·

Verbindungen der allgemeinen Formel IZ₁ worin R₁- ein Bromatom« eine niedrigmolekulare Alkyl-, eine Amino- oder eine Trifluortnethylgruppe, R₂ und Rj Wasserstoff, Chlor, Brom« niedrigmolekulare Alkyl-j Hydroxy- oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen, Ri, Wasserstoff oder einen Methyl- oder A* thy !rest, R₅ Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, Rg Wasserstoff oder eine Hydroxygrupp« und R₇ und R₈ Wasserstoff- oder Halogenatome oder Methyl- oder niedriginolekulare Alkoxygruppen bedeuten, deren Salze, deren quartär· Ammoniumverbindungen und deren optisph aktive Isonere bzw. Diast«reou«r·.

Dr.Stii/Pr
6β

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. ' BAD ORKsti-iAL.