DE1695848A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Anilino-Nicotinsaeureverbindungen - Google Patents

Description

P 16 95 848.8-44 SCHERICO LTD., THpferstr« 5> Luzern (Schweiz)

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2-ANILTJJO-NICOTINSaURE-

VERBINDUNGEN

Die Erfindung betrifft 2~Anilino-nicotinsäurederivate, -

Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitun^n, die diese Derivate enthalten und besonders wertvoll für die Behandlung von Entzündungen und gewissen Schmerzsyinptomen sind.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind 2-Anilino-nicotinsäureverbindungen der allgemeinen Formel

D
.COOH E [ C

(I)

und ihre ungiftigen funktionellen Derivate. In dieser Formel haben die einzelnen Reste die folgende Bedeutung; R = Wasserstoff oder niederes Alkyl; A = Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro, niederes Alkyl oder

Trifluormethyl;

B = Wasserstoff oder in Fällen, in denen A und/oder E für Nitro stehen oder A und D beide für Wasserstoff stehen, Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro, niederes Alkyl oder Trifluormethyl;

C = Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro, niederes Alkyl oder Trifluormethyl;

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D «Wasserstoff oder in Fällen, in denen A und/oder E für Nitro stehen, Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro, niederes Alkyl oder Trifluormethyl;

E * Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro oder Trifluormethyl,

wobei jedoch in Fällen, in denen A und/oder E für Wasserstoff stehen, wenigstens ein Substituent in der Anilinokomponente eine Nitrogruppe sein muß.

Eine bevorzugte Klasse bilden Verbindungen der vorstehenden Formel I, in denen B, C und D sämtlich Wasserstoffatome sind und A für Chlor, Brom, Nitro, niederes Alkyl oder Trifluormethyl und E für Chlor, Brom, Nitro oder Trifluormethyl steht. Besonders bevorzugt aus,dieser Klasse werden Verbindungen, in denen A für Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl und E für Chlor, Brom, Nitro oder Trifluormethyl steht, und ihre ungiftigen funktionellen Derivate. Als Beispiele von 2,6-Verbindüngen in dieser Klasse seien genannt: 2-(2-Methyl-6-chJor-anilino)-nicotinsäure, 2-(2-Methyl-6-brom-anilinö)-nicotinsäure, 2-(2-Methyl-6-nitro-anilino)-nicotinsäure, 2-(2-Methyl-6-trifluormethylanilino)-nicotinsäure, 2-(2,6-Dichlor-anilino)-nicotinsäure, 2-(2-Chlor-6-nitro-anilino)-nicotinsäure, 2-(2-Chlor-6-trifluormethyl-anilino)-nicotlnsäure, 2-(2,6-Ditrifluoranilino)-nicotinsäure und ungiftige funktionelle Derivate dieser Verbindungen.

Eine weitere bevorzugte Klasse bilden Verbindungen der vorstehenden Formel, in der einer der Reste A, C und Z für Nitro und B und/oder D für Chlor, Brom, niederes Alkyl oder Trifluormethyl stehen, und ihre ungiftigen funktionellen Derivate.

Besonders bevorzugt in dieser Klasse werden disubstituierte Anilino-nicotinsäureverbindungen, in denen einer der Substituenten A, C und E eine Nitrogruppe ist und die beiden anderen Wasserstoffatome sind und einer der Substituenten

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B und D für Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl steht und der andere Wasserstoff ist, und ihre ungiftigen funktioneilen Derivate. Vorteilhaft liegt der Nitrosubstituent in 2- oder 6-Stellung im Phenylbestandteil. Beispiele von di— substituierten Verbindungen indLeser Klasse sind: 2-(2-Nitro-3-chlor«anilino)-nicotinsäure, 2-(2-Nitro-3-brom-anilino)-nicotinsäure, 2-(2-Nitro-3-methyl-anilino)-nicotinsäure, 2-(2-Nitro-3-trifluormethyl-anilino)-nicotinsäure, 2-(2-Nitro-5-chlor-anilino)-nicotinsäure, 2-(2-Nitro-5-chlor-anilino)-nicotinsäure, 2-(2-Nitro-5-brom-anilino)-nicotinsäure, 2-(2-Nitro-5-methyl-anilino)-nicotinsäure, 2-(2-Nitro-5-trifluormethyl-anilino)-nicotinsäure, 2-(jS-Chlor-o-nitro-anilino)-nicotinsäure, 2-(3-Brom-6-nitro-anilino)x-riicotinsäure, 2-(3-Methyl-6-nitro-anilino)-nicotinsäure,/2-(5-Chlor-6-nitro-anilino)-nicotinsäure, 2-(5-Brom-6-nitro-anilino)-nicotinsäure, 2-(5-Methyl-6-nitro-anilino)-nicotinsäure, 2-(S-Trifluormethyl-o-trifluormethyl-o-nitro-anilino)-nicotinsäure und ungiftige funktioneile Derivate dieser Verbindungen.

Eine weitere bevorzugte Klasse bilden Verbindungen der vorstehenden Formel I, in der alle Substituenten A, B, C, D und E Wasserstoff sind mit Ausnahme eines dieser Substituenten, .der eine Nitrogruppe ist, und die ungiftigen funktioneilen Derivate dieser Verbindungen. Verbindungen in dieser Klasse sind beispielsweise 2-(2-Nitro-anilino)-nicotinsäure, 2-(3-Nitro-anilino)-nicotinsäure, 2-(4-Nitro-anilino)-nicotinsäure, 2-(5-Nitro-anilino)-nicotinsäure, 2-(6-Nitro-anilino)-nicotinsäure und die ungiftigen funktioneilen Derivate dieser Verbindungen.

Ungiftige funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel 1 sind beispielsweise die pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Ester, insbesondere niedere Alkylester, N-Alkyl- und N-Acylverbindungen und Hydroxamsäurederivate.

2 *- (3-Tr if luormethyl -6 -nitro -anil ino) -nie ot insäur e,

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Nach einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Herstellung der neuen Verbindungen nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Nicotinsäureverbindungen der allgemeinen Formel

(II)

* mit Verbindungen der allgemeinen Formel

E JL C

(III)

umsetzt, worin R, A, B, C, D und E die gleiche Bedeutung und die gleichen Begrenzungen haben wie in der vorstehenden Formel I, Z für Wasserstoff oder eine funktionelle Gruppe., z.B. einen Alkylrest, oder ein Alkalimetallatom, z.B. Kalium, steht, das die gewünschte Reaktion nicht stört, und X und Y ungleiche reaktionsfähige Gruppen sind, die so gewählt sind, daß sie in der Reaktion unter Bildung einer Stickstoffbrücke •zwischen dem Phenylbestandteil und dem Nicotinsäurebestandteil in Wechselwirkung treten.

Die reaktionsfähige Gruppe X in der Nicotinsäureverbindung II kann beispielsweise ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkoxysulfonyl- oder Nitrogruppe sein, wobei die reaktionsfähige Gruppe Y in der Verbindung II eine unsub-. stituierte oder einfach (z.B. durch Benzyl, Alkyl oder Acyl) substituierte Aminogruppe sein kann. Wenn die reaktionsfähige Gruppe Y ein Halogenatom ist, kann X beispielsweise eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe sein.

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Die Verbindung, die beim Hauptreaktionssehritt gebildet wird, kann gegebenenfalls einer oder mehreren der folgenden Behandlungen unterworfen werden:

i) Überführung in ein ungiftiges funktionelles Derivat beispielsweise durch N-Alkylierung oder N-Acylierung unter Anlagerung eines Alkyl- oder Acylrestes an das Stickstoffbrückenatom oder durch Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure oder deren I reaktionsfähigem Derivat;

II) Entfernung von etwaigen Alkyl-, Benzyl- oder Acylsubstituenten, die an das Stickstoffatom gebunden sind, z.B. durch katalytische Methoden;

III)Hydrolyse von etwa vorhandenen Estergruppen und

IV) Hydrolyse einer Nicotinamidverbindung unter Entfernung einer Anilinverbindung.

Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine freie Carbonsäuregruppe enthalten, werden vorzugsweise hergestellt, indem 2-Halogennicotinsäure zusammen mit einer entsprechend -\ substituierten Anilinverbindung erhitzt wird. Zweckmäßig wird eine 2-ChIor- oder Brom-nicotinsäure verwendet. Das Erhitzen der Reaktionsteilnehmer kann erfolgen, indem entweder eine Lösung, die sie.in einem hochsiedenden Lösungsmittel, z.B. einem Glykol oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Xylol oder Cymol, enthält, erhitzt wird oder die Reaktionsteilnehmer miteinander nach üblichen Methoden geschmolzen werden.

Beim Schmelzverfahren steigt die Reaktionstemperatur mit fortschreitender Reaktion. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 15 bis 30 Minuten beendet, erkennbar an einem Abfall der Reaktionstemperatur. Die Schmelze wird dann mit einer ver-

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dünnten wässrigen Base, z.B. Natriumcarbonat oder Natriumhydroxyd, behandelt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Das Produkt liegt in Form eines löslichen Salzes in der wässrigen Schicht vor und wird aus dieser durch Ansäuern mit einer verdünnten Mineralsäure ausgefällt. Es wird dann, filtriert und umkristallisiert.

Während des Reaktionsablaufs wird für jedes Mol des Reaktionsprodukts 1 Mol Halogenwasserstoff gebildet. Demgemäß werden vorzugsweise 2 Mol des substituierten Anilins pro Mol der eingesetzten 2-Halogen-nicotinsäue eingesetzt. Das überschüssige Mol des ersteren nimmt den gebildeten Halogenwasserstoff leicht auf, wobei ein Salz gebildet wird.

An Stelle der 2-Halogen-nicotinsäure in Form der freien Säure kann ein Esterderivat dieser Säure verwendet werden. Vorzugsweise ist das Esterderivat ein niederer Älkanoylester. Die Estergruppe kann anschließend hydrolysiert werden, wenn eine 2-Anilino-nicotinsäureverbindung mit einer freien Carboxylsäuregruppe gewünscht wird. Während der Reaktion mit dem substituierten Anilin kann zwar eine Hydrolyse stattfinden, aber der auf diese Weise gebildete Alkohol läßt sich während der Reinigung leicht entfernen.

Neben den speziellen Reaktionsteilnehmern, die als geeignet für die vorstehenden nucleophilen Verdrängungsreaktionen bezeichnet worden sind, können andere in gleicher Weise wirkende Reaktionsteilnehmer verwendet werden, um die gewünschten neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zu bilden. Beispielsweise kann an Stelle einer 2-Halogen-nicotinsäure oder eines Esters dieser Säure eine Nicotinsäure oder deren Ester mit einem Alkoxy-, Alkylthio-, Alkoxysulfonyl- oder Nitrosubstituenten oder einem anderen in äquivalenter Weise wirksamen Substituenten in 2-Stellung verwendet werden. In diesen Fällen würden die gleichen allgemeinen Reaktionsbedingungen, die bei der

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vorher beschriebenen nucleophilen Verdrängungsreaktion angewendet werden, angewendet.

Bei den vorstehenden Reaktionen mit den 2-substituierten Nicotinsäuren (oder deren Estern) können N-substituierte Anilinoverbindungen verwendet werden. Als solche in äquivalenter Weise wirksame N-substituierte Anilinverbindungen eignen sich Verbindungen mit einer entsprechenden Substituentenverteilung in der Phenylgruppe, bei denen ein an das Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch Substituenten, wie Benzyl, Alkyl oder Acyl, ersetzt worden ist. Auch bei Verwendung dieser in äquivalenter Weise wirksamen Reaktionsteilnehmer werden vorzugsweise die oben genannten Bedingungen der nucleophilen Verdräi&ngsreaktion angewendet* In Fällen, in denen der N-substituierte Anilinreaktionsteilnehmer verwendet worden ist, kann die 2-(N-subst.-Anilino)-nicotinsäure (oder ihr Ester) den üblichen Behandlungen zur Entfernung der Benzyl- und Acylreste vom Stickstoffatom unterworfen werden, wenn eine 2-Anilino-nicotinsäure mit einem unsubstituierten Stickstoffbrückenatom gewünscht wird. Die vorstehend erwähnte Reaktion wird durch die folgende schematische Darstellung veranschaulicht:

-^C00Z HH-Ph

L —>

^cooz

^R"katalytische

cooz ^Redukfcion

NH-Ph

Hierist ist R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest: X kann beispielsweise ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder Nitrogruppe sein; Z kann Wasser-

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stoff oder ein funktioneller Substituent sein, der die gewünschte Reaktion nicht stört, z.B. ein niederer Alkylrest oder ein Kaliumatom; R" kann ein Alkyl-, Aryl- oder Benzylrest sein, und Ph ist ein substituierter Phenylrest der Formel

- C

in der A, B, C, D und E die gleiche Bedeutung und die gleichen Beschränkungen haben wie in der Formel I.

Bei einer weiteren Variation des Kondensationsverfahrens 'gemäß der Erfindung wird eine 2-Amino-nicotinsäureverbindung in Form der freien Säure oder eines funktionellen Derivats, z.B. des Esters oder Kaliumsalzes, mit einem entsprechend substituierten Pheny!halogenid umgesetzt. Diese nucleophile Verdrängungsreaktion kann ebenso wie bei den vorstehend beschriebenen Reaktionen durchgeführt werden, indem die Reaktionsteilnehmer zusammen in einem verschlossenen Gefäß entweder in einem hochsiedenden Lösungsmittel erhitzt oder lediglieh zusammen geschmolzen werden. Dieses Verfahren wird durch die folgende sohematische Darstellung veranschaulicht:

0OZ + Ph-halogenid >

ΙΙΑ IHB

Hierin haben R, Z und Ph die bereits genannte Bedeutung. In Fällen, in denen der Reaktionsteilnehmer IHB eine Nitrogruppe in o-Stellung zum Halogenatom enthält, sind weniger scharfe Bedingungen erforderlich, und die Reaktion

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braucht nicht in einem verschlossenen Rohr durchgeführt zu werden.

Bei einer weiteren Variation kann die erfindungsgemäße Verbindung durch Umsetzung einer 2-Halogen-nicotinsäure mit einer entsprechend substituierten Anilinverbindung hergestellt werden, wobei durch gleichzeitige Kondensation und Amidierung eine 2-Anilino-nlcotinamidverbindung gebildet wird, die durch Hydrolyse eine erfindungsgemäße Verbindung ergibt. Die vorstehende Herstellungsweise wird durch die folgende schematische Darstellung veranschaulicht:

COOZ °

CNH-Ph

+ HN-Ph R

_Rn » _Iß VN^NH-Ph

HB IHA Hydrolyse

Hierin haben R, Z, R" und Ph die bereits genannte Bedeutung,

Nach einer weiteren Variation werden 2-Chlor-nicotlnamide mit dem entsprechend substituierten Anilin kondensiert, wobei 2-Anilino-nicotinamide gebildet werden, deren Hydrolyse die gewünschten Säuren ergibt.

Zweckmäßig werden als Nicotinsäuren bei den vorstehenden Reaktionen 2-Chlor- oder 2-Brom-nicotinsäuren und deren Alkyl-Substitutionsprodukte, z.B. 2~Chlor-6-methyl-nicotinsäure, und andere leicht verfügbare oder herstellbare 2-Halogenniederalkyl-nicotinsäuren als Reaktionstellnehmer eingesetzt.

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- ίο -

Welche Anilinverbindung als Reakt ions teil nehmer bei den vorstehend genannten Reaktionen eingesetzt wird, hängt von der Verbindung ab, die durch den Kondensationsprozess hergestellt werden soll. Die Anilinverbindung enthält die gleichen Substituenten A, B, C, D und E, die im Produkt gewünscht werden. Beispielsweise können die folgenden Anilinverbindungen als Reaktionsteilnehmer eingesetzt werden: 2A, 6e-Anilinverbindungen, z.B. Q-Methyl-ö-chloranilin-, 2,6-Dichloranilin- und 2,6-Dibromanilinverbindungen, 2A, 3B-Ardlinverbindungen, z.B. 2-Nitro-3-methylanilinverbindungen, 2-Nitro-3-chloranilinverbindungen und 2-Nitro-j5-bromanilinverbindungen, oder Nitroanilinverbindungen, wie 2-Nitroanilin-, 3-Nitroanilin-, 5-Nitroanilin- und 6-Nitroanilinverbindungen u. dgl.

Die beim Kondensationsprozess gebildeten Verbindungen sind im allgemeinen kristalline Feststoffe, die durch UmkristallL-sation aus einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem wässrigen Alkohol, Benzol* Xthylacetat und Isopropanol, gereinigt werden können.

In den folgenden Beispielen 1 bis 10 sind einige Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 2-Anilino-nicotinsäurederivate beschrieben.

Beispiel 1

2-(2-Methyl-6-chlor-anilino)-nicotinsäure kann wie folgt hergestellt werden: 15,7 g (0,1 Mol) 2-Chlornicotinsäure werden mit 28,2 g (0,2 Mol) 2-Methyl-6-chloranilin gemischt. Das Gemisch wird unter ständigem Rühren auf 120 bis IJO⁰C erhitzt. Das Gemisch schmilzt, und mit fortschreitender Reaktion steigt die Temperatur auf etvia 175 bis 200°C. Nach Beendigung der Reaktion, erkennbar an einem scharfen Temperaturabfall, wird die geschmolzene Masse der Abkühlung überlassen.

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- li -

Sie wird dann in verdünnter Salzsäure verrieben und filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Er hat einen Schmelzpunkt von 211 bis 213°C.

Beispiel 2

2-(2-Methyl-6-chlor-anilino)-nicotinsäure kann auch nach der folgenden Methode hergestellt werden:

A. 30 g Xthyl-2-chlornicotinat werden mit 43,6 g 2-Methyl-6-chloranilin gemischt. Das Gemisch wird auf 200°C erhitzt. Nach 10 Minuten bei dieser Temperatur wird die geschmolzene Masse der Abkühlung überlassen. Sie wird dann in 100 ml heißem Xthanol gelöst. Die Lösung wird nach Abkühlung filtriert. Als Filtrat wird der Xthylester von 2-(2-iMethyl-6-chlor-anilino)-nicotinsäure erhalten.

B. 30,8 g des gemäß Teil A dieses Beispiels hergestellten Xthylesters werden in einer Lösung von 13,25 g Kaliumhydroxyd in 1 Liter Mehtanol gelöst. Die Lösung wird über Nacht auf dem Dampfbad erhitzt. Während dieses Erhitzens dämpft das Methanol ab, wobei ein Rückstand verbleibt. Dieser Rückstand wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird angesäuert und filtriert. Das Filtrat ist die gewünschte 2-(2-Methyl-6-chloranilino)-nicotinsäure (Schmelzpunkt 211 bis 213°C).

Beispiel 3

Nach einer anderen Methode kann 2-(2-Methyl-6-chlor-anilino)-nicotinsäure wie folgt hergestellt werden:

A. Ein Gemisch von 15 g 2-Chlornicotinsäure, 28,6 g 2-Metbyl-6-chloranilin und 0,3 g Kaliumiodid als Katalysator wird 10 Minuten auf 190 bis 215°C erhitzt. Die, Schmelze wird dann gekühlt und anschließend in 75 ml 2-Methoxyäthanol gelöst.

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erhaltene Lösung wird auf Eis gegossen, basisch gemacht und dann mit Xther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet und eingeengt. Das restliche öl wird mit Hexan verrieben und. das Produkt filtriert. Das Piltrat wird aus Benzol-Hexan umkristallisiert, wobei 2-(2-Chlor-6-methyl-anilino)-N'-(2-chlor-6-methylphenyl)-nicotinamid vom Schmelzpunkt 200 bis 202⁰C erhalten wird.

B. 5*5 g des gemäß Abschnitt A dieses Beispiels erhaltenen Amids werden mit 23 ml Diäthylenglykol und 5*5 g einer 50#igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung gemischt. Das Gemisch wird unter Bedingungen erhitzt, die die Wasserdampfdestillation des während der Hydrolyse gebildeten 2-Chlor-6-methyl-anilins zulassen. Während des Erhitzens wird die Temperatur des Reaktionsgemisches durch kontinuierliche Zugabe von Wasser während einer Dauer von etwa 10 Stunden geregelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und gekühlt. Das gewünschte Produkt wird durch Filtration isoliert. Das Filtrat wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei gereinigte 2-{2-:4ethyl-6-chloranilino)-nicotinsäure vom Schmelzpunkt 211 bis 21J⁰C erhalten wird. Die bei" den Verfahren der vorstehenden Beispiele 1 bis 3 verwendete 2-Chlornicotinsäure kann durch eine äquivalente Menge eines anderen geeigneten Nicotinsäurederivats z.B. 2-Bromnicotinsäure, 2-Methoxynicotinsäure, 2-Methylthionicotinsäure oder 2-Methoxysulfonylniatinsäure, ersetzt werden. Wenn im wesentlichen die gleichen Methoden angewendet werden, die in diesen Beispielen beschrieben sind, kann die gewünschte 2-(2-Methyl-6-chlor-anilino)-nicotinsäure erhalten werden.

Ferner können bei Anwendung der in diesen Beispielen beschriebenen Verfahren und bei Auswahl der geeigneten Ausgangsverbindungen auch andere 2-Anilino-nicotlnsäureverbindungen im Rahmen der Erfindung hergestellt werden.

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Beispielsweise können an Stelle von 2-Methyl-3-chloranilin äquivalente Mengen von 2-Methylr6-bromanilin, 2-Methyl-6-trifluoranilin, 2,6-Dichloranilin, 2,6-Dibromanilin, 2,6-Ditrifluörmethylanilin, 2-Cblor-6-trifluormethylanilin verwendet werden. Durch Umsetzung dieser Anilinverbindungen mit 2-Chlor-nicotinsäure oder einem Ester dieser Säure (oder mit anderen in äquivalenter Weise wirksamen Nicotinsäuren, wie 2-Bromnicotinsäure, 2-Methoxynicotinsäure, 2-Methylthionicotinsäure und 2-Methoxysulfonylnicotinsäure in Form der freien Säure oder eines Esters) wobei man im wesentli- ^v ä chen auf die in diesen Beispielen beschriebene Weise arbeitet, werden 2-(2-Methyl-6-bromanilin)-nicotinsäure, 2-(2-Methyl-6-trifluormethylanilino)-nicotinsäure, 2-(2,6-Dichloranilino)-nicotinsäure, 2-(2,6-Ditrifluormethylanilino)-nicotinsäure und 2-(2-Chlor-6-trifluormethy]anilino)-nicotinsäure je nach der Art der eingesetzten Nicotinsäure entweder in Form der freien Säure oder eines Esters gebildet. In Fällen, in denen ein bestimmter Reaktionsteilnehmer nicht * speziell in der Literatur beschrieben ist, können diese Reaktionsteilnehmer nach den Methoden hergestellt werden, die zur Herstellung der für die vorstehend beschriebenen Reaktionen geeigneten bekannten Reaktionsteil^nehmer angewendet werden können.

Beispiel 4

2-(2,6-Dlchlor-anilino)-nicotinsäure kann wie folgt hergestellt werden:

19,5 g (0,1 Mol) Kalium-2-chlornicotinat, 32,4 g (0,2 Mol), 2,6-Dichloranilin, 1 g Kupferpulver als Katalysator und 100 ml η-Amylalkohol werden gemischt. Das Gemisch wird 6 Stunden unter ständigem Rühren am Rückfluß erhitzt. Die geschmolzene Masse wird gekühlt und'dann mit Natriumblcarbonatlösung alkalisch gemacht. Sie wird dann der WasBerdampfifestillation unterworfen, um nicht umgesetztes 2,6-Methylchloranilin zu entfernen. Der Rückstand wird gekühlt und filtriert.

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Das Filtrat wird mit Xther extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, angesäuert und filtriert. Das Filtrat wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei gereinigte 2-(2,6-Dichloranilin)-nicotinsäure erhalten wird.

Beispiel 5

2-(2,6-Dibrom-anilinoj-nicotinsäure wird auf die in Beispie] 4 beschriebene Weise hergestellt, wobei jedoch das 2,6-Dichloranilin durch 2,6-Dibromanilin ersetzt wird.

Beispiel 6

2-(2-Nitro-3-methyl-anilino)-nicotinsäure wird wie folgt hergestellt:

15*7 g (0,1 Mol) 2-Chlornicotinsäure werden mit 30,4 g (0,2 Mol) 2-Nitro-3-methylanilin gemischt. Das Gemisch wird gerührt und auf 220 bis 230⁰C erhitzt. Während der Reaktion steigt die Temperatur auf etwa 175 bis 200°C; Nach Beendigung der Reaktion, erkennbar an einem Temperaturabfall, wird die Masse gekühlt und dann in verdünnter Salzsäure verrieben. Anschließend wird sie filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und aus isopropylacetat umkristallisiert, wobei gereinigte 2-(2-Nitro-3-methyl-anilino)-nicotinsäure erhalten wird.

Beispiel 7

A. 2-(2-Nitro-3-methyl-anilino)-nicotinsäure wird auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt: 6,2 g Äthyl-2-chlornicotinat, 10 g 2-Nitro-3-methylanilin und 10 ml Diäthylenglykol werden gemischt. Das Gemisch wird 10 Minuten auf 220 bis 24o°C erhitzt, anschließend gekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Nach Zusatz von Kaliumhydroxyd wird mit Xther extrahiert. Der Xther wird abgedampft und der Rückstand mit Xthanol verrieben. Das Filtrat, das bei der Filtration der Lösung erhalten wird, ist der Xthylester von 2-(2-Nitro-3-methyl-anilino)-nicotinsäure.

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B. 30,8 g des Xthy!esters, der auf die vorstehend in Teil A dieses Beispiels beschriebene Weise hergestellt worden ist, werden in einer Kaiiumhydroxydlösung gelöst, die durch Auflösen von 13,25 g Kaliumhydroxyd in 1 Liter Methanol erhalten worden ist» Die Lösung wird über Nacht auf dem Dampfbad erhitzt. Während dieses Erhitzens verdampft das Methanol, wobei ein Rückstand verbleibt. Dieser Rückstand wird in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird angesäuert und filtriert. Das FIltrat ist die gewünschte 2-(2-Nitro-3-methyl»anilino)-nicotinsäure.

Die bei den Methoden der vorstehenden Beispiele 6 und 7 verwendete 2-ChIornicotinsäure kann ebenso wie im Falle der Beispiele 1 bis 3 durch eine Reihe von in äquivalenter Weise wirksamen Nieotinsäurederivaten ersetzt werden.

Beispiel 8

Nach einer anderen Methode wird 2-(2-Nitro-3-methyl-anilino)-nicotinsäure wie folgt hergestellt:

19,5 g (0,1 Mol.) Kalium-2-chlornicotinat, 30,4 g (0,2 Mol) 2-Nitro-3-methylanilin, 1 g Kupferpulver und 100 ml n-Amylalkohol werden gemischt. Das Gemisch wird 6 Stunden unter ständigem Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird es gekühlt und mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht. Die Lösung wird mit Wasserdampf destilliert, um nicht umgesetztes 2-Methyl-3-nitroanilin zu entfernen. Der Blasenrückstand wird nach Abkühlung filtriert. Das Piltrat wird mit Kther extrahiert. Anschließend wird die wässrige Phase ^ abgetrennt und angesäuert. Sie wird dann filtriert und das Filtrat aus Acetonitril umkristallisiert, wobei die gewünschte 2-(2-Nitro-3-methyl-anilino)-nicotinsäure erhalten wird.

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Beispiel 9

Nach einer weiteren Methode wird 2-(2-Nitro-j5-methylanilino)-nicotinsäure wie folgt hergestellt:

'5 g 2-Amihonicotinsäure, 7 g 2-Nitro-3-methylbrombenzol, 2 g Kaliumcarbonat, 0,5 g Kupferpulver und 20 ml Wasser werden in einem verschlossenen Rohr gemischt. Das Gemisch wird b Stunden bei 16O°C erhitzt. Das verschlossene Rohr wird dann zerbrochen und die Masse gekühlt. Sie wird mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Die Lösung wird der Wasserdampfdestillation unterworfen, um nicht umgesetztes 2-Methyl->fe nitrobrombenzol zu entfernen. Sie wird anschließend gekühlt, angesäuert und filtriert. Der Rückstand wird aus Isopropylacetat umkristallisiert, wobei die gereinigte 2-(2-Nitro-3-methyl-anilino)-nicotinsäure erhalten wird.

In den vorstehenden Beispielen 6 bis 9 wurde die Herstellung von 2-(2-Nitro-3-methyl-anilino)-nicotinsäure beschrieben, jedoch können auch andere Verbindungen auf die gleiche Weise hergestellt werden, vorausgesetzt, daß die entsprechende Anilinverbindung als Ausgangsprodukt gewählt wird. Beispielsweise kann das 2-Nitro-3-methylanHin durch äquivalente Mengen beispielsweise der folgenden Verbindungen ersetzt werden: 2-Nitro-3-chloranilin, 2-Nitro-3-bromanilin, 2-Nitro-j5- ^ ..tr if luormethyl anilin, 2-Nitro-5-methylanilin, 2-Nitro-5-chloranilin, 2-Nitro-5-bromanilin, 2-Nitro-5-trifluormethylanilin, 2-Trifluormethyl-4-nitroanilin, 3-Methyl-6-nitroanilin, 3-Chlor-6-nitroanilin, 3-Brom-6-nitroanilin, 3-Trifluormethyl-6-nitroanilin, 5-Methyl-6-nitroanilin, 5-Chlor-6-nitroanilin, S-Brom-o-nitroanilin, 5-Trifluormethyl-6-nitroanilin. Durch Umsetzung dieser Anilinverbindungen mit 2-Chlornicotinsäure oder 2-Amino-nicotinsäure oder beliebigen in äquivalenter Weise wirksamen Nicotinsäuren im v^esent-1ionen nach den in diesen Beispielen beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen gebildet: 2-(2-Nitro-3-chloraniiino)-nicotinsäure, 2-(2-Nitro-3-brom-anilino)-nico- ·

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tinsäure, 2-(2-Nitro-j5- tr if luorme thyl-anilino) -nicotinsäure, 2-(2-Nitro-5-methyl-anilino)-nicotinsäure, 2-(2-Nitro-5-chlor-anilino)-nicotinsäure, 2-(2-Nitro-5-bromanilino)nlcotinsäure, 2-(2-Nitro-5-trifluormethyl-anilino)-nicotinsäure, 2-(2-Trifluorn]ethyl-4-nitro-anilino)-nicotinsäure, 2-(3-Methyl-6-nitro-anilino)-nicotinsäure,'2-(3-Chlor-6-nitro-anilino)-nicotinsäure, 2-(3-Brom-6-nitroanilino)-nicotinsäure, 2-(>Trlfluormethyl-6-nitro-anilino)-' nicotinsäure, 2-(S-Methyl-ö-nitro-anilino)-nicotinsäure, 2-(5-Chlor-6-nitro-anilino)-nicotinsäure, 2-(5-Brom-6-nitroanilino)-nicotinsäure bzw. 2-(5~Trifluormethyl-6-nitroanilino)-nicotinsäure.

Beispiel 10

2-(2-Nitro-anilino)-nicotinsäure wird wie folgt hergestellt:

15*7 g (0,1 Mol) 2-Chlornicotinsäure werden mit 27,6 g (0,2 Mol) 2-Nitroanilin gemischt. Das Gemisch wird unter ständigem Rühren auf 120 bis 130⁰C erhitzt. Das Gemisch schmilzt, und mit fortschreitender Reaktion steigt die Temperatur auf etwa 175 bis 200⁰C. Nach Beendigung der Reaktion, erkennbar an einem scharfen Temperaturabfall, wird die geschmolzene Masse der Abkühlung überlassen. Sie wird dann in verdünnter Salzsäure verrieben und filtriert. Das Piltrat wird mit Wasser gewaschen und der Rückstand, der aus 2-(2-Nitro-änilino)-nicotinsäure besteht, aus Acetonitril umkristallisiert.

Wenn an Stelle von 2-Nitroanilin bei dem im vorstehenden Beispiel beschriebenen Verfahren 3-, 4-, 5- und 6-Nitroanilin verwendet wird, werden die folgenden Verbindungen erhalten: 2-(3-Nitroanilin)-nicotinsäure, 2-(4-Nitroanilin)-nicotinsäure, 2-(5-Nitroanilin)-nicotinsäure bzw. 2-(6-Nitroanilin)-nicotinsäure.

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Die Verbindungen der Formel I, z.B. die in den vorstehenden Beispielen genannten Verbindungen, lassen sich leicht in ungiftige funktioneile Derivate umwandeln. Beispielsweise können pharmazeutisch unbedenkliche Salze, z.B. Alkalisalze, dieser Verbindungen nach den für die Herstellung von Salzen einer starken Base mit einer schwachen Säure allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann ein Alkalisalz, vorzugsweise das Natrium- oder Kaliumsalz, durch Eindampfen einer Lösung der 2-Anilino-

|j nicotinsäure im entsprechenden Alkali erhalten werden. Es ist auch möglich, nicht-wässrige Medien zu verwenden. Beispielsweise wird durch Mischen einer alkoholischen Lösung der 2-Anilino-nicotinsäure mit einer alkoholischen Lösung, die eine stöchiometrische Menge eines Alkalialkoxyds enthält, und durch Abdampfen des Lösungsmittels das Alkalisalz erhalten, das in Wasser löslich ist. In ähnlicher Weise und nach anderen bekannten Methoden können andere pharmazeutisch unbedenkliche Salze hergestellt werden. Repräsentativ für solche Salze außer den Alkalisalzen, z.B. den Natriumsalzen, sind Salze, die als Kation Ammonium, z.B. Diäthanoiammonium, Calcium, Aluminium und andere Metalle dieser Art enthalten, die vorteilhaft eine höhere Lös-

" lichkeit oder eine leichtere Verarbeitung zu Zubereitungen ermöglichen. Zu dieser Klasse von Derivaten gehören auch die Hydroxamsäurederivate, die durch Kondensation eines Alkylesters der 2-Anilino-nicotinsäuren mit Hydroxylaminhydrο-Chlorid in Gegenwart von Natriummethoxyd erhalten werden.

Weitere ungiftige funktionelle Derivate sind die N-substituierten Verbindungen. Beispiele von erfindungsgemäßen N-) substituierten Verbindungen sind 2-(N-Methyl-2,6-dichloranilino)-nicotinsäure, 2-(N-Methyl-2-nitro-anilino)-nicotinsäure und 2-(N-Propionyl-2-nitro-3-methyl-anilino)-nicotinsäure. Diese N-Alkyl- und N-Acylverbindungen können nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren unter Verwendung der +)2-(N-Methyl-2-methyl-6-chlor-anilino)-nicotinsäure,

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entsprechend substituierten N-Alkyl- oder N-Acylanilinverbindungen oder vorzugsweise durch N-Alkylierung oder N-Acylierung der Anilino-nicotinsäure hergestellt werden.

Die 2-Anilino-nicotinsäureverbindungen haben entzündungshemmende Wirkungen, bestimmt durch pharmakologische Untersuchungen, und üben außerdem eine anaigetische Wirkung aus. Sie können daher zur Behandlung von Entzünttngen und in höheren Dosen zur Behandlung gewisser Schmerzsymptome verwendet werden.

Bisher wurden gewöhnlich natürliche und synthetische Adrenokortikalhormone, z.B. Kortison, Hydrokortison, Prednison, Prednisolon und Dexamethason, als entzündungshemmende Mittel für therapeutische Zwecke verwendet. Die Therapie mit diesen entzündungshemmenden Steroiden ist jedoch hinsichtlich der erreichten Ergebnisse nicht ganz befriedigend. Der Hauptnachteil der Verwendung dieser Mittel ist das gleichzeitige Auftreten von Nebenwirkungen unterschiedlichen Grades, die normalerweise mit Adrenokortikalhormonen verbunden sind.

Da die mit der Steroidtherapie verbundenen Nachteile allgemein bekannt sind, bemühte man sich um die Entwicklung von nichtsteroiden entzündungshemmenden Mitteln, und gewisse nicht-steroide Verbindungen sind für diesen Zweck verwendet worden. Viele dieser Verbindungen zeigen ebenfalls unangenehme Nebenwirkungen, z.B. Ulzeration des Magen-Darmtraktes. Demgemäß ist die Behandlung von Entzündungen ohne das Auftreten von Nebenwirkungen, die durch das entzündungshemmende Mittel hervorgerufen werden, ein lange angestrebtes Ziel.

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Die erfindungsgemäßen 2-(2-Anilino)-nicotinsä'ureverbindungen sind von nieht-steroidem Charakter, so daß die Nebenwirkungen der Steroidtherapie ausgeschaltet sind. Ferner haben • die Standard-Laboratoriumstests gezeigt, daß die Ulzerationswirkung, die bei anderen nicht-steroiden entzündungshemmenden Mitteln auftritt, wesentlich geringer ist. Obwohl also die entzündungshemmenden Verbindungen gemäß der Erfindung eine geringere Wirkung zeigen, mögen als andere bisher verwendete Verbindungen, steigert das Fehlen der vorstehend genannten Nebenwirkungen ihren Wert.

Die therapeutischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden nach pharmakologischen Standardversuchen, insbesondere nach dem U.V.-Erythema-Test und nach dem Carrageenin-Pfotentest, bestimmt. Der erstgenannte Test basiert auf der bekannten engen Wechselbziehungzwischen der Wirksamkeit von Medikamenten hinsichtlich des Auftretens von Erythema auf der Haut von Albino-Meerschweinchen, die mit Ultraviolettlicht bestrahlt werden, und ihrer Wirksamkeit als entzündungshemmende Mittel. Der letztgenannte Test basiert auf der bekannten engen Wechselbeziehung zwischen der Wirksamkeit von Medikamenten hinsichtlich des Auftretens von Ödemen in Rattenpfoten und ihrer Wirksamkeit als entzündungshemmende ..Mittel. ·

Die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen 2-Anilino-nicotinsäureverbindungen scheint entscheidend von der Struktur abzuhängen. Eine Verschiebung der Carboxylgruppe beispielsweise in die Stellung, die sie in einer Picolin- oder Isonicotinsäurekomponente einnehmen würde, hat eine Aufhebung oder außerordentliche Verringerung der entzündungshemmenden Wirkung zur Folge. Die Art der Substituenten und ihre Stellung im Anilinobes-tandteil sind ebenfalls äußerst wichtig hinsichtlich der Aufrechterhaltung eines angemessenen Wirkungsgrades. Ferner dürften bei diesen Verbindungen

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gewisse Struktur-Aktivitäts-Beziehungen vorliegen, die die Wirkungshöhe und damit die Kraft und den Nutzen einzelner Verbindungen innerhalb der weiten Definition der Formel I beeinflussen.

Die erfindungsgemäßen 2-Anilino~nicotinsäureverbindungen können als Medikamente in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder ein ungiftiges funktionelles Derivat dieser Verbindungen in Verbindung mit einem damit verträglichen Trägerr oder Hilfsstoff enthalten. Diese Zube- ™ reitungen fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung. Als Trägerstoffe eignen sich beliebige organische oder anorganische, feste oder flüssige Stoffe, die sich zur enteralen, parenteralen oder örtlichen Anwendung eignen. Diese Zubereitungen können auch andere Wirkstoffe enthalten, z.B. andere entzündungshemmende Mittel, z.B. Steroide (z.B. Cortison, Prednison oder Betamethason) oder Phenylbutazon, Anaigetika, z.B. Acetylsalicy]säure oder Antibiotika, und diese anderen Verbindung können erwünschte ergänzende Wirkungen ausüben, wenn sie bei der Behandlung von Entzündungen und zur Schmerzstillung verwendet werden.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Lösungen, Suspensionen oder Cremes und Salben haben. Sie werden nach Verfahren hergestellt, die für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen allgemein bekannt sind, wobei in jedem Fall vorsätzlich die 2-Anilino-nicotinsäureverbindungen mit einem geeigneten Hilfsstoff und wahlweise mit einem weiteren Wirkstoff, der erwünschte ergänzende Wirkungen hat, kombiniert werden.

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• - 22 >

Die folgenden Beispiele veranschaulichen typische pharmazeutische Zubereitungen gemäß der Erfindung und die Verfahren zu ihrer Herstellung.

Beispiel 11

Die Zubereitung dieses Beispiels hat die Form von magenunlöslichen, dünndarmlöslichen Tabletten.

Bestandteile

2-(2-Methyl-6-chlor-anilino)-nicotinsäure

Citronensäure Lactose, USP Dicalciumphosphat

Nichtionogenes oberflächenaktives Mittel ("Pluronie P-68")

Natriumlaurylsulfat Polyvinylpyrrolidon Carboy^- 1500 Carbowax 6000

^Α-Alkohol, 50 ml/1000 Kerne

Maisstärke

Trocknen Natriumlaurylsulfat Magnesiumstearat

Gehalt mg/Kern 100,0

33,5 70,0

30,0 15,0 15,0

. 4,5 45,0

30,0

3,0 3,0

Tablettengewicht 350, 0

Die Tabletten werden wie folgt hergestellt: Die 2-(2-Methyl-6-chlor-anilino)-nicotinsäure wird mit der Citronensäure, Lactose, Dicalciumphosphat, dem oberflächenaktiven Mittel und Natriumlaurylsulfat gemischt. Das Gemisch wird dann durch ein 0,25-mm Sieb Nr. 60 getrieben und feucht mit einer alkoholischen Lösung granuliert, die aus Polyvinylpyrrolidon, Carbowax 1500 und 6000 besteht. Falls erforderlich, wird weiterer Alkohol zugesetzt, um das Pulver in eine pastenärtige Masse zu überführen. Nach Zusatz von Maisstärke

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wird weiter gemischt, bis sich ein gleichmäßiges Granulat gebildet hat. Das Granulat wird durch ein 2-mm Sieb (Nr. 10) getrieben und dann 12 bis lh Stunden im Trockenschrank bei 100°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein 1,17-mm-Sieb (Nr. 16) getrieben, worauf Natriumlaurylsulfat und Magnesiumsulfat zugesetzt und zugemischt werden. Das Gemisch wird dann mit einer Tablettenmaschine geformt. Die erhaltenen Kerne werden nach der folgenden Methode überzogen:

Die Kerne werden mit einem Lack behandelt und mit Talkum gepudert, um Feuchtigkeits'aufnahme zu verhindern. Unterschichten werden zugefügt, um den Kern abzurunden. Eine genügende Anzahl von Lackschichten wird aufgetragen, um den Kern magenunlb'slich und dünndarmlöslich zu machen. Weitere Unterschictten und Glanzmasse werden aufgetragen, um die Tablette vollständig abzurunden und zu glätten. Farbüberzüge werden aufgebracht, bis der gewünschte Farbton erreicht ist. Nach dem Trocknen werden die überzogenen Tabletten poliert, um ihren einen gleichmäßigen Glanz zu verleihen.

Beispiel 12

Die Zubereitung dieses Beispiels hat die Form von Tabletten, die zusätzlich zur 2-Anilino-nicotinsäureverbindung einen weiteren Wirkstoff, nämlich Betainethason enthalten.

Bestandteile Gehalt mg/Kern

2-(2-Nitro-5-methyl-anilino)-nicotinsäure 100,0

Betamethason 0,645 ⁺ *

Citronensäure 1,000

Lactose 32,855

Dicalciumphosphat 70,000

oberflächenaktives Mittel

("Pluronic F-68") 30,000

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. - 24 -

Natriumlaurylsulfat 15,000

Polyvinylpyrrolidon 15,000

Carbowax 1500 4,500

Carbowax 6000 45,000 3A-AIkOhOl, 50 ml/1000 Tabletten

Maisstärke 30,000

Trocknen

Natriumlaurylsulfat 3,00 k Magnesiumstearat 3,00

Tablettengewicht 350,00 ⁺' Schließt einen überschuss von 7,5$ ein.

Die Tabletten werden wie folgt hergestellt: 2-(2-Nitro-3-methyl-anilino)-nicotinsäure, Citronensäure, das oberflächenaktive Mittel, Natriumlaurylsulfat, Lactose und Dicalciumphosphat werden gemischt. Das Gemisch wird dann durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,25 mm getrieben. Das Pul\er wird mit einer alkoholischen Lösung, die Betamethason, Polyvinylpyrrolidon, Carbowax 1500 und 6000 enthält, granuliert. Die Pul Vermischung sollte nun in Form einer Ϊ pastenartigen Masse vorliegen. Falls erforderlich, wird weiterer Alkohol zugesetzt, um ihr diese Konsistenz zu verleihen. Nach Zusatz von Maisstärke wird weiter gemischt, bis sich ein gleichmäßiges feuchtes Granulat gebildet hat. Das feuchte Granulat wird dann durch ein Sieb einer Maschenweite von 2 mm getrieben, auf Böden ausgebreitet und im Trockenschrank bis 14 Stunden bei 100°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird dann durch ein Sieb einer Maschenweite von 1,19 rom (Nr. l6) getrieben. Natriumlaurylsulfat und Magnesiumsulfat werden zugesetzt und eingemischt. Das Gemisch wird auf einer Tablettenmaschine entsprechend der Spezifikation gepresst.

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Beispiel 33

Die Zubereitung dieses Beispiels hat die Form von Tabletten, die außer der 2-Anilino-nicotinsäureverbindung einen weiteren Wirkstoff in Form von Acefcylsalicylsäure enthalten«

Bestandteile Gehalt mg/Kern

Granulat I

Acetylsalizylsäure, krist. · 300,00

Granuls.t II

2-<2-Nitro-3-methyl-anilino)-nicotinsäure 100,00

Citronensäure 1,00

Lactose 30,50

Dicalciumphosphat 70,00

oberflächenaktives Mittel

("Pluronic F-68") 30,00

Natriumlaurylsulfat 15,00

Polyvinylpyrrolidon 15*0.0

Carbowax 1500 4,50

Carbowax 6000 45,00 3A-A3kohol, 50 ml/1000 Tabletten

Maisstärke 30,00

Trocknen

Natriumlaurylsulfat 3,00

Sterotex 6,00

Tablettengewicht 650,00

2-(2-Nitro-3-methyl-anilino)-nicotinsäure, Citronensäure, das oberflächenaktive Mittel, Natriumlaurylsulfat, Lactose und Dicalciumphosphat werden gemischt. Das Gemisch wird durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,25 mm (Nr. 60) getrieben. Das erhaltene Pulvergemisch wird mit einer alkoholischen Lösung, die Polyvinylpyrrolidon, Carbowax 1500 und 6000 enthält, granuliert. F 3Is erforderlich, wird weiterer Alkohol zugesetzt, um das Pulvergemisch in eine pastenartige Masse zu überführen. Ansch3ießend wird Maisstärke zugesetzt und weiter gemischt, bis sich ein gleich-

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mäßiges feuchtes Granulat gebildet hat. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb einer Maschenweite von 2,00 mm (Nr. 10) getrieben, auf Böden ausgebreitet und dann im Trockenschrank 12 bis 14 Stunden bei 100⁰C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird dann durch ein Sieb einer Maschenweite von 1,19 mm (Nr. 16) getrieben. Zum getrockneten und gesiebten Material der Granulierung IT wird kristalline Acetyl salicylsäure (0,84O mm) gegeben, worauf 30 Minuten gemischt wird. Anschließend werden Natriumlaurylsulfat und "Sterotex" zugesetzt und zugemischt. Das erhaltene Gemisch wird dann auf einer Tablettenmaschine entsprechend der Jeweiligen Spezifikation zu Tabletten gepresst.

Beispiel 14

Die Zubereitung dieses Beispiels hat die Form von Kapseln.

Bestandteile Gehalt mg/Kapsel

2-(2-Nitro-anilino)-nicotinsäure 100,00

Citronensäure .1,00

oberflächenaktives Mittel ("Pluronic F-68") 40,00

Natriumlaurylsulfat 20,00

Lactose 2j58,OO

Magnesiumstearat 101,00

400,00

Die Kapseln werden wie folgt hergestellt: Die 2-(2-Nitroanilino)-nicotinsäure wird mit der Citronensäure, dem oberflächenaktiven Mittel, dem Natriumlaurylsulfat und der Lactose gemischt. Das Gemisch wird durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,177 mm (Nr. 80) getrieben. Magnesiumstearat wird zugesetzt und zugemischt und das Gemisch in zweiteilige Gelatinekapseln der gewünschten Größe eingearbeitet.

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Beispiel. 15

Die Zubereitung dieses Beispiels hat die Form einer Suspension zur oralen Verabfolgung:

Bestandteile " Gehalt mg/5 ml

2-(2-Methy]-6-nitro-anilino-nieotinsäure,

feinst gemahlen 100,00

"Veegum", Vanderbilt _ . ' - ' ' (Emulgier-, Suspensions- und Verdickungsmittel) 50,00

Granulierter Standard-Zucker, USP 2500,00

Sorbitlösung, USP 1250,00 |

Natriumsaccharin, NF 50,00

Natriumbenzoat, USP 5,00

Äthanol, USP 0,025 ml

Menthol, USP 1,000

Geschmackstoffe, q.s.

Gereinigtes Wasser, USP, zur Auffüllung auf 5 ml

Die Suspension wird wie folgt hergestellt: Natriumsaccharin, Natriumbenzoat, der granulierte Zucker und die Sorbitlösung werden in etwa 80^ der erforderlichen Wassermenge gelöst. Das "Veegum" wird in ungefähr 5% der erforderlichen Wassermenge dispergiert, und diese Dispersion wird dem vorher hergestellten Sirup zugesetzt. Die 2-(2-Methyl-6-nitro-anilino)- \ nicotinsäure wird mit etwa 10$ der erforderlichen Wassermenge aufgeschlämmt. Die Lösung wird durch eine Kolloidmühle gegeben, bis sie nicht mehr körnig ist. Die gemahlene Wirkstoffauf schlämmung wird dann dem Ansatz zugesetzt. Menthol und GeschmackBtoffe werden im Alkohol gelöst und die erhaltene Lösung ebenfalls zum Ansatz gegeben, der dann mit gereinigtem Wasser auf das erforderliche Gesamtvolumen aufgefüllt wird. Anschließend wird die Suspension bewegt, bis sie gleichmäßig ist.

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-2b-

Belspiel 16

Die Zubereitung dieses Beispiels hat die Form einer örtlich anzuwendenden Salbe.

Bestandteile Gehalt mg/g

2-(2-Methyl-6-brom-anilino)-nicotinsäure, 20,0 feinst gemahlen

p-Hydroxybenzoesäuremethylester

"Methylparaben", USP 0,5

p-Hydroxybenzoesäurepropylester "Propylparaben" 0,1 Petrolatum, USP, zur Auffüllung auf 1 g

Die Salbe wird wie folgt hergestellt: "Methylparaben" und "Propylparaben" werden im geschmolzenen Petrolatum gelöst. Eine Aufschlämmung der 2-(2-Methyl-j5-nitro-anilino)-nicotinsäure wird unter Verwendung eines Teils der Parabenlösung hergestellt. Die Aufschlämmung wird durch eine Kolloidmühle gegeben, bis sie nicht mehr körnig ist, und dann zum Rest der Parabenlösung gegeben. Sie wird dann gemischt, während auf Raumtemperatur gekühlt wird.

Beispiel YJ

Die Zubereitung dieses Beispiels hat die Form einer Suspension zur parenteralen Verabfolgung.

Bestandteile Gehalt

2-(2-Methyl-6-chlor-anilino)-nicotinsäure,

feinst gemahlen 50,0 mg

Natriumeitrat 10,0

oberflächenaktives Mittel "Tween 80" 1,0 mg

CMC 7 LP 5,0

p-Hydroxybenzoesäuremethylester "Methylparaben"

USP 1,8

p-Hydroxybenzoesäurepropylester "Propylparaben", 0,2 Benzylalkohol ^usp 9,0

Gereinigtes V/asser zur Auffüllung auf 1 ml

1 09820/22U

Die Suspension wird wie folgt hergestellt: Sterile feinstteil ige 2- (Methyl.-6-chlor-anilino) -nicotinsäure (Alternative: feinst gemahlen und mit Wasserdampf sterilisiert oder feinst gemahlen und mit Äthylenoxyd sterilisiert) wird in der 10-fachen Menge vom sterilen filtrierten Konzentrat von oberflächenaktivem Mittel "Tween ÖO" und Natriumeitrat dispergiert. Zur Dispersion wird die 1,33-fache Menge an sterilem filtriertem Trägerstoff aus den übrigen Komponenten gegeben. Nach gleichmäßiger Dispergierung wird genügend Wasser für die Injektion bis zum Endvolumen zugesetzt. Das Produkt wird dann unter aseptischen Bedingungen gelagert, bis es in Phiolen verpackt wird, die mehrere Dosen enthalten,

An Stelle der speziellen 2-Anil ino-nicotinsäureverblndurigen in den Zubereitungen, die vorstehend in den Beispielen 11 bis 17 beschrieben wurden, können beliebige andere 2-Anil inonicotinsäureverbindungen der Formel I oder ungiftige funktionell e Derivate dieser Verbindungen als Wirkstoffe vorliegen.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   und ihre ungiftigen funktioneilen Derivate, worin bedeuten:

   R ein Wasserstoffatom oder einen nieder-molekularen Alkylrest,

   A ein Wasserstoffatom, Chloratom, Bromatom, einen Nitro-, niedermolekularen Alkyl- oder Trifluormethylrest,

   B ein Wasserstoffatom oder Nitro oder in den Fällen, in denen mindestens einer der Substituenten A,_ C und E für Nitro stehen oder A und D beide ein Wasserstoffatom darstell en, bedeutet B ein Wasserstoffatom, Chloratom, Bromatom, einen Nitro-, niedermolekularen Alkyl- oder Trifluormethylrest,

   C ein Wasserstoffatom, Chloratom, Bromatom, einen Nitro-, niedermolekularen Alkyl - oder Trifluormethylrest,

   D Wasserstoff oder Nitro oder in den Fällen, in denen mindestens einer der Substituenten A, C und E für Nitro stehen, bedeutet D ein Wasserstoffatom, Chloratom, Bromatom, einen Nitro-, niedermolekularen Alkyl- oder Trifluormethylrest,

   E ein Wasserstoff atom, Chloratom, Bromatorn, einen Nitro- oder Trifluormethylrest,

   wo/bei jedoch in den Fällen, in denen A und/oder E für Wasserstoff stehen, mindestens ein Substituent in dem Anilinrest eine Nitrogruppe sein muß, dadurch gekennzeich-, net, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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   COOZ

   (η)

   mit einer Verbindung der al!gemeinen Formel

   (III)

   umsetzt, wobei in den"vorstehenden Formeln die Reste R, A, B, C, D und E die gleiche Bedeutung und die gleichen Begrenzungen haben wie in den vorstehenden Formeln I., Z ein Wasserstoffatom oder eine funktionelle Gruppe bedeutet, die die gewünschte Reaktion nicht stört, und die Reste X und Y ungleiche reaktionsfähige Gruppen darstellen, die so ausgewählt sind, daß sie in der Reaktion unter Bildung einer Stickstoffbrücke zwischen dem Phenyl rest und dem Nicotinsäurerest in Wechselwirkung treten, und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung einer oder mehreren der folgenden Behandlungen unterwirft:

   ff) Überführung in ein ungiftiges funktionell.es Derivat, beispielsweise durch N-Alkylierung oder N-Aeylierung unter Anlagerung eines Alkyl- oder Acyl-Restes an das Stickstoff brückenatom oder durch Bildung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes durch Umsetzung mit einer pharmazeu tisch unbedenklichen Säure oder deren reaktionsfähigem Derivat;

   b) Entfernung von etwaigen Alkyl-, Benzyl oder Acyl-Substituenten, die an das Stickstoffbrückenatora gebunden sind, z.B. durch katalytisch^ Methoden;

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   1895848

   c) Hydrolyse von etwa vorhandenen Estergruppen und

   d) Hydrolyse einer Nikotinsäureamidverbindung unter Entfernung einer Anilinverbindung.

   2) Verfahren nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß der reaktionsfähige REst X in der Nicotinsäureverbindung der allgemeinen Formel II ein Halogenatom, ein Alkoxy-, Alkyl ~ thio-, Alkoxysulfonyl- oder Nitrorest ist und der reaktionsfähige Reste Y in der Verbindung der allgemeinen Formel III eine unsubstituierte oder monosubstituierte Aminogruppe ist.

   3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die reaktionsfähige Gruppe X in der Nicotinsäureverbindung der allgemeinen Formel II eine unsubstituierte oder monosubstituierte Aminogruppe ist und die reaktionsfähige Gruppe Y in der Verbindung der allgemeinen Formel III ein Halogenatom darstellt.

   4) Verfahren nach irgendeinem der vorstehenden Ansprüche J bis J>_s dadurch gekennzeichnet, daß man eine Nicotinsäureverbindung der allgemeinen Formel II, worin R ein Wasserstoffatom, Z ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkyl gruppe und der reaktionsfähige Rest X ein Halogenatom, .einen Alkoxy, Alkylthio-, Alkoxysul fonyl-, Nitrorest oder eine unsubstituierte oder monosubstituierte Aminogruppe bedeuten, mit einer. Verbindung der allgemeinen Formel

   D
   ^C

   (HB)

   umsetzt, worin A ein Chloratorn, Bromatom, einen Nitro-, niedermolekularen Alkyl- oder Trifluormethylrest bedeutet, die Reste B, C. und D jeweils Wasserstoff darstellen, der Rest E ein Chlor- oder Bromatom oder einen NJtro- oder Tri-

   1O98?n/?2U

   fluormethylrest bedeutet und Y ein Halogenatom oder eine unsubstituierte oder monosubstituierte Aminogruppe darstellt.

   5) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest A in der Verbindung der Formel III B ein Chlor- oder Bromatom oder einen Methyl- oder Trifluormethylrest bedeutet und der Rest E für ein Chlor- oder Bromatom oder für einen Nitro- oder Trifluormethylrest steht«,

   6) Verfahren nach Anspruch 4 oder 5* dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel III B 2-Methyl-6-anilin, 2-Methyl-6-bromanilin, 2-Methyl-6-nitroanilin, 2,6-Dichloranilin oder 2,6-Dibromanilin verwendet.

   7) Verfahren nach irgendeinem der vorstehenden Ansprüche 1 bis J5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Nikotinsäureverbindung der allgemeinen Formel II, worin R ein Wasserstoffatom, Z ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest darstellen und reaktionsfähige Gruppe X ein Halogenatom, ein Alkoxy-, Alkylthio-, Alkoxysulfonyl- oder Nitrorest oder eine unsubstituierte oder monosubstituierte Aminogruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel £

   umsetzt, worin einer der Keste A, C und E eine Nitrogruppe darstellt und die anderen beiden Reste ein Wasserstoffatom, Chloratom, Bromatom oder einen Trifluormethylrest oder im Falle von A und C einen niederen Alkylrest bedeuten, die Reste B und/oder D ein Chloratom, Bromatom, einen niederen Alkyl- oder Trifluormethylrest und der Rest Y ein Halogenatom oder eine unsubstituierte oder monosubstituierte Aminogruppe bedeuten.

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   8) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Forme] IIIB einer der Reste A, C und E eine Nitrogruppe bedeutet und die anderen beiden Reste für Wasserstoff stehen und einer der Reste B und D Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl und der andere Wasserstoff bedeutet.

   9) Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel IIIB 2-Nitro-3-chIoranilin, 2-Nitro-3-methylanilin, 2-Nitro-5-chlor-

   " anilin, 2-Nitro-5-methy!ani]in, 3-Chlor-6-methy]anilin oder 3-Chlor-6-nitroanilin einsetzt.

   10) Verfahren nach irgendeinem der vorstehenden Ansprüche 1 bis j5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Nicotinsäureverbindung der al!gemeinen"Formel II, worin R ein Wasserstoff-

   ₌ atom, Z ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkyl rest darstellen und die reaktionsfähige Gruppe X ein Halogenatom, ein Alkoxy-, Alkylt-nio-, Alkoxysulfonyl- oder Nitrorest oder eine unsubstituierte oder monosubstituierte Aminogruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Forme] IIIB, umsetzt, worin einer der Reste A, B, C, D und E \ einen Nitrorest bedeuten und die anderen Wasserstoff darstellen und der Rest Y ein Halogenatom oder eine unsubstituierte oder monosubstituierte Aminogrupe bedeutet.

   11) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel IIIB 2-Nitroanilin, 3-Nitroanilin, 4-Nitroanilin, 5-Nitroanilin oder 6-Nitroanilin einsetzt.

   12) Verfahren nach irgendeinem der vorstehenden Ansprüche J bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Nicotinsäureverbindung der allgemeinen Formel II eine 2-Chlor- oder 2-Bromnicotinsäure oder deren Ester einsetzt.

   1 0 9 8 2 Π / 2 2 U

   13) Verfahren nach irgendeinem der vorstehenden Ansprüche J bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel herbeiführt.

   14) Verfahren nach irgendeinem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion durch Zusammenschmelzen der Reakt-ionste-ilnehmer bewirkt.

   15) Verfahren nach irgendeinem der vorstehenden Ansprüche 1 bis l4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Kupferpulver und/oder einem Alkalicarbonat durchführt.

   16) Eine 2-Ani]inonicotlnsäureverbindung, die man gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 15 hergestellt hat.

   17) Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere der 2-Anilino-nicotinsäureverbindüngen gemäß Formel I in Verbindung mit einem verträglichen Träger damit und gegebenenfalls einem weiteren anderen Wirk- ί 'stoff enthält.

   18) Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentlichen die Zusammensetzung aufweist, wie sie in einem der vorstehend beschriebenen Beispiel e 11 bis 17 angegeben ist.

   19) 2-Anilino-nicotinsäureverbindungen der allgemeinen Formel

   1098 20/2 2 14

   NH

   und deren nichtytoxische funktional Ie Derivate, wobei
   R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,
   A Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro, niederes Alkyl oder

   Trifluormethyl bedeutet,

   B Wasserstoff oder Nitro oder, wenn mindestens einer der Substituenten A, C und E Nitro oder sowohl A als auch
   D Wasserstoff sind, D Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro, niederes Alkyl oder Trifluormethyl bedeutet,
   C Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro, niederes Alkyl oder

   Trifluormethy] bedeutet,

   D Wasserstoff oder Nitro oder, wenn mindestens einer der Substituenten A, C und E Nitro ist, D Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro, niederes Alkyl oder Trifluormethy] bedeutet,

   E Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro oder Trifluormethy] bedeutet,

   wobei jedoch in den Fällen, in denen A und/oder E für Wasserstoff stehen, mindestens ein Substituent in dem Anilinrest ■ eine Nitrogruppe ist.

   20) 2-Ani]ino-nicotinsäureverbindungen der allgemeinen Formel

   und deren nicht-toxische funktionell^. Derivate, wobei

   10 9 8 2 0-/? ? T

   . - 37 -

   R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, A Chlor, Brom, Nitro, niederes Alkyl oder Trifluormethyl bedeutet,

   B,C und D jeweils Wasserstoff bedeuten und E Chlor, Brom, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet.

   21) Verbindungen nach Anspruch 20 und deren nicht-toxische funktionell Derivate, bei denen

   A Chlor, Brom,.Methyl oder Trifluormethyl und E Chlor, Brom, Nitro oder Trifluormethyl bedeuten.

   22) 2-(2-Methyl-6-chlor-anilino)-nicotinsäure und deren nicht-toxische funktionelle Derivate.

   25) 2-(2,6-Dlchlor-ankilino)-nicotinsäure und deren nichttoxische funktionelle Derivate.

   24) 2-Anilino-nicotinsäureverbindungen der allgemeinen Formel D

   OOH E

   und deren nicht-toxische funktionelle Derivate, wobei R Wasserstoff oder niederes Alkyl, einer der Substitueriten A, C und E Nitro und die anderen Wasserstoff, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder, wenn die beiden anderen die Substituenten A und C sind, niederes Alkyl bedeuten und

   B und/oder E Chlor, Brom, niederes Alkyl oder Trifluormethyl bedeuten.

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   25) Verbindungen nach Anspruch 24 und deren nicht-toxische funktionen]e Derivate, bei denen einer der Substituenten A,G und E Nitro und die beiden anderen Substituenten Wasserstoff bedeuten und

   einer der Substituenten B und D Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet und der andere Wasserstoff ist.

   26) Verbindungen nach Anspruch 25 und deren nicht-toxische funktionell Derivate, bei denen der Nitro-Substituent in 2- oder 6-Stel lung des Anilinrestes ist.

   27) 2-(2-Nitro-3-chlor-anilino)-nicotinsäure und deren nicht-toxische funktionelIe Derivate.

   28) 2-(2-Nitro-3-chlor-methyl-anilino)-nicotinsäure und deren nicht-toxische funktionelIe Derivate.

   29) 2-(2-Nitro-5-chlor-anilino)-nicotinsäure und deren nicht-toxische funktionelIe Derivate.

   30) 2-(2-Nitro-5-methyl-anil ino)-nicotinsäure und deren nicht-toxische funktionelIe Derivate.

   .3^) 2-(3-Chlor-6-nitro-anil ino) -nicotinsäure und deren nicht-toxische funktionelIe Derivate.

   32) 2-(j5-Methyl -6-nitro-anil ino) -nicotinsäure und deren nicht-toxische funktionelle Derivate.

   33) 2-Anilino-nicotinsäureverbindungen der allgemeinen

   Formel D

   .COOH

   BAD

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   und deren nicht-toxische funktioneile Derivate, wobei R Wasserstoff oder niederes Alkyl und einer der Substituenten A, B, C, D und E Nitro und die übrigen Wasserstoff bedeuten.

   34) 2-(2-Nitro-anilino.)-nicotinsäure und deren nichttoxische funktionenIe Derivate.

   35) 2-(j5-nitro-ani3ino) -nicotinsäure und deren nichttoxische funktionelle Derivate.

   356) 2-(4-Nitro-anilino)-nicotinsäure und deren nichttoxische funktionelle Derivate.

   yi) 2-(5-Nitro-anilino)-nicotinsäure und deren nichttoxische funktionelle Derivate.

   38) 2-(6-Nitro-anilino)-nicotinsäure und deren nichttoxische funktionelle Derivate.

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