DE1695535A1

DE1695535A1 - Chinolinderivate

Info

Publication number: DE1695535A1
Application number: DE19681695535
Authority: DE
Inventors: Michael Davis; Dennis Warburton; Parnell Edgar William; Sharp Brian William
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1967-01-02
Filing date: 1968-01-02
Publication date: 1971-05-06
Also published as: CH475987A; GB1172841A; NL6717846A; FR7201M; BE708820A

Description

Br. F. Zumsfein - Dr. E. Assmami

Dr. R. Ko3oiq;bergcr
Dip!· Π-.-/3. R. Hoizbauer

i a .-■■: > -••■i.li.i

IMöndien 2, ßräuhaussira^e 4/Hl

Case 565/570

λ ο q γ C Q C

May Ä Bakei* Liinlted, Dagenham., Essex, England

QJiinollnderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinolinderivate, die als Mittel gegen Protozoen und Viren verwendbar sind, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Diese Derivate entsprechen der allgemeinen Formel

OAc

RO

(D

in des* dia Symbol.* die folgenden

besitzlos

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2„ 1695^35

R stellt eißsn geradkettigen Alkyirast snit ? bis 1! Kohlenstoff atoimm dar.

R₁ bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkyirest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen„

Rp bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ,.und

Ao stellt einen gesättigten oder ungesättigten carboxylisshan Acy !rest dar„ baispielswfeise einen von einer der folgenden Säuren stammenden Acylrest: einer mono- oder bicyclisehen Arylcarbonsäure {z.B„ Benzoesäure oder Naphthoesäure), einer araliphatischen Säure, deren Arylgruppe mono- oder biayclisah ist (z.B. Phenyl oder Naphthyl) und deren aliphatisehs Gruppe eine gerade oder verzweigte Kette besitzt (z.B. Alkyl mit bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 2 bis 8 Kohiesistoffatomen)„ einer monocya!lachen cycloaliphatisehen Garbonsäure und insbesondere einer Cycloalkanoarbonsäure mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, einer cycloalky!aliphatischen Carbonsäure, insbesondere einer Cycloalkylalkansäure, deren Cyeloalkylgruppe monocyclisch ist und 3 bis 8 Kohlensfcoffatome aufweist und deren aliphatische Kette geradkettig oder verzweigt ist und bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, einer aliphatischen Carbonsäure* insbesondere einer Alkansäure oder Alkensäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoff-

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atomen (ζ»Β, cine Acetyl- oder- Propiony!gruppe).

Diese Verbindungen sind gegen verschiedene Protozoen sowie gegen Viren, insbesondere Influensa-Virt-n., wirksam.

Bevorzugte Produkte der Forsel I sind solche, für welche R
einen n-Oetyl-, n-Nonyl- oder n-Decylrest bedeutet, R₁ einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder 6-Butylrest darstellt, R^ einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet und Ao einen Acylrest darstellt, der von Benzoesäure oder einer geradkettigen oder verzweigten AlkansMure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen_P einer Aralkensäure, wie beispielsweise Zimtsäure, oder einer Cyeloalkanearbonsäure, wie beispielsweise Cyclohexanearbonsäure, abgeleitet ist.

Die Verbindungen der Formel I können durch Acylierung vora
4-Hydroxyehinolinderivaten der allgemeinen Formel

in der R₁. R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitaan _f als solchtm oder in Form von Alkalidarivsfceri hergestellt
weiden.

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Die Acylierung wird nach den bekannten Methoden durchgeführt, beispielsweise durch Einwirkung eines Anhydrids dsr Formel (Ao)₂O, eines Säurehalogenids*. wie z.B. AcCl oder
AcBr₄ wobei Ao die Pben angegebene Bedeutung besitzt. Wenn die Acylierung unter Verwendung eine SHurehalogenids durchgeführt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines Säureakzeptors_f wie beispielsweise Natriumhydrid ,.vorgenommen.

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Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel II können durch Cyclisierung eines AnilinomethylenmalonsSurederivats der allgemeinen Formel

^COOR₀ III

NH-CH=C

1t» der R„ R^ und R« die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, naeh an sich für die Bildung von Chinolinderivaten aus Anilinemethylenmalonaten bekannten Methoden hergestellt werden. Die Cyclisierung kann beispielsweise durch Behandlung mit einem sauren Reagens„ z.B. einem Gemisch von Essigsäureanhydrid und Schwefelsäure ₃ oder durch Erhitzen der Verbindung der Formel III bei erhöhter Temperatur in der Größenordnung von 180 bis 250°c und Insbesondere 200 bis 28o°c»vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, wie beispielsweise einem Mineralöl oder einem der Produkte auf der Basis von Diphenyl und Diphenyloxyd, jie im Handel unter dem Namen "Dowtherm" oder "Diphyl" erhältlich sind, durchgeführt werden.

Die Derivate der Formel III können auf folgende Weise hergestellt werden: (1) durch Umsetzung eines Anilins der allgemeinen Formel

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109819/21U

Γ/

in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen mit einem Dialkylalkoxymethyleiimalcnat dar FormsI

R₃O-CH=C

COOR₂

in der R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R, eine Alky!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eins Methyl- oder Äthylgruppe, bedeutet. Zu geeigneten Verbindungen der Formal V gehören Diäthyl-äthoxymethylenmalonat und Bimethyl-raethoxymethylenmalonat.

Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise sines niedrigen Alkanols« ζ.Β. Äthanol, bei Zimmertemperatur oder unter gslindem Erhitzet! durchgeführt werden«

Wenn das Reaktionsprodukt fest ist„ kann man es durch Filtrieren oder Konzentrieren des Reaktionsgemische isolieren und gewUnschtenfalls durch Kristallisation aus j.

109819/21U «P Oma»,«.

geeigneten lösungsmittel, z„B. Äthanol oder Benzol, reinigen;

(Xl) durch Behandlung eines Formamidins der allgemeinen Formel

VI

NH-CH=II

in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen„ mit einem Alkylorthoformiat und einem Alkylmalonat, beispiels weise nach der Methode von L„ Levai u. Mitarb», J.Org.Chem., 1966, H,

Die Pormamidine der Formel VI können aus Anilinen der Formel IV durch Behandlung mit einem Alkylorthoformiat» beispielsweise nach der Methode von C.C.Price u. Mitarbc, JcAmercChem.Soc., 19^6_P 68, 1251* hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Mari erhitzt ein Gemisch von 10,0 g Kthyi-o-n-decyloxy-T-äthoxy-4-hydroxychinolin->-earboxylat, 6_£0g wasserfreiem Natrium-

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acetiit und 250 ml Esi?igsäureanhydrid 2 1/2 Stunden unter Rückfluß.

Marc kühlt ab und filtriert den erhaltenen kristallinen Niocterschlag. Man saugt den Niederschlag so gufc als mtfglioh ab taad suspendiert ihn dann. In 500 ml eisgekühltsro Wasser und läßt die Suspension 10 Minuten stehen.

Mail filtriert die Fe&tsubstanz ab, wäscht sie mit Wasser \md trocknet sie im Vakuum« Man erhält 11 „g g Äthyl«^-acetoxy--6-n-decyloKy-7-äthoxyehinolin~3-carboxylat vom P -» ΙέΤ-131'^ο Durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester QvhU.l\> man 7 »92 g gereinigtes Produkt vom F «= 129 p5-1."50⁸C-'.

Das als Ausgangsprodukt verwendete Äthyl-ö-n-decyloxy-^-Sthoxy- ^-hydroxychinolln-5-carboxylat wurde vjie folgt hergestellt,·

Man löst 17 #2 g Mononatrium~4-nitrobr@nzc*it:echat in 180 ml Dimethylformamid und setzt 22,1 g'n-Decvlbromiö zu* Man rührt das Gemisch und erhitzt es auf elftem I>amp?b&d 1 Stunde. Paan gießt man es in 1 1 Wasser«

Mar>, filtriert die ausgefallene Fest subs tanz ab und löst si«* in einer minimalen Menge siedendem Methanoi., Man behandelt die Lösung mit 7,,0 ml einer wäßrigen 50 gew„-#-igen Natriumhydroxydlösung und verdünnt sie dann mit*. Wasser (1500 ml),

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Mari klärt das Gemisch mit Aktivkohle und filtriert es darm

säuert das Filtrat mit 15 ml konzentrierter Salzsäure an und extrahiert das abgeschiedene öl mit Diäthyläther» Man wäscht die Extrakte mit V/asser, trooknet sie Über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel„ Den Rückstand kristallisiert man aus Petroläther (Siedebereich 4o-6o°C) um, Man erhält 11,3 g 1-{2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-deoan vom F = 46-49^eC.

Man löst 10,8 g 1-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-deoan in 50 ml Dimethylformamid und behandelt die Lösung mit 1,95 g Natriumhydrid in 50#-iger Suspension in öl* Man erhitzt das Gemisch 5 Minuten auf einem Dampfbad und behandelt es dann mit 8,0 g Äthyl-p-toluolsulfonat, gelöst in 50 al Dimethylformamid. Man erhitzt noch 1 Stunde, gießt dann das Gemisch in 500 ml eisgekühltes Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch und isoliert das gebildete Produkt durch Filtrieren.

Eine Kristallisation aus Methanol liefert 10,7 g 1-{2-Äthoxy-4-nitrophenoxy)-n-decan vom F * 5O-55°C, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 53-55*C schmilzt.

Man reduziert 10,2 g 1-(2-Äthoxy-4-nitrophenoxy)-n-deoan in 65 ml Essigsäureäthylester bei Atmosphärendruck und Laboratoriumstemperatur durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit

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von 1,0 g 5$-iger Palladiumkohle als Katalysator. Wenn :11<3 zur überführung in i-(4-Änilnö»2-äthoxyphenoxy)-n-deean theoretisch erforderliche VJasser&toffmsnge absorbiert ist, filtriert man und behandelt die Lösung mit 6,8 g Diäthyl-äthoxyiaethylsnmalonat und dampft sie im Vakuum auf einem Wasserbad zur Trockne ein. Man löst das Dläthyl-4~n-deeyloxy-3--äthoxyaBilinomethylernnalcnat in 100 ml "Dowtherra A" und erhitzt die Lösung in einem Bad von Wood'sahem Metall 1 Stunde bei 260-27Q⁰C₉

Man kühlt die Lösung ab und verdünnt sie mit Petroläther (Siedebereiöhi 60-8O⁰G)₀ Man gewinnt durch Filtrieren das Rohprodukt und trocknet as« Man erhält 7,1 g Xthyl-6-n-dr3«;y3,o3f._ty-'7~ Hthoxy-4-hydrox:/ehinolin-j5"-carboxylafc, Man löst eine Pr-ofae in siedender Essigsäure. Man filtriert in der WUrraa und fällt dur«h Zugabe von siedendem Methanoi aus, Man erhSlt ain gereinigtes Produkt vom F = 244-246*0 ο

Durch Arbeiten in analoger Weise kann man _p ausgehend von din geeigneten Ausgangsmaterlalian, die folgenden Produkte herstellen:

Äthyl-^-aeetoxy-o-nonyloxy-T-methoxychinolin-^-car-boxylat vom

vom F » 1ü6-10?°C

■AD ORIGINAL

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vom F « 1

B! l·¹ * iZC-VZFG_t

vom P « 1

vom P -

vom F » 1i8-119^eC_r Methyl-^-aeetoxy-ÖH^deeyloxy-7-raefchoxychinolin-^-earboxylat vom P * 1O5-1O6°C_f

vom F * 128-129^eC_f Methyl-^-aeetoxy-e-n-oetyloxy-T-isopropoKychinolin-^-carboxylat vom P * 122-123^ec_f

suspendiert 10,C g

iolia-3=sa^böxyiat in 100 ml Dims thy !form amici unn 1,-26 g Nat-riumhydrid * in 50 gew,-^-ig@x» Suspension Ir öl, zu M&nt rührt unter echwachem Erhitzen auf einem Wasserbad 14j Ώυten r_tnc setzt dann innerhalb von 3 Minuten 1 _#88 g Ac3tylsh"oriä zu» Man rührt und erhitzt auf einem Dampfbad

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/H, ■ ■

1 Stund® und gießt darm in. 500 ml Wasser, Es bildet ,sieh ei ti kristalliner Niederschlag, den man ahfiltsriert; und .Im Vakuum trocknet. Die trockene Festsubstanz (11,4 gj, F « 218-824^eci wird rait 150 ml Benzol i;uro Sieden gebracht» Mao filtriert', über eine Filtephilfe (Hyflo Supereelh sei:s;t ei« gleiehas Volumen warmen Petrolfitlier (Siedeber-aißh? Λθ-6θ°Π) ss« und filtriert erneut über Filterhilfe (Hyfio Supercel)* Durch Abkühlen und Trocknen erhält man 5,1 g kristallines Produkt„ Durch Umkristallisieren aus EssigsHureäthylester erhält man 4,25 g Äthyl^-aoetoxy-e-n-decyloxy-T-Sthoxychinolin-^-earboxy lat vom P » 128-129°C_e aas mit dem gemäß Beispiel 1 hergestell ten Produkt identisch ist.

In der gleichen Weise stellt man _x ausgehend von den Ausgangsmaterialien, dli® folgenden Subst^n^en

vom F » 124-126^eC,

Äthyl -4-benzoylo3sy-6-n-decyloxy~7~äthoxychinolin-3-oarboxylat vom F - 107-109⁰C_x,

Äthyl-4-n-butyi^>yloxy-6-n-decyloxy~7^<-äthoxychinolin-3-carboj.:;ylafc vom F « 117-1 i8°C_f.

vom F » I04-105^ec,

IAD ORIGINAL

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Äthyl-^-

3-carboxylat von P * 114-115°C,

vom F · 114-155^eC·.

Belapiel ^

Mail behandelt 2,0 g Ävhyl-4~hydroxy-6~n-decylaxy-7-äthoxychiiio.T.lii"5-öarboxylat, suspendiert ir» 50 ml Sssigsäursanhyds^d, mit 0,20 ml komientriei'tar S«hwefeXsliurs_o Man erhitzt 2 1/2 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt ab, setzt 4,0 g pulverförmiges Natriunracetat zu und ;filtriert. Der feste Abteil wird mit ein wenig abgekühltem Diäthylather gewaschen und zweimal mit Je 50 ml EssigsUureäthylastei» extrahiert„ Man vereinigt die filtrierten Extrakte und setst einige Tropfen Äthanol zu ο Man konzentriert bis zu einem Volumen voa etwa 25 ml, klärt über Filterhilfe (Hyflo-Supercel) und kUhlt ab. Man erhält 0„78 g Äthyl^-acefcoxy-ö-n-deeyloxy-T-ftfchoxyehinolin-jS-carboxylat vom F « 129-1^0°C, da» mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist,

Öle Produkte des* Formal X be^itzon eine besonders interessante Wirksamkeit auf dem Gobiate des* Bekämpfung und Steuerung und der Verhütung von Infektionen, die durch Protozoen hervorgerufen werden, Insbesondere diejenigen, des Oenus Eimeria und ganz besonders durch Eimeria teneila, Eimeria aaervulina,. Eimer! r.

BAD

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neeatrix* Eimerla brünett! unü Eimeria maxima« Cooeldios© hervorrufe«,, die zu beträchtlichen Verlusten, insbesondere in der QsflUgelzttßht führen.

Die Produkte der Formel !'sind gegen Eimeria wirksam _s wenn .slein Dosen von 0,0001 bis O₀OS^ (vorzugeweise 0_=;,001 bis 0*004$!,, bezogen auf das Gewicht* In dem Tie^futtep oder dem Trinkwasser für Geflügel verabraieht wen3en_o Man beobachtet keine nacht©λ-lige Nebenwirkung.

Bevorzugt für diesen Zweelc sind die folgenden Produktes Äthyl'»^»acetoxy-e-n-nonyloxy-T-inethoxychinolin-^-car'boxylat, Äthy 1-4-SCOtOXy-O-H^eCyIoXy-?-methoxychinolin-^-carboxylat j, Rthyl-4-acetoxy-6'■n-octyloxy-T-äthoxychinolin-3-carboxylatt, Äthyl-4-acetoxy-6-n'-octyloxy-7-n-propoxychinolin-5^eöar'boxylat, Methyl-4-acetoxy-6-n-octyloxy-7-^»ethoxychlΣlolin-3-öarboxylat., JSthyl-^-acetoxy^o-n-octyloxy-T-ieopropoxychinolin-J-carboxylat,

Rthyl-4^n-butyryloxy-6-ii-deayloxy-7-Äthoxychinolin-5-carboÄ5 Let

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fs

Einer der Gegenstände der Erfindung sind die Mittel in allen Formen, die zur Verabreichung an Geflügel zur Verhinderung von Coccldiose bestimmt sind. Zu solchen Mitteln gehören insbesondere die Konzentrate, die zur Zugabe zum Futter oder dem Trinkwasser bestimmt sind. Diese Mittel enthalten als Coccidiosftat lours zumindest ein Chinolinderivat der Formel I, ggfa» zusammen mit einem physiologisch unschädlichen Träger. Unter dem Ausdruck "physiologisch unschädlicher Träger", wie er hier verwendet wird, 1st ein Träger zu verstehen, der für die Hühner nicht schSdlioh ist. Der Träger kann fest oder halbfest oder eine Flüssigkeit sein. Solche Zusammensetzungen werden zweckmäSigerweise durch inniges Verteilen der Wirksubetanz in dem Träger, falls erforderlich, wenn der Träger eine Flüssigkeit ist, in der die Wirksubstanz nur mäßig löslich ist, beispielsweise Wasser, unter Zugabe von Emulgier-, Dispergier- oder Suspend ierniitte In hergestellt.

Bevorzugte Mittel sind feste oder halbfeste Mittel , in welchen der Träger ganz oder teilweise aus einen 0·flügelfutterstoff besteht. Dieser kann eine anorganische oder organische Substanz sein, die für das Geflügel bestirnt ist, insbesondere ein Starter-, Wachstums-, Lege- oder Brutfuttermittel. Da» Gemisch kann nach Üblichen Arbeitsweisen, wie beispielsweise

BAD ORiGSMAL

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dureh Mischen« Rühren oder Vermählen_f vorgenommen

Man kann Gemische mit verschiedene Gehalten durch Veränderung des Verhältnisses von Träger zu Wirksubstapz herstellen.

Mao kann das Produkt aueh in das. Futter¹ unter Verwendung in Form eines pulverförmiges* Kosizeiitrats einbringen _t das das wirk same Produkt und ein unschädliches festes Verdünnungsmittel,,. wie beispielsweise Mengkorn » Talcum* Kaolin, Kreide, Diatomee&erde, Kieselgur , einzeln odar im Gemisch enthält..

Man kann diesen Mitteln auch Produkte zusetzen_r die zur Erleichterung der Adhäsion der Wirksubstanz" bestimmt sind, wie beispielsweise Sojaöl. Man kann der Wirksubstanz oder den Pulvern, die sie enthalten, auch physiologisch annehmbare Netz- oder Dispergiermittel zusetzen, wie beispielsweise Kondensationsprodukte von ß-Naphthalinsulfonsäure und Formaldehyd_f ^ Natriumlaurylsulfat oder Polyoxyäthylenssorbitanmonooleat. Wenn ein Netz-, Suspendier-, Emulgler- oder Dispergiermittel zu der Wirksubstanz oder dem Pulver zugegeben wird, so kann die so erhaltene Zusammensetzung auch stabile Dl-sper'sionen, ergeben, die sich zur Zugabe zu Futterstoffen eignen*

Die zur Verhütung von Coccidiosis geeigneten Mittel können gewUnsehtenfalls auch ein oder mehrere zusatzJ j

IAD

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oder therapeutische Mittel₀ beispielsweise Furasolidonpuder ggfs, ander© Coacidlostatioa enthalten« doch 1st die Einbeziehung solcher zusätzlichen Coccldiostatica Im äugen einen weder notwendig noch wünschenswert. Die Mittel können auch andere Substanzen enthalten, von denen bekannt 1st, daß si© zur Wachstumsförderung oder Eierproduktioa nützlich sind, wie beispielsweise ^-H^droxy-SHaitrophenylarsonsäure und Antibiotica, wie beispielsweise Penicillin und dessen Derivate. m

Flüssige Zusammensetzungen können Dispersionen der Wirksubstanz In Trinkwasser sein_ß und diese Zusammensetzungen können aus Konzentraten, die zu Wasser zugegeben werden können, bergestellt werden oder selbst-enmIglerend mit Wasser sein. Diese Mittel und Konzentrate gehören ebenfalls zum Bereich der Erfindung O

Beispiele für solche Konzentratesinds

(1) Gemische der Wirksubstanz mit einem Netz- oder Dispergiermittels

(2) Pulver, die die Wirksubstanz _s ein physiologisch unschädliches Verdünnungsmittel und ein Netz«·;, Suspendier- oder Dispergiermittel enthalten!

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Stabil© Dispersionen« die dupeh Vermischen von- Konzentraten der Art (1) od©r (2) mit Wasser erhalten sind?, und

(4) Gemische der Wirksubstanz mit einem löslichen physiologisch unschädlichen Verdüimungsisitteli, wie bsispielsweise Saccharose oder Glucose_a

Es ist auch möglichs, die erfindungsgeraäSea Verbindungen oral an Tiers in Form von Granulaten„ Lösungen oder Emulsionen au verabreichen,„ die die Wirksubstanz gusarajnen mit geeigneten physiologisch unschädlichen Vördünnuagsmitteln und Adjuvantien Ein@ solche ?erabr©ichung 1st Jedoch wenig©!⁵ bequem„

Die erfindungsgemäßen Mittel können etwa Οχ,ΟΟΟΐ bis etwa 90 Gew.-Si.aäi einer od©y mehreren äer Verbindungen der Pöraiel I enthalten,,

Konzentrate zur Zugabe zu Tierfutter enthalten im allgemeinen etwa 1 bis etwa 90 Gew.-^ εη einer oder mehreren der Verbindungen der Formel ϊ und vorzugsweise 4 bis 50Oew_e-#, absor biert oder vermischt.mit' einem Träger, Wie bereits erwähnt, enthalten die Futtermittel im allgemeinen O„0001 bis 0_P05# Wirksubstanz.

Die für eine Prophylaxe von Coccidiosis bei Geflügel erforderliche Menge an aktiver Verbindung ist sehr gering= Gute Brgeb-

»AD 10981 972 U4

1895535 - vf -

nisse wurden bei der Verhütung der durch EimerIa tenella und Eiraeria aoervulina hervorgerufenen Erkrankungen durch Verabreichung von einem oder mehreren Derivaten der Formel I in Dosen von 0,0002 bis 0,05 Gew.-^ des konsumierten Futters erzielt. Optimale Ergebnisse werden durch Verabreichung einer Menge an Wirksubstanz von 0,001 bis 0*025 Gew.-$ und insbesondere OfOOI bis 0,004 Oew.-$ des konsumierten Futters, insbesondere mit den oben als besonders interessant genannten Verbin- Λ düngen, erhalten. .

Außerdem sind die Verbindungen der Formel I und insbesondere die bevorzugten Verbindungen zur Verhütung von Infektionen, die durch die anderen Species von Eineria, einschließlich Eimeria necatrix, Eiraeria maxima und Eimeria brünett!, hervorgerufen werden, wirksam, wenn sie in analogen Konzentrationen verabreicht werden.

Es sei bemerkt, daß bei Verabreichung der erfindungsgemäöen

Chinolinderivate in Form von Granulaten der Mengenanteil an Wirksubstanz in diesen Mitteln beträchtlich höher als der für die Futterstoffe angegebene Mengenanteil ist und «s ausreicht, daß diese Mittel so verabreicht werden« daß das wirksam« Produkt ,in einer Menge von 0,0001 bis 0,05 Gew.-Ji, bezogen auf konsumiertes Futter, vorhanden ist.

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Die Wirksub-stans wi?d TOFt©ilhaft@rvieis© iß dag Futter in von Teilehen mit einer Groß© won 1 bis 5 /« und •weniger als 30/U eingebracht»

ja .

Man stellt in einer Kugelmühle ein Gemisoh \\mv_t das die folgenden Bestandteile-enthält s

ehlnolin-3-oarboxylat O

Sulfäohinoxalih - 0\,0Ό6%

Starterfütter für Geflügel . Q₀s

Dieses ßemissh ist als-Futter füs« Hühner isur dureh Eo tenella« .Sr. aeervulina,, I₃ nseafcrt.it:.. S« brünetti" und hervergerufene Coeeidlose" br

BAD

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Beispiel b

3-ö&rbo2qrlat su SS'GeMiohtstiillesi Mengkom su mlsafct Iraaig. tte bringt dieses
so ein-, dal di© Endk«mz©KtrafeIoo des.Chieollnderl^ats 0_P002 bit. 0χ,00% Gew."% befcrlgto Diesem Ftstt©F verfiLndeffc dl© Ia=- fAktion von Htiimero dureh Coeaidiose.* di© dwFeh Eiss-sria tj@»illa_s ac©r¥uXine_s Eimeria n@eatriX/« Eisnepia bruaefcti und maxima hervorgerufesi wird.

Man kaxrn in der gleichem W@ise die ma®v<§®, 7®vblnaungem der Formel I

haben sich di@ Produkt© d@r F©2⁵m@l I als gewiss© 7irusaff@ktio^@si te©i
habim sis ©in© Aktivität gegen gewisse MyxoviraKL gezeigt _s di@ Grippe bei den Tieren hervorrufen«, Sie sind beispielsweise gegen den Stamm A_g/Turkey/England I965 wirksam_p dar da© Geflügel befällt und für das Auftreten erheblicher ©rippe-Tierseuchen bei Hühnern verantwortlich i

Aufgrund ihrer Antivirus-Wirkung sind Insbesondere die folgenden Verbindungen bevorzugt?

•AD ORIGINAL 1098 19/2 144

«rf- "

Äthyl-U-eyelohexanearbönyloxy-ö-n-decyloxy-T-äiihoxychinoliR··· 3-earboxylat_a _ _ ■ .

Äthyl-^-n'

Äthyl «^-einnamoyloK:y=6»n-deeylo2£y--7*-äfcho2qf s

und

Es hat sieh gezeigt, daß.die Produktti d@F Formel I eine ders isitaregsante Wi^kseiakeit gegen gewissä© Viren ,„insbesondere gegen g@wl&s@ Myxoviren, die Grippe hervorrufen können ₀ besitzen.

W Sie sind beispielsweise gegen aen Stamm Ag/Singapour wirksasn_o

Die aufgrund ihrer Antivirus-Aktivität gans besonders bevor«*

zugfces Verbindungen sind die oben bezüglich dieser Wirkung' Dereits genannten.

Die Q@brauahsdosis variiert natürlich j© nach dem Fall mi& Object, Ein© fcKgliche- Dosis ron 10 bis 500 rog/kg Körpergewicht; schellt angemessen.- " ."."■■

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18S5S3&

Produkt© d©r Form©! X* die interessant® Eigenschaften besitzen« icÖRjs©»- in thfrapeutisahes Prtparat&n-B@l€liiapftmg von

oder mit änd@?en_r pii^rsikaliseh., chemisch und vertriiglichea P^adukfcen ^

Die -in Betracht gezogenen fchsrapsuttisch%n Mittel lcunnen in allen üblichen Formen vorliegen, insbesondere denjenigen* die zur Yex'abreiehung auf ox^aai@sn oder' parenteralem Weg© bestimmt sind. In der Praxis wird die Verabreichung am häufigsten auf oralem Weg© erfolgen ο

Unter d©n festen Mitteln zur Verabreichung auf o?ßi@in Wegs kann man ^blatten, Brage©0_e Pillen _s Pulver· und-Granulate nennen.. Dies© Mittel werden siaeh d&n Üblichen Arbeitsweisen_f im allgemeinen durch ¥@raiisch@n van äin@i^T M#^ mehreren- Verbindungen d@r FoE⁴OIeI I mit sumir&ä@@t eiß'SRi inerten. ¥@rdUnnusig§mlttel_ö wie beispieleweise Oalciumaarbonatj, Ssärke* Alginsäure., Lactose₉ hergestellt. In den m©igt@n Fällen enthalten solche Mittel auch andere Produkte-, inerte-VerdUitnungsmittel^.Gleitmittelj, wie beispielsweise Magnesiunistearät, Süfietoffe und Dispergiermittel ο

■Unter <Sök. va^wendbaresi gkhartiuiäföutisehC'in Farmen.kann-man auch die

BAD ORIGINAL

1 O 9 81 9 / 2 U U-

Kapseln od<ar Cachets ans .afe§orbiertearera l'lafcCiPi&lj, wi@ beispielsweise Gelatine_c nennen„ Dies© Kapseln enthalte» eine ed©r mehrere wirksame Verbindungen der Formel I mit oder ©ha© Zusatz von geeigneten EKQ±pl@nt±®n ö5.@w n

u die naeh d@si tibliehen

Zur Vg^abFeiehung auf parentt^aleffii IfiSg® köns5-©n cli© Mittel* eü.® als Wirkstoff ©in@ oder mehrire Verbindungen d©E° enthalten f. in Form ¥®n st©ril<gia wMflrlgen ©der L8eung©n_s Suspensionen ©der ISsiulsiofifia ¥©rll©g@n<, Nash üblieh@n Arbeitsweisen hergestellt ^ kSnsieo el© ¥orsugswsis@ d Filtrieren über ©in die Bakterien zurückhaltendee Filter,, dureh Bestrahlen Quer durch Erhitzen steriJ-lsiert werden^ Diese ZusaBimerisetsungen können ggf;«c a«oh für- @.1lms Zubereitung ©>.ϊ Ort und Stelle hergestellt Wisrden =■

Der Gehalt an Wirksubatanz in den Mitteln ist se je nach diesen variabel»-Es ist nur erforderlich, daß der Gehalt ein solcher ist, daß er di© Verabreichung einer geeigneten Dosis ermöglicht. Natürlieh ist ermöglich , gleichzeitig mehrere Dosen in verschiedenes ι Formsii -m

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Ib allgemeinen sollten die Pr&parate 0,0002 bis 90 Gew,-$ Wlrkeubstans enthalten.

Da« folgend· Beispiel erläutert die gegen Virus-Infektionen verwendbaren Kittel.

Beispiel /t Tabletten

Xthyl-*-aoetoxy-6-n~deeyloxy-7-äthoxyohlnolin~3-earboxylat _n 50 ng

Laotose 247,5 ng

St«i*ke 100 ng

Dextrin 100 ng

Magneelunstearat 2,5 ng

Man nlftoht das Chlnolinderivat, die Lactose, die Stärke und das Dextrin innig und siebt durch ein Sieb mit 60 mesh (britiaQhe''SieBgrtfte) * DaniT setzt nan das Hagnesiumstearat su und granuliert und koaipriulert in üblicher Weise.

Man kann das Chlnolinderivat dureh andere Derivate der Fornel I, Insbesondere durch die oben als -aufgrund ihrer Antivirus-Wirkung al· bevorzugt genannten Produkt· ersetsen.

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Claims

Patentansprüche

1, Chinolinderivate der Formel

0 Ac

in der R einen geradkettigen Alkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₁ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R_g einen geradkettigen oder verzweigten. Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatoni€?n bedeutet und Ae einen gesättigten oder ungesättigten sarboxyllnqhen Acyle'est darstell';..

2* Chinolinderivate nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß der Acylrest ein von einer der folgenden Säuren stammender Aeylrest ist: einer mono= oder Acyclischen Ary!carbonsäure (wi@ Benzoesäure oder Haphthoesäure), einer araliphatischen Säure, deren Ary!gruppe mono- oder bicyclisch ist (wie Phenyl oder Naphthyl) und der»an alir*ia-feliiche Örujope eine gerade oder verzweigte Kette aufweist (wie Alkyl mit 1 bis 8

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Kohlenstoffatomen od©r Alkenol mit S bis 8 Kohlenstoffatomen)_P einer raotiocyellsöhisn cycloaliphatische» Carbonsäure, inebesender® einer GyQlo&lk&acsarbonsaure mit 4 ble 9 Kohlenstoffatoeen, einer oyclcalkylallphafclsohen Carbonsäure* insbesondere einer Cyeloalkylalkansäure, deren Cyoloalky!gruppe aonoöyeliach ist und 3 bis 8 Kohlenstoffatom© aufweist und deren aliphatieohe Kette, die, geradkettig oder Verzweigt sein kann« 1 bis 8 Kohlenstoffatom aufweist, einer aliphatischen Cftrbonalur·, iasbesoader« einer AlkaneMure oder AlkensKure ■it 1 bis 18 Kohlenstoffatoeen und vorsugiweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (wl· Essigsäure oder Propionsäure}c

3. Verfahren zur Heretellung der Produkte naoh Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, dad aan das entsprechende 4-Hydroxyderivat acyliert.

4. Mittel zur Bekämpfung von Coooidiose oder Orippe bei Geflügel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem der Produkte nach Anspruch 1 als Wirkstoff.

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