DE1692037B1

DE1692037B1 - Bestaendige waessrige Nystatin-Suspensionen

Info

Publication number: DE1692037B1
Application number: DE19681692037
Authority: DE
Inventors: Kaplan Murray Arthur; Older David Michael; Granatek Alphonse Peter
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1967-01-05
Filing date: 1968-01-05
Publication date: 1971-07-01
Also published as: GB1216131A; BE709020A; SE362355B; NL142071B; NL6800177A

Description

Die Erfindung betrifft beständige wäßrige Suspensionen von Nystatin mit einem pH-Wert von 6 bis 7. Für das Verabreichen von Antibiotika, insbesondere für Kinder und alte Leute, bevorzugt man angenehm schmeckende wäßrige Suspensionen, die unter gewöhnlichen Lagerungsbedingungen, also ohne Kühlung, sich mindestens 1 Jahr lang halten sollen. Solche Zubereitungen, die oral angewendet werden, gibt es für Nystatin bisher nicht, da es in Wasser unbeständig ist.

Man war daher gezwungen, das Nystatin zunächst in Form trockener Gemische zur Verfügung zu stellen. Aus diesen Gemischen mußten dann die Suspensionen zubereitet werden, was eine unerwünschte Maßnahme bedeutet, bei der zudem noch Fehlerquellen auftreten können, nicht zu vergessen auch die Gefahr der Verunreinigung. Zu diesen Nachteilen kommt noch der weitere Mißstand, daß die Suspensionen ihre biologische Wirksamkeit nur für eine bestimmte Zeitdauer behalten, z. B. nur für 14 Tage.

Als haltbar und damit beständig wird ein Produkt angesehen, das nach Umonatiger Lagerung bei Zimmertemperatur höchstens 15 bis 20 °/o seiner Wirksamkeit einbüßt. Man ist übereingekommen, daß ein Produkt die vorgeschriebene Haltbarkeit besitzt, wenn es nach lmonatiger Lagerung bei 56°C, 2monatiger bei 45°C und 4monatiger bei 37°C weniger als 15 bis 20% seiner Wirksamkeit verliert. Produkte, die bei den angegebenen Zeiten und Temperaturen einen größeren Verlust ihrer Wirksamkeit erfahren, sind abzulehnen.

Den geschilderten Nachteilen hilft die Erfindung ab. Es gelingt danach, beständige wäßrige Suspensionen von Nystatin zu erhalten, wenn man ihnen 0,2 bis 15,0% eines Komplexbildners zusetzt. Eine derartige Nystatin-Suspension wird zubereitet, indem man feingepulvertes Nystatin mit einem Komplexbildner und Wasser zusammengibt und den pH-Wert mittels Phosphorsäure oder Natronlauge auf 6 bis 7 einstellt.

Wie üblich können einer so hergestellten Zubereitung noch weitere Zusätze beigegeben werden, wie Puffersubstanzen, Suspendierungsmittel, Geschmackskorrigentien, Antoxydantien, Konservierungsmittel, Farbstoffe u. dgl.

Unter »fein gepulvert« sollen Teilchengrößen mit weniger als 250 μ, vorzugsweise zwischen 5 und 80 μ, verstanden werden. Das hier verwendete Nystatin ist vergleichbar dem in der US-Pharmakopoe (I960) beschriebenen und enthält mindestens 2000 USP-Nystatineinheiten pro mg.

Als Komplexbildner eignet sich jede organische oder anorganische, für die innere Anwendung zulässige Verbindung, sofern sie auf physikalischem oder chemischem Weg die Beständigkeit einer wäßrigen Nystatinsuspension in ähnlicher Weise bewirkt, wie die bevorzugten Hexametaphosphate von Lithium, Natrium, Kalium, Calcium und Ammonium. Diese zeichnen sich noch dadurch aus, daß sie Puffermittel sind. Mit den bevorzugten Verbindungen wird die

ίο höchste Beständigkeit erzielt. Doch können auch andere Phosphate wie Metaphosphate, Tripolyphosphate, Tetrametaphosphate und Polymetaphosphate verwendet werden.

Die Orthophosphate sind als Komplexbildner wenig geeignet. Indes sind sie gute Puffermittel. Sie können daher mit anderen Komplexbildnern eingesetzt werden, besonders wenn derartige Komplexbildner, z. B. Natriumgluconat nur in geringem Maße zu puffern vermögen.

Ferner seien noch als Komplexbildner die Tartrate, Citrate, Äthylendiamintetraacetat, konzentrierter Sucrosesirup genannt. Sie können allein verwendet werden oder auch in Verbindung mit weiteren Puffermitteln.

Die besten Werte erhält man in einem pH-Bereich von 6 bis 7.

Die Abhängigkeit der Beständigkeit der Nystatin-Suspension vom pH-Wert zeigt die folgende Tabelle I

Tabelle I

Nystatin-Suspension gemäß Beispiel 1

Die Beständigkeit des Nystatins in den erfindungsgemäßen Suspensionen wurde mit ähnlichen bekannten Produkten verglichen. Die Ergebnisse dieser Stabilitätsuntersuchungen sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt.

Es ist festzustellen, daß die aus Handelsprodukten frisch hergestellten Zubereitungen sich schneller zersetzen, als es zulässig ist.

	1 Woche	% Zersetzung des Nystatins	3 Wochen	45	⁰C
PH	67	56° C	100	1 Monat	2 Monate
	14	2 Wochen	65,4	40	40
4,0	0	90	14	25	56,8
5,0	5,8	40	8	4	5,8
6,0	1,9	0	1,9
7,0	5,8

Tabelle II
Haltbarkeit des Nystatins in wäßrigen Suspensionen

Frisch zubereitetes Produkt

Zersetzung des Nystatins in Prozent

56° C
1 Woche 2 Wochen

45°C

1 Monat

2 Monate

Handelsprodukt^x)

Handelsprodukt²)

Fertige Nystatin-Suspension, Beispiel 3
Fertige Nystatin-Suspension, Beispiel 1
Fertige Nystatin-Tetracyclin, Beispiel 2
Fertige Nystatin-Tetracyclin, Beispiel 4

5,0
5,3
7,0
7,0
6,0
6,0

70
49

2,3

5,8

83
68

4,5

5,8

78 57 0 0 0 4

4,5
1,9
4
4

*) Es wurde eine orale Suspension aus einem Pulver frisch zubereitet, die Tetracyclin, äquivalent 125 mg Tetracyclinhydrochlorid pro 5 ecm, 125 000 Nystatineinheiten/5 ecm und Glucosaminhydrochlorid enthielt. Der pH-Wert war 5,0.

²) Es wurden aus einem Pulver mit Wasser 60 ecm einer Suspension zubereitet, deren jeder ecm Tetracyclin in einer 25 mg Tetracyclinhydrochloiid äquivalente Menge und 25 000 Einheiten Nystatin enthielt. Der pH-Wert der Suspension betrug 5,3.

Weitere Untersuchungen zur Prüfung des Einflusses des pH-Wertes auf die Stabilität des Nystatins von frisch zubereiteten Suspensionen von Handelsprodukten erbrachten die in der folgenden Tabelle III zusammengefaßten Ergebnisse:

Tabelle III

Haltbarkeit von frisch zubereiteten Nystatin-Suspensionen aus Handelsprodukten

10

Natriumcyclamat 480,0 g

Geschmackskorrigens

Feingepulvertes Nystatin 112,0 g

Destilliertes Wasser 13,01

Konzentrierte Phosphorsäure oder 18,74%ige Natriumhydroxydlösung

r ausreichend I zur Herstel-' ] lung eines IpH = 7,0

	pH	Zersetzung des Nystatins	in Prozer °C	84	It 45° C
Produkt		5f	lWoche\| 2 Wochen	80 69	1 Monat
	4,0	60	47	54
	5,0 6,0	51 42	75	65 44
Handelsprodukt¹) ■	7,0	27	50 42	30
	4,0	52	39	88
	5,0 6,0	28 21	33 9,3
Handelsprodukt²) <	7,0	29	9,7

Destilliertes Wasser zur Auffüllung auf 16,01

J-S

20

Aus der Tabelle III geht hervor, daß die Stabilität des Nystatins im pH-Bereich von 6 bis 7 am größten ist, daß aber die Werte bei weitem nicht so günstig sind wie bei den erfindungsgemäßen, mit Komplexbildner stabilisierten Nystatin-Suspensionen gemäß der Erfindung.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Suspension wird vorzugsweise so viel Nystatin verwendet, daß eine Nystatin-Endkonzentration von 5000 bis 200 000 Einheiten pro Milliliter erreicht wird. Das vornehmlich als Komplexbildner eingesetzte Natriumhexametaphosphat wird in Konzentrationen von 0,2 bis 15,0% eingesetzt.

Noch günstiger ist es, so viel Nystatin zu verwenden, daß man eine Endkonzentration des Nystatins von 20 000 bis 125 000 Einheiten/ml erhält. Die Komplexbildner, vorzugsweise Natriumhexametaphosphat, wird in 1,5 bis 3%ige^r Konzentration verwendet.

Der pH-Wert wird durch Zusatz von konzentrierter Phosphorsäure oder 18,75%iger Natronlauge auf etwa bis 7 eingestellt.

Die erfindungsgemäße Suspension kann noch ein weiteres Antibiotikum enthalten, z. B. Tetracyclin, das als Hydrochlorid oder als Komplex Tetracyclin und Natriumhexametaphosphat verwendet werden kann. Calciumtetracyclin wandelt sich bei oralem Einnehmen im Magen in situ in das Hydrochlorid um. Außer den erwähnten Formen des Tetracyclins können auch dessen schnell hydrolysierende Ester, Gelate, Mannichbasen und Komplexe eingesetzt werden.

Beispiel 1

Oral zu verwendende .
ungezuckerte Nystatinsuspension

Polyäthylenglykol-sorbitan-

ölsäureester 1,6 ml

Natriumhexametaphosphat ... 320,0 g

Tragantgummi 80,0 g

p-Hydroxybenzoesäure-

methylester 12,8 g

p-Hydroxybenzoesäure-

propylester 3,2 g

Natriumsaccharin 80,0 g

55

6o Man füge Tragantgummi im Verlauf von 5 Minuten zu 11,21 reinem Wasser und erhitze unter kräftigem Rühren 15 Minuten auf 60 bis 65° C. Man kühle hierauf die entstandene Lösung auf 25° C ab und füge unter fortgesetztem kräftigem Rühren Polyäthylenglykol-sorbitan-ölsäureesterund die übrigen Zusätze zu, rühre 15 Minuten, bringe das pH auf einen Wert von 6,0 und verdünne mit Wasser auf 16,0,1. Dann passiere man die Suspension durch ein 100 bis 200-Maschen-Sieb und rühre 1 Stunde lang, entlüfte 15 bis Minuten und ziehe in Stickstoffatmosphäre auf Flaschen.

Beispiel 2

Oral anwendbare, ungezuckerte Nystatin-Tetracyclin-Suspension p-Hydroxybenzoesäure-methylester 0,8 g p-Hydroxybenzoesäure-propylester 0,2 g Polyäthylenglykol-sorbitan-

ölsäureester 0,1 ml

Tragantgummi 2,0 g

Natriummetabisulfit 1,0 g

Natriumchlorid 3,5 g

Natriumhexametaphosphat ....... 25,0 g

Natriumsaccharin 5,0 g

Natriumcyclamat 30,0 g

Tetracyclinbase 27,78 g

Nystatin 7,0 g

Geschmackskorrigens

Destilliertes Wasser 800,0 ml

Konzentrierte Phosphorsäure oder Γ zur Einstel-18,75%ige NaOH-Lösung..... i lung eines

I pH = 6,0

Destilliertes Wasser, um aufzufüllen auf 1,01

Man füge den Tragantgummi zu 700,0 ml reinem Wasser, verfahre im übrigen wie im Beispiel 1, verdünne jedoch auf 1,0 Liter.

Beispiel3 Orale Nystatin-Suspension

Polyäthylenglykol-sorbitan-

ölsäureester

p-Hydroxybenzoesäure-methylester p-Hydroxybenzoesäure-propylester

Natriumbenzoat

Tragantgummi

Sucrose ._,

Nystatin

Geschmackskorrigens

Destilliertes Wasser

Konzentrierte Phosphorsäure oder f 18,75%ige NaOH-Lösung. \

Destilliertes Wasser, um
aufzufüllen auf

0,3	ml	g
2,4 g	g
0,6	g;
3,0	gk
12,0	g
1,5	1
21,0	zur Einstel
1,5	lung
pH =
eines
= 7,0

3,01

Die 1,5 kg Sucrose werden in 1,5 Liter reinen Wassers aufgelöst und Tragantgummi langsam unter schnellen Rühren zugefügt. Der Sirup wird im Verlauf von 15 Minuten unter schnellen Rühren auf 60 bis ⁰C erhitzt und dann auf 25⁰C abgekühlt. Es werden die übrigen Bestandteile zugefügt, dann wird die Suspension 15 Minuten umgerührt, auf ein pH = 7,0 gebracht auf 3.0 Liter aufgefüllt. Das Gemisch wird durch ein 100- bis 200-Maschen-Sieb laufen gelassen Konzentrierte Phosphorsäure oder ί zur Herstel-

18,75%ige NaOH-Lösung \ lung eines

{ pH = 7,0 Destilliertes Wasser
zum Auffüllen auf 16,0 Liter

Man füge den Tragantgummi während 5 Minuten zu 11,2 U. S. P. gereinigten Wassers, rühre dabei kräftig und erhitze 15 Minuten auf 60 bis 65 ⁰C. Dann und nochmals 1 Stunde kräftig gerührt. Das Produkt io. kühle man die erhaltene Lösung auf 25 ⁰C und setze wird 15 bis 30 Minuten entlüftet und unter Stickstoff unter fortgesetztem Rühren Polyäthylenglykol-sor-

auf Flaschen gezogen.

Beispiel 4 Orale Nystatin-Tetracyclin-Suspension

p-Hydroxybenzoesäure-methylester 0,8 g

p-Hydroxybenzoesäure-propylester 0,2 g Polyäthylenglykol-sorbitan-

ölsäureester 0,1 ml

Tragantgummi 6,0 g

Natriummetabisulfit 1,0 g

Natriumchlorid 3,5 g

Natriumhexametaphosphat 25,0 g

Sucrose 653,75 g

Tetracyclinbase (feinst gepulvert) 27,78 g

Nystatin 6,5 g

Geschmackskorrigens

Destilliertes Wasser 800,0 ml

Konzentrierte Phosphorsäure oder ί zur Herstel-

18,75°/_Oige NaOH-Lösung \ lung eines

[ pH = 6,0 Destilliertes Wasser

zur Auffüllung auf 1,01

bitan-ölsäureester und alle anderen Bestandteile zu. Hierauf rühre man 15 Minuten, stelle das pH auf 6,0 ein und fülle mit Wasser auf 16 Liter auf. Man lasse dann die Suspension durch ein 100- bis 200-Maschen-Sieb laufen und rühre 1 Stunde lang kräftig um. Dann wird 15 bis 30 Minuten entlüftet und in Stickstoffatmosphäre auf Flaschen gezogen.

Beispiel6

Ungezuckerte Nystatin-Tetracyclin-Tropfen zum Gebrauch in der Kinderheilkunde

0,8 g 0,2 g

35 g Sucrose werden in 800 ml reinen Wassers gelöst und der Tragantgummi langsam unter schnellen Rühren zugefügt. Die übrige Sucrose wird zugesetzt und die Temperatur des Sirups 15 Minuten auf 60 bis ⁰C erhöht. Der Sirup wird auf 25° C abgekühlt und die einzelnen Zutaten unter kräftigem Rühren in folgender Reihenfolge eingebracht:

Lösungsvermittler, Konservierungsmittel, Natriumchlorid, Geschmackszusatz, Tetracyclinbase und Nystatin. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und das Natriumhexametaphosphat langsam zugefügt, um Klümpchenbildung zu vermeiden. Natriummetabisulfit wird in 3,3 ml Wasser gelöst, der Suspension zugesetzt und 15 Minuten gut gemischt. Die Suspension wird durch eine 6- bis 8-Zoll-Premier-Mühle getrieben, auf ein pH von 6,0 gebracht und mit Wasser auf 1,0 Liter aufgefüllt.

Beispiel 5

Ungezuckerte Nystatintropfen für die Kinderheilkunde

Polyäthylenglykol-sorbitan-

ölsäureester 1,6 ml

Natriumhexametaphosphat 1,6 kg

Tragantgummi 80,0 g

p-Hydroxybenzoesäure-methylester 12,8 g p-Hydroxybenzoesäure-propylester 3,2 g

Natriumsaccharin 80,0 g

Natriumcyclamat 480,0 g

Geschmacksstoff Natriumbenzoat

Nystatin (feinst gepulvert) 448,0 g

Destilliertes Wasser 11,2 Liter

55 p-Hydroxybenzoesäure-methylester p-Hydroxybenzoesäure-propylester Polyäthylenglykol-sorbitan-

ölsäureester 0,1 ml

Tragantgummi 4,0 g

Natriummetabisulfit 1,0 g

Natriumchlorid 3,5 g

Natriumhexametaphosphat 100,0 g

Natriumsaccharin 5,0 g

Natriumcyclamat 30,0 g

Tetracyclinbase 110,12 g

Nystatin 28,0 g

Geschmackszusatz

Destilliertes Wasser 800,0 ml

Konzentrierte Phosphorsäure oder ί zur Herstel-

18,75%ige NaOH-Lauge < lung eines

1 pH = 6,0 Destilliertes Wasser

zum Auffüllen auf 1,01

Man füge den Tragantgummi zu 800 ml zu U. S. P. gereinigten Wassers und gehe wie in Beispiel 1 vor, verdünne jedoch auf 1,0 Liter.

Beispiel 7 Nystatintropfen für die Kinderheilkunde

Polyäthylenglykol-sorbitan-

ölsäureester 0,3 ml

p-Hydroxybenzoesäure-methylester 2,4 g p-Hydroxybenzoesäure-propylester 0,6 g

Natriumbenzoat 3,0 g

Tragantgummi 12,0 g

Sucrose 1,5 kg

Nystatin 84,0 g

Geschmackszusatz

Destilliertes Wasser 1,5 1

Konzentrierte Phosphorsäure oder [ zur Herstel-

18_s75°/_oige NaOH-Lösung \ lung eines

I pH = 7,0 Destilliertes Wasser

zum Auffüllen auf 3,01

Die 1,5 kg Sucrose werden in 1,5 Liter U. S. P. gereinigten Wasser aufgelöst und der Tragantgummi unter schnellem Rühren langsam zugefügt. Der Sirup

wird 15 Minuten auf 60 bis 65⁰C erhitzt und dann auf 25 ⁰C abgekühlt. Dann werden die anderen Zutaten zugefügt, die Suspension 15 Minuten lang gerührt, auf ein pH = 7,0 gebracht und auf 3,0 Liter aufgefüllt. Das Gemisch wird durch ein 100- bis 200-Maschen-Sieb getrieben und 1 Stunde lang kräftig gerührt. Das Produkt wird 15 bis 30 Minuten entlüftet und unter Stickstoffatmosphäre auf Flaschen gefüllt.

Beispiel 8

Nystatin-Tetracyclin-Tropfen
zum Gebrauch in der Kinderheilkunde

p-Hydroxybenzoesäure-methylester 0,8 g
p-Hydroxybenzoesäure-propylester 0,2 g
Polyäthylenglykol-sorbitan-

ölsäureester 0,1 ml

Tragantgummi 2,0 g

Natriummetabisulfit 1,0 g

Natriumchlorid 3,5 g

Natriumhexametaphosphat 100,0 g

Sucrose .--. 653,75 g

Tetracyclinbase 111,12 g

Nystatin 26,0 g

Geschmacksstoff

Destilliertes Wasser 800,0 ml

Phosphorsäure (konzentriert) oder Γ zur Herstel-

18,75%ige NaOH-Lösung \ lung eines

[ pH = 6,0
Wasser (destilliert)

zum Auffüllen auf ^ 1,0 Liter

Beispiel 9
Nystatintropfen für die Kinderheilkunde

Polyäthylenglykol-sorbitan-

ölsäureester 0,3 ml

p-Hydroxybenzoesäure-methylester 2,4 g

p-Hydroxybenzoesäure-propylester

Natriumbenzoat

Natriumhexametaphosphat

Tragantgummi

Sucrose

Nystatin

Geschmacksstoff

Destilliertes Wasser

Konzentrierte Phosphorsäure oder Γ
18,75%ige NaOH-Lösung I

Destilliertes Wasser
zum Auffüllen auf

0,6	g
3,0	g
75,0	g
12,0	S-
883,0	g
84,0	g
1,5	Liter
zur Herstel
lung ι
pH =
eines
= 7,0

3,0 Liter

500 g Sucrose werden in 800 ml U. S. P. gereinigten Wassers gelöst und der Tragantgummi langsam unter schnellem Rühren zugesetzt. Die restliche Sucrose wird zugefügt und die Temperatur des Sirups 15 Minuten auf 60 bis 65⁰C erhöht. Der Sirup wird auf 25⁰C abgekühlt und die Bestandteile unter kräftigem Rühren in der Reihenfolge Lösungsvermittler, Konservierungsmittel, Natriumchlorid, Tetraeyclinbase, Nystatin zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, hierauf zur Verhinderung der Klümpchenbildung das Natrium hexametaphosphat langsam zugefügt. Das Natriummetabisulfit wird in 3,3 ml Wasser gelöst, der Suspension zugesetzt und 15 Minuten lang gut durchgemischt. Die Suspension wurde durch eine 6- bis 8-Zoll-Premier-Mühle laufen gelassen. Die Temperatur der gemahlenen Suspension sollte 57,5⁰C nicht überschreiten. Sie wird durch ein 60-Maschen-Sieb getrieben, auf ein pH = 6,0 gebracht, mit Wasser auf 1,0 Liter verdünnt, entlüftet und unter Stickstoff auf Flaschen gezogen.

Die 1,5 kg Sucrose werden in 1,5 Liter U. S. P. gereinigten Wassers gelöst und Tragantgummi langsam unter schnellem Rühren zugesetzt. Der Sirup wird im Verlauf von 15 Minuten unter schnellem Rühren auf 60 bis 65° C erhitzt und dann auf 25°C abgekühlt. Die restlichen Bestandteile werden zugefügt, die Suspension 15 Minuten umgerührt, auf ein pH = 7,0 gebracht und auf 3,0 Liter aufgefüllt. Das Gemisch wird durch ein 100- bis 200-Maschen-Sieb gegeben und 1 Stunde kräftig gerührt. Das Produkt wird 15 bis 30 Minuten entlüftet und unter Stickstoffatmosphäre auf Flaschen gezogen.

Beispiel 10

„_o Ungezuckerte

oral anzuwendende Nystatin-Suspension

In den Verschreibungen von Beispiel 1, 2 oder 4 wird das Natriumhexametaphosphat durch die gleiche Menge Natriumeitrat, Natriumtartrat, Natriummetaphosphat, Natriumtripolyphosphat, Natriumtetrametaphosphat, Natriummetaphosphat, Natriumpolymetaphosphat oder Natrium-äthylen-diamintetraacetat ersetzt. Gegebenenfalls mit einem zusätzlichen Puffermittel kombiniert, wird so eine Nystatinemulsion verbesserter Haltbarkeit erhalten.

Während in den vorausgehenden Beispielen verschiedene Ausführungsformen der Erfindung in allen für sie charakteristischen Einzelheiten erklärt und zum Zwecke der Erläuterung sorgfältig ausgearbeitet worden sind, wird im vorliegenden Falle dem Fachmann ohnehin klar sein, daß die Erfindung auch andere Ausführungsformen zuläßt und in Einzelheiten abgeändert werden kann, ohne vom Grundgedanken und dem Umfang der Erfindung abzuweichen.

Claims

Patentanspruch:

Beständige wäßrige Suspension von Nystatin mit einem pH von 6 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,2 bis 15,0% eines Komplexbildners enthält.

109 527/357