DE1695328B2 - Cinnamylpiperazinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Description

IO , Anilin einiger erfindungsge-

in der R einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 2 eder 3 Kohlenstoffatomen und X Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet

2. Qnnamylpiperazinverbindungen nach Anüpruch 1, Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß —COR eine Propionyl-, n-Butyryl- oder Isobutyrylgruppe bedeutet.

3. l-Cinnamyl-4-propionylpiperazin und dessen Salze.

4. l-Cinnamyl-4-n-butyrylpiperazin und dessen

Salze.

5. 1 -Cinnamy 1-4-isobutyrylpiperazin und dessen

Salze.

6. 1 - (2 - Chlorcinnamyl) - 4 - η - butyrylpiperazin

und dessen Salze.

7. Verfahren zur Herstellung der Cinnamylpiperazinverbindungen nach Anspruch 1, Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein

1 -Cinnamylpiperazin der allgemeinen Formel

CH = CH-CH₂-N NH

(II)

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worin X die angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer aliphatischen Carbonsäure RCOOH acyliert, wobei R die angegebene Bedeutung hat, und das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure zum Salz umsetzt.

8. Arzneipräparate mit analgetischer und antiphlogistischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1, Formel I, als Wirkstoff.

■ine wuouiu.«" --—o-, ■■--

cn etwa fünfmal niedriger ist als der Wert für die erfindungsgemäße Ver-

^binÄrDAmour-Smith-Methode wird der Schwanz Beider Ό Arno^ _Wämestrah,_{ung aus}gesetzt. und

. 11 r:_i....,„ _wird auf der Basis der für den zausscniag enu.derlichen Zeit bestimmt. Bei Versuch ergibt sich eine 2iwa 23mal höhere Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung, vergehen mii 1.4-Bis-(diphenylacetyl>-pipenizin. ^g Bei oraler Verabreichung von l,4-Bis-(diphenyl- * razin werden selbst bei einer Dosis von

, sowohl nach der D'Amour-Smuh-Meauch nach der Druckreizmethode lediglich ~„„o Wirkungen erzielt Man nimmt an, daß dies

AhSSi der vorgenannten Verbindung .m Verdauungskanal beruht. Die orale Anwendung der vorgenannten Verbindung ist s mit unvorteilhaft. Im Sgensatz hierzu weist die erfindungsgemaße Verbindung bei jeder Versuchsmethode unabhängig von de? Verabreichungsart, eine beträchtliche anal-Sehe Wirkung auf, die weit höher ist als die bei Verwendung der Vergleichsverbindung erzielte W.r-

Awh bei subkutaner Verabreichung (Writhing-MethX) erzielt l,4-Bis-(diphenylRcetyl)-piperazin nur eine sÄwache Wirkung. Auf die außerordenthch schlechte Resorbierbarkeit ist auch der hohe LD₅₀-

Die Erfindung betrifft Cinnamylpiperazinverbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze

/J^V-CH = CH-CH₂-N^/~^N—COR (I)

in der R einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und X Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet.

In Formel I bedeutet —COR vorzugsweise eine Propionyl-, n-Butyryl- oder Isobutyrylgruppe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wegen ihrer Wirkung als Serotoninantagonisten, als Anal- und auch als Antiphlogistika sehr brauchbar.

J ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als "Analgetika keine Gewöhnungserscheinungen hervorrufen (F 1 g. 1 und12).

Fig 1 «igt. daß sogar bei einer Dosierung von 100 mg/kg oral keine Gewöhnung an die erfindungsgemaße Verbindung eintritt, wogegen MorphinhydrochS in einer Menge von 4 mg/kg subkutan starke

⁰⁶At¹FTg⁸ igeÄrvor, daß die mit Morphinhydrochlorid behandelte Gruppe eine Abhängigkeit des Körpergewichts von der Verabreichung, also eine Sucht, Sgfe, da einen Tag nach dem Entzug des , Medicaments das Körpergewicht merklich absank. Dagegen zeigen die mit l-Cinnamyl-4-butyryI-piperfzinhydrochlorid behandelten Tiere düse Wirr^ ^J---L. ,„„„,„ geschlossen werden kann, dab "gemäß der Erfindung keine Sucht

rursacni.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Cinnamylpiperazinverbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist daß man ein

|-Cinnamylpiperaziⁿ der allgemeinen Formel Il

H = CH-CH₂-N NH (II)

worin X die angegebene Bedeutung hat, mi* einem reaktionsfähigen Derivat einer aliphatischen Carbonsäure RCOOH acyliert, wobei R die angegebene Bedeutung hat, und das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure zum Salz umsetzt.

Als reaktives Derivat einer aliphatischen Säure ist im erfindungsgemäßen Verfahren z. B. das Säurehalogenid, ein Säureanhydnid oder ein Ester der entsprechenden Säure geeignet

Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate mit analgetischer und antiphlogistische. Wirkung, die durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff gekennzeichnet sind

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 4,9 g Propionylchlorid in Chloroform wird unter Rühren zu einem Gemisch von 1-Cinnamylpiperazin (10,7 g) und Natriumcarbonat (4,5 g) in 100 cm³ Chloroform gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird noch eine Zeitlang gerührt. Die erhaltene Lösung wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingeengt, der unter vermindertem Druck destilliert wird, wobei 1 -Cinnamyl-4-propionylpiperazin als farblose viskose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 196- 201⁰C (0,5 mm Hg) erhalten wird.

Diese Flüssigkeit wird in 100 cm³ trockenem Benzol gelöst und trockener Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfällt. Das Produkt wird durch AbfiUrieren gesammelt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert und 1-CinnamyI-4-propionylpiperazinhydrochlorid als farblose Nadeln vom F. 184—187°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 11,5 g (73.8%).

Analyse für C₁₆H₂₃N₂OCl:
Berechnet ... C 65,18, H 7,86, N 9,50%;
gefunden .

C 64,73, H 7,78, N 9,33%.

butyrylpiperazinhydrochlorid als farblose Nadeln vom F. 202—204⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 72%.

Analyse für C₁₇H₂₅N₂OCi:

Berechnet ... C 66,10, H 8,15, N 9,07%; gefunden .... C 65,80, H 8,10, N 9,15%.

Beispiel 3

IO Eine Lösung von 4,0 g Isobutyrylchlorid in Benzol wird tropfenweise unter Kühlen zu einem Gemisch von 7,7 g 1-Cinnamylpiperazin und 3,5 g Natriumbicarbonat in 100 cm³ Benzol gegeben. Nach voll-

«5 ständiger Zugabe wird noch eine Zeitlang gerührt. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet In die Lösung wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet und der Niederschlag aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 6,7 g (67,3% Ausbeute) farbloser Kristallblättchen von 1-Cinnamyl-4-isobutyrylpiperazinhydrochlorid vom F. 214 bis 217 C erhalten.

Analyse für C₁-H₂₅N₂OCl:

Berechnet ... C 66,11, H 8,16. N 9,07%; gefunden .... C 65.89, H 8,04. N 9,06%.

Beispiel 4

30 Eine Lösung von 2,5 g n-Butyrylchlorid in Benzol wird tropfenweise unter Kühlen zu einem Gemisch von 5,1 g' l-(2-Chlorcinnamyl)-piperazin (Kp. 170 bis 180 C; 7 mm Hg) und 2,0 g Natriumbicarbonat in

100 cm³ Benzol gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird eine Zeitlang weitergerührt. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Trockener Chlorwasserstoff wird in die Lösung eingeleitet und der Niederschlag aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 5,2 g (70,6% Ausbeute) farbloser prismatischer Kristalle von 1 -(2-Chlorcinnamyl)-4-n-butyrylpiperazinhydrochlorid vom F. 193—195 C erhalten.

45 Analyse für C₁₇H₂₄ON₂Cl:

Berechnet ... C 59,48, H 7,05, N 8,16%; gefunden .... C 59,07, H 6,88. N 8,08%.

Beispiel 2

Eine Lösung von n-Butyrylchlorid (3,4 g) in Chloroform wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 6,5 g 1-Cinnamylpiperazin und 2,7 g Natriumbicarbonat in 100 cm³ Chloroform gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Rühren einige Stunden stehengelassen. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Einengen unter vermindertem Druck ein braunes öl erhalten. Das ölige Produkt wird unter einem Stickstoffstrom destilliert und l-Cinnamyl-4-n-butyrylpiperazin vom Kp.203—207° C (0,6 mm Hg) erhalten.

Diese Flüssigkeit wird in 100 cm³ trockenem Benzol gelöst und trockener Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet, wobei ein kristalliner Niederschlag erhalten wird. Durch Umkristallisieren des Produkts aus Acetonitril/Äther werden 7,1 g l-Cinnamyl-4-

Beispiel 5

Eine Lösung von 3,4 g n-Butyrylchlorid in Benzol wird tropfenweise unter Kühlen zu einem Gemisch von 5,0 g 1-(3-Chlorcinnamyl)-piperazin (Kp. 182 bis

184 C/4 mm Hg) und 2,7 g Natriumbicarbonat in 100 cm³ Benzol gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird eine Zeitlang weitergerührt. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Trockener Chlorwasserstoff wird in die Lösung ein-

6c geleitet und der Niederschlag aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 5,8 g (80,2% Ausbeute) farbloser Kristallnadeln von l-(3-Chlorcinnamyl)-4-n-butyrylpiperazinhydrochlorid vom F. 202—204⁰C erhalten.

Analyse für C₁₇H₂₄ON₂Cl:

Berechnet ... C 59,48, H 7,05, N 8,16%; gefunden .... C 59,07, H 6,85, N 8,17%.

Pharmakologische Versuche 1. Analgetische Wirkung

Die analgetische Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wurde bestimmt und mit der Wirkung von Aminophenazon, das ein bekanntes Analgetikum ist, sowie von l,4-Bis-(diphenylacetyl)-piperazin verglichen.

In Tabelle I ist die 50% wirksame Dosis (ED₅₀) bei Mäusen aus den oral verabreichten Dosen errechnet, die zur Verursachung einer Unempfindlichkeil gegen Schmerzreiz nötig sind, welcher bei Anwendung eines Drucks von 100 mm Hg auf die Schwanzwurzel auftritt. Die 50% tödliche Dosis (LD₅₀) wurde bei

Tabelle 1

Mäusen aus Dosen bestimmt, die den Tod von 50% der Tiere in 24 Stunden nach der oralen Verabreichung der Verbindungen verursacht. Das Verhältnis LD₅₀ zu ED₅₀ stellt den therapeutischen Index dar.

In Tabelle II sind die analgetischen ED₅₀-Werte und die akuten LD₅₀-Werte für Aminophenazon und l,4-Bis-(diphenyIacetyl)-piperazin im Vergleich zur erfindungsgemäßen Verbindung des Beispiels 2, 1 -Cinnamyl-4-butyryl-piperazin-hydrochlorid, angegeben.

In Tabelle III wird die analgetische Wirkung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen und die von Aminophenazon und l,4-Bis-(diphenylacetyl)-piperazin nach verschiedenen Testverfahren untersucht.

Strukturformel der Versuchsverbindung

Analgetische
ED₅₀

(100 mm Hg)

LD₅₁,

LD₅₀ZED₅₁,

\~\- CH = CH CH₂- N^/~^^S NCOCH₂- CH₃ · HCI 28,9 mg/kg 715 mg/kg 24.7

<f V- CH = CH · CH₂- N NCOCH₂ · CH₂ · CH₃ · HCl 38,5 mg/kg 882 mg/kg

CH₃

CH = CH- CH₂-N NCOCH · HCl

CH₃

Aminophenazon

l,4-Bis-(diphenylacety1)-nirwrazin*) *) Gemäß den ausgelegten Unterlagen der BE-PS 666989.

165 1120

> 300 mg/kg > 3000 mg/kg

22.7

79,5 mg/kg 693 mg/kg 8.7

CH = CH CH₂-N NCOCH₂CH₂CH₃ · HCl 57,7 mg/kg 1500 mg/kg 27

6,8

Tabelle II Art der Verabreichung Versnchsaethode

l.4-Bis-<diphenylacetyl>- l-Cinnamyl-4-butyryl- Aminophenazon piperazm piperazinnydrochlorid

Intraperitoneai
Oral

Intraperitoneai
Oral

Intraperitoneai Oral

1. Analgetische ED₅₀, mg/kg

D'Amour-Smita 163(1173—226,6) 7,0(5,7—S^i) D'Ainour-Smitfl > 300 17,6(8,8—35£|

Druck Druck

8,4

>300 38^

2. Akute LD₅₀, mg/kg

>3000 420

>3000 882

221 (184—265) 16S

1120

Die Signifikanzwanrsdieinlichkea (Sr die angegebenen Werte betragt 0.05.

Tabelle 111
Verbindung

ED₅₁, (mg/kg)

Schwanz- D'Amour- Writhingdruck- Smith- Methode
Test Methode

LD₅,,

(mg/kg)

^CH=CHCH₂N NCOCH₂CH₃ · HCl

CH=CHCH₂N^ ^NNCOCH₂CH₂CH₃ · HCl

CH₃

· HCl 28,9 58,2 16,5 715

38,5 17,6 14,6 882

79,5 135,0 19,4 693

CH=CHCH₂N⁷^NCOCH₂CH₂Ch₃ ■ HCl 57,7

15,6 1500

(C₆H«)₂CHCON NCOCH(C₆Hj)₂ ¹¹)

Aminophenazon

") BE-PS 6 66989.
") Geringe Wirkung bei 300 mg/kg.
') Keine Wirkung: bei 200 mg/kg.
■*) Angenäherter Wert.

2. C h une

In F i g. 1 ist die analgetische Wirkung einer erfindungsgemäßen Verbindung gegen die Zeit aufgetragen und zum Vergleich die analgetische Wirkung einer Vergleichssubstanz während der gleichen Zeit. Die Kurve stellt eine Gewöhnungskurve dar. Sie wurde mit Mäusen bestimmt, die kontinuierlich 1 -Cinnamyl-^n-butyrylpiperazinhydrochlorid erhalten hatten, wobei die Änderung der analgetischen Wirkung mit der Druckreizmethode bestimmt wurde (Ordinate: Schmerzschwelle in mm Hg Druck, Abszisse: Anzahl von Tagen). Bei dieser Prüfung wurde Morphinhydrochlorid als Vergleichssubstanz verwendet und als Versuchstiere ICR-Mäuse in Gruppen zu je 10 Tieren. Jede Versuchssubstanz wurde einmal täglich verabreicht. Die Verbindung gemäß der Erfindung wurde in einer Dosierung von 100 mg/kg oral gegeben, während das Morphinhydrochlorid in einer Menge von 4 mg/kg subkutan injiziert wurde, Die analgetische Wirkung wurde 30 Minuten nach der Verabreichung durch Drockanwendung auf die Schwanzwurzel der Tiere gemessen.

In F ig. 2 ist die Wirkung einer wiederholten Verabreichung von Morphinhydrochlorid und 1-Cinnamyl-4-butyi7l-riperazinhvdrochlorid sowie im Bundversuch von Levallorphan (3-Hydroxy-N-aeyhnorphinan) auf die Körpergewichtszunahme von weißen Ratten dargestellt

Die !. Grsppe {* x) blieb zu Vergleichs-

zwecken ohne Behandlung. Der 2. Gruppe (o

o) wurde subkutan

165,0 221,0

^r)

5000")

1120

Morphin · HCl zweimal täglich injiziert. Beim Blindversuch wurde eine Salzlösung anstelle des Morphins injiziert.

Der 3. Gruppe (▲— —▲) wurde zweimal täglich Morphin · HCl subkutan injiziert und dies beim Blindversuch durch 10 mg/kg Levallorphan ersetzt.

Der 4. Gruppe (■ ■) wurde zweimal täglich

Morphin · HCl subkutan injiziert und das Morphin beim Blindversuch durch eine orale Gabe von 50 mg/kg l-Cinnamyl-4-butyryl-piperazinhydrochlorid ersetzt.

Die 5. Gruppe (0 0) erhielt zweimal täglich

l-Cinnamyl-4-butyryl-piperazinhydrochlorid per os und beim Blindversuch statt dessen eine subkutane Injektion von Salzlösung.

Die 6. Gruppe (Δ Δ) erhielt zweimal täglich

l-CiinTamyl-4^utyryl-piperajdiihydrochlorid per os und statt dessen beim Blindversuch eine subkutane Injektion von 10 mg/kg Levallorphan.

Die 7. Gruppe (O D) erhielt zweimal täglich

ss 1 -Cinnamyl-4-butyryl-piperazinhydrochlorid per os und statt dessen eine subkutane Injektion von 40 mg/kg Morphinhydrochlorid beim Blmdversuch.

Der Versuch erstreckte sich über 28 Tage, die Blindversuche wurden nach dem 7_, 14., 21. und

te 28. Tag durchgerührt. Der IU 18. und 25. Tag blieb ohne Verabreichung. Die Morphinhydrochloriddosis wurde von 20 mg/kg (1.—7. Tag) auf 40 mg/kg (8. bis

14. Tag), 60 mg/kg (15.—21. Tag) und 80 mg/kg (22. bis

28. Tag) gesteigert, während l-Cmnamyl-4-butyryl-

prperazinhydrocnlorid in einer konstanten Menge von 50 mg/kg oral vrabreic wurde.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

709513/460

Claims (1)

1. «f

   Patentansprüche:

   1, Cinnamylpiperazinverbindungen der aflgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze

   CH=CH-CH₂-N^ ^N N-COR (I) . _der neuen Verbindungen ist durch die ,ation der Cinnamylgruppe mit der Piperazingekennzeichnet, wobei die Piperazmgruppe dedüche Carbonsäurereste m Amidbindung