DE1670955A1 - Verfahren zur Herstellung von quaternaeren 3-Phenyl-3-cyclohexen-1-yl-propyl-1-N-methylipiperidiniumsalzen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von quaternären @ Phenyl @@ cyclohenen-1-yl-propyl-1@@, metaylptperid@@@@@@@@@@ Zusatz zu Patent . .. ... (P@@ent unmel@@@ @@ @@@ @@@ IVd 12 p (Fw 4987 B#) Gegenstand des Hauptpatentes . ... ... (Patentanmeldung F 48 203 lvct, 12 p (Fw 4987 ß)) ist ein Verfahren zur lierstellung von quaternären 3-Phenyl-3-cyclohexen-(1')-ylpropyl- (1)-N-methyl-piperidiniumsalzen der allgemeinen Formel in der @ Chlor, Brom, Jod oder das Anion CH3OSO3 bedeutet, dus dadurch gekennzeichnet ist, da# man 1-Piperidino-3-phenyl-3-cyclo-hexen-(1')-yl-propan mit Methylhalogeniden r Dimethylsulfat umsstzt.
• Es wurdebereitsvuresrbl.n.daman1-1'ipridino-3-phenyl-3-cyclohexen-(1')-yl-propan mit Benzolsulfonsäuremethylester zu dem entsprechenden quaternaren Benzolsulfonat umsetzt. Dieses Benzolsulfonat besitzt bei bemerkenswerter Stabilitat die gleiche günstige Wirksamkeit wie die im Hauptpatent beschriebenen quaternaren Salze.
• In weiterer Ausgestaitung des erfindungsgemä#en Verfahrens wurde nun gefunden. da# man ein hoch wirksames neurotropes Spasmolytikum mit überraschend günstigen Eigenschaften erhält, wenn man 1-Piperidino-3-phenyl 3-cyclohexen-(1')-ylpropan mit Naphthalin-1,@-@@sulfonsäure-dimethylester oder N-Methyl-N-(3-phenyl-@-#@-cyclohexenyl-propyl)-piper@dintumhydroxyd hzw. dessen Satze m@@ Naphthalin-1,5-disulfonsäure oder der@@ Salze in Wasser bzw. wasserhaltigen organischen Lösungs@itteln umsetzt.
• @@@ @@@@ @erf@kre@@produkt ze @@@@@@@ sich @barrasch@@@@@ weise durch eine äu#erst geringe Wasserlöslichkeit aus.
• Hierdurch wird bei oraler Applikation die Resorption verzögert, so da# gegenüber den wasserlöslichen Salzen eine protrairtc Wirkung ? u beobachten ist. Diese Eigenschaft ist äu#erst überraschend und bedeutet gegenüber den bisher bekannten wasserlöslichen Salzen einen erheblichen technischen Fortschritt. Das Verfahrensprodukt besitzt dauber hinaus einen au#erordentlich hohen Schmelzpunkt, der eine besondere Temperaturstabilitat der Verbindung gewährleistet.
• Die Herstellung des Verfahrensproduktes wird in iiblicher Weise durchgefuhrt. Geht man von der tert. Base und Naphtha. lin-1, 5-disulfonsäure-dimethylester aus, so ist es zweckmäßig, die Umsetzung in einem organischen Lösungstlttel wie beispielsweise Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Chlorofors, Benzol durchzuführen und - zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit - erhöhte Temperaturen, ggf. die Siedetemperatur des betreffenden Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches anzuwenden.
• Eine weitere Verfahrensvariante zur Herstellung der erfindungsgemä#en Verbindung besteht darin, daß man in einem aus der tert. Base mit lfilfe von beispielsweise Methylbromid, Dlxethylsulfat oder Benzolsulfonsäuredimethylester erhaltenen Salz der quaternären Ammoniumbase das Anion gegen das Nsphthalin-1, 5-disulfonsäure-Ion austauscht. Dieser Auatauech kann z. B. in der Weise erfolgen, daß man nach an sich bekannter Methode - z. B. zlttels eines Anionenaustaw cherdie freie Ammoniumbase herstellt und diese mit Naphthalin-1, 5-disulfonsäure neutralisiert. Ein vorteilhaftes Verfahren besteht darin, daß man eine wässrige Lösung eines Salzes der Ammoniumbase, beispielsweise des Chlorids, Bromids, Jodids, Methylsulfats oder Benzolsulfonats, die auch ein mit tasser mischbares organisches Lösungsmittel wie z. B. Methanol, Xthanol, Aceton, Dimethylformamid enthalten kann, mit Naphthalin-1,5-disulfonsäure oder einem Salz dieser Skure umsetzt. Als Salve der Naphthalin-1, 5-disulfonsäure kommen beispielsweise Alkalisalze insbesondere das Mono- oder Dinatriumsalz, oder auch Erdalkalisalze wie Magnesium-oder Calciumsalze in Frage. Darübcrhinaus können prinzipiell auch Schwermetallsalzo, sofern sie eine gewisse Wasserloslichkeit aufweisen, wie beispielsweise das Cobalt-, Blei-oder Nickebalz verwendet worden. Auch das Ammonium0 sals aowie Salze von vorzugsweise niedermolekularen organischen Basen wie Methylamin, Dimothylamin, Triäthylamin, Dimethylaminoäthanol, Diäthanolamin eignen sich fUr diese Umsetzung.
• Dom Verfahrensprodukt, das ausgezeichnete neurotrope spasmolytisehe Bigenschaften hat, kann aufgrund seiner langenmen Resorption bei oraler Applikation als Spasmmolytikum mit protegierter Wirkung in der Therapie verwendet wer Beispiel 1 Zu einer Lösung von 6, 3 g Napthalin-1,5-disulfonsäuredimethylester in 60 ml warmem Dioxan gibt man die Lösung von 11, 3 g 1-Piperidino-3-phenyl-3-cyclohexen- (1')-yl7-propan in 10 ml Dioxan. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rühren auf 70° erwärmt, anschlie#end mit 50 ml Dioxan verdUnnt und heiß abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Xthanol erhilt man 14, 5 g N-Methyl-N-(3-phenyl-3-#1,-cyclohexenyl-propyl)-piperidinium-(naphthalin-1,5-disulfonat) vom Schmelzpunkt 273-274°.
• Beispiel 2 Die Lösung von 378 g N-Methyl-N-(3-phenyl-3-#1,-cyclohexenylpropyl)-piperidinium-bromid in 1, 2 1 Wasser wird mit einer ca.
• 50° warmen Lösung von 166 g Naphthalin-1,5-disulfonsäuredinatriumsalz in 2 1 Tasser versetzt. Das in kristalliner Form anfallende Salz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 394 g N-Methyl-N- (3-phenyl-3-1' -cyclohexenyl-propyl)-piperidinium-(naphthalin-1, 5-disulfonat), das nach dem Umkristallisieren aus Xthanol bei 273 - 274° schmilzt.

Claims (2)

1. Patentansprüche 1) Verfahren zur Herstellung von quaternären 3-Phenyl-3-cyclohexen-1-yl-propyl-1-N-methylpiperidiniumsalzen nach Patent....... (Patentanmeldung F 48 208 IVd/12 p (Fw 4987 B)), dadurch gekennzeichnet, daß man entweder 1-Piperidino-3-phenyl-3-cyclohexen- (yl-propan mit Naphthalin-1,5-disulfonsäure-dimethylester oder N-Methyl-N- (3-phenyl-3-A-cyclohexenyl-propyD-ptperidiniumhydroxyd bzw. dessen Salze mit Naphthalin-1,5-disulfonsau, re oder deren Salzen in, Wasser bzw. wasserhaltigen organischen Lösungsmitteln umsetzt.
2. 2) 3-Phenyl-3-cyclohexen-(1')-yl-propyl-(1)-N-methylpiperidinium-naphthalin-1. 5-diulfonat.