DE1670664A1 - Quarternaere 3-Phenyl-3-cyclohexen-(1')-yl-propyl-(1)-N-methylpperidiniumsalze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Quarternaere 3-Phenyl-3-cyclohexen-(1')-yl-propyl-(1)-N-methylpperidiniumsalze und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1670664A1
DE1670664A1 DE19661670664 DE1670664A DE1670664A1 DE 1670664 A1 DE1670664 A1 DE 1670664A1 DE 19661670664 DE19661670664 DE 19661670664 DE 1670664 A DE1670664 A DE 1670664A DE 1670664 A1 DE1670664 A1 DE 1670664A1
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Haertfelder Dr Guenter
Ehhart Dr Gustav
Heinrich Ott
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/037—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements with quaternary ring nitrogen atoms

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Description

PARBWERIiE HOECHST AG. vormals Meister Lucius & Brüning Aktenzeichen: P16 70 664.2 - Fw 4987 Datum; 28. Mai I969 .
Quarternäre 3~Phenyl-3-cyclohexen~(1 ')-yl-propyl-(i)-N-methyl-piperidiniumsalze und Verfahren zu ihrer Herstellung
Aus der deutschen Patentschrift 930 562 sind in 1-Stellung basisch substituierte 3-Phenyl-3-c3'-clohexenyl-propan-derivate bekannt« Die bekannten Propylamin-Derivate werden gemäß der genannten Patentschrift, Seite 2, Zeilen 99 - 10? als Verbindungen mit hoher antispasmodischer und mäßiger Antihistamin-Virksamkeit bezeichnet, welche sowohl muskulotrope als auch neurotrope Spasmolytika darstellen. Obwohl in der Patentschrift (Seite 2, Zeilen 112 - 114) erwähnt wird, daß es erwünscht sei, synthetische Spasmolytika aufzufinden, die die charakteristischen negativen Nebenwirkungen des Atropine im Körper nicht auslösen, wird in der Patentschrift nicht ausgeführt, ob und inwieweit bei den bekannten Verbindungen die negativen Atropin—Nebenwirkungen zurückgedrängt sind, ™
vielmehr wird im wesentlichen (vgl. Seite k der Patentschrift, Zeilen 21 - 50) die dem Papaverin überlegene spasmolytische Wirkung der bekannten Verbindungen herausgestellt.
Wenn auch in der deutschen Patentschrift 930 562, Seite 2, Zeilen 9O-98 ausgeführt wirdr daß die bekannten Verbindungen
Νθϋθ Unteriagen (Art 7 § 1 Abs. 2 Nr. I Satz 3 des Änderunssgas. ν. 4.9.1967)
9 098 81 / 1 09 8
auch in Form von quaternären Ammoniumsalzen verwendet werden können, so sind jedoch außer dem Jodmethylat des .1-Dimethylamino-3-phenyl-3·(Δ -cyclopentenyl) -propans (vgl. Beispiel 13 der genannten Patentschrift) derartige quarternäre Salze bisher nicht bekannt geworden» Angaben über die pharmakologische Eigenschaften derartiger Salze, auch der einzigen bisher bekannten Verbindung, liegen nicht vor.
t
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man hochvrirksame neurotrope Spasraolytika mit überraschend geringen Atropin·= Nebenwirkungen erhält, indem man l-Piperidino^-phenyl^ — cyclohexen-(1')-yl-propan mit Wethylhalogeniden oder Dimethyl-sulfat zu den quarternären3~Phenyl-3-cyclohexen-(1')-yl-propyl-(l)-N-methyl-piperidiniumsalzen der Formel
in der X für Chlor , Brom®, Jod® oder CH OSO ® steht, umsetzt.
Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch einen besonders günstigen therapeutischen Quotienten aus. Echte therapeutische ^ , Quotienten werden nur erhalten, wenn die erwünschte Hauptwirlmng (neurotrope Spasmolyse) und unerwünschte Nebenwirkung (insbesondere Speichelsekretionshemmung und Akkomodationslähmung dea Auges) am Ganztier und zum gleichen Zeitpunkt bestimmt werden.
*) Es ist z.B. irreführend, wenn die Wiz-kstärke (z.B. Pupillen-
erweiterung)* verglichen wird.
^ Die Dosis, bei der eine. 50 /iige Hemmung der Prostigmin-
kontraktur am Meerschweinchendarm in situ mit dem Verfahrens— produkt l-Piperidino-3-phenyl-3-cycloh.exen-( l)-yl-propan-metho- _i bromid erzielt wurde, betrug 58 fYkg i.v., für eine 50 5oige _^ Pupillenerweiterung zum gleichen Zeitpunkt nach den Injektion (nach! cn .
O0 *) aii einem isolierten Organ (z.B. Spasmolyae) mit der Wirkstärke am Ganztier
- 3■ - - F*rjt987
Minuten) wurden an der Maus 155 UV^S i»v. benötigt* Aus den Zahlen für die erwünschte Wirkung (Spasmolyse) und die unerwünschte Nebenwirkung (Pupillenweite) ergibt sich daraus ein therapeutischer Quotient von -^r = 2,7, dieser
■ ■ ,_ 5« Tf/ kg
Quotient ist;""" * '. 3«7 *oal besser als der Quotient für Atropin·
Als weitere Quotienten wurden für das genannte Verfahrensprodukt gefunden; t
ED o für Pupillenerweiterung "(n. -12 Min· Ϊ gegen ED_ für Hemmung der Säuerung des Magensaftes durch Carbaminoylcholin an der Ratte - * 93 (13 mal besser als Atropin).
j Jy/^g
ED der SpeichelfIxißhemmung gegen ED' für die Spastnolyse (Antiprostigminwirkung) am Meerschweinchendarm in vivo " ■ a 8,1 (46 mal besser als Atropin) .
ED^n für SpeichelsekretionshenHnung gegen ED^0 für Hemmung der Säuerung des Magensaftes durch Carbaminoylcholin act der Ifatte g6gj/*? 3 85 (Λ3 mal besser als Atropin). 5 .5 ψ kg
Es ergibt sich etem2siä.elii iss allen 4 berechneten therapeutischen Quotienten eine Überlegenheit gegenüber Atropin« Die benötigten absoluten Dosen liegen nur um 16 bis 22 % Hoher als die von · Atropin und sind damit wesentlich niedriger als die der ent- g sprechenden tertiären Base i~Piperidino-3-phenyl-3~cyclohexen-(I1 ) -yl-propan," vosi. dem mehr als das 10-fache für die gleichen Wirkungen gegeben werden müßte.
Aus dem letztgenannten ergibt sich bereits die deutliche Überlegenheit der Verfahrensprodukte gegenüber der aus der deutschen Patentschrift 930 562 bekannten tertiären Base. ° Der besonders überraschende technische Fortschritt des eroo findungsgeraäßen Verfahrens liegt darüberhinaus jedoch darin, ^1 daß die Verfahrensprodukte gegenüber den chemisch am nächsten ^ kommenden Verbindungen, wie beispielsweise.gegenüber dem cn Äthobroiaid der gleichen Base einen besseren therapeutischen
co ■"".■■--■
σο Quotienten aufweisen und vor allem eine erhebliche größere ■Wirkungsstärke besitzen.
498?
So wurde mit dem l-Piperidino-3-phenyl-3-cyclohexen-(1*)-yl-propan-äthobromid in der gleichen Versuchsanordnung eine 50 9»ige Hemmung der Progstigminkontraktur (Spasmolyse) mit 0,31 mg/kg i.v. erreicht. Für eine 50 Siige Pupillenerweiterung waren 0,6 mg/kg i.v. notwendig. Hieraus ergibt sich ein therapeutischer Quotient von 7T^r1 - 1,9»
Das Verfahrensprodukt ist somit gegenüber der nächststehenden chemischen Verbindung 5 bis k mal stärker und besitzt außerdem einen besseren therapeutischen Quotienten. Von weiterer Bedeutung ist auch, daß für das Verfahrensprodukt die Halbwertzeit einer ED , die Zeit bis zum Abklingen der Wirkung auf die Hälfte^ an der Mäusepupille mit 10 Minuten mehr als 3 mal so lang ist wie die Halbwertzeit des entsprechenden Äthobroinides mit 3 Minuten.
Die Vfirkstärke des genannten Verfahrensproduktes ist am Meerschweinchenileum in vivo 5i3 mal größer als die des Äthobroinides. '
Das genannte Verfahrensprodukt wurde auch mit höheren Homologen wie dem Brom-butylat und dem Brom-octylat der gleichen tertiären Base, d.h. den Umsetzungsprodukten der tertiären Base mit Butylbromid bzw. Octvlbromidv verglichen. Die Wirkstärke des genannten Verfahrensproduktes zeigte sich mehr als 17 mal größer als die des Brom-butylates bzw. des Brom-octylates.
Die oben dargelegten Vergleichsversuche wurden mit dem Methobromid des l-Piperidino-3-phenyl-3<-cyclo-hexen-( l)-yl-propans durchgeführt.' Vergleichende Untersuchungen haben jedoch ergeben, daß die Wirkungsstärke.
des entsprechenden Methochlorids-, Methojodids und.Methosulfates ο ^aufgrund der
cd dem Methobromid in nichts nachsteht, wasYSpaltung der
quarternären Salze in wäßrigen Lösungen in ihre Xonen zu er- ^ warten war.
^ Aufgrund der obigen Versuchsdaten ergibt sich somit, daß die Verfahrensprodukte dem neurotropen Spasmolyticum Atropin überlegen sind und gegenüber dem nächsten Homologen·, sowie gegen-
> . 167066Λ.
über anderen qua ternär en Ammoniumsalzen und der ihnen zugrunde liegenden bekannten tertiären Base einen für die Verwendung in der Therapie äußerst wertvollen Fortachritt aufweisen, der nicht vorauszusehen war.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung der genannten tertiären Base mit Methyl-
■\oder Dimethylsulfat
halogeniden)(v"orzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels· Besonders geeignet sind solche Lösungsmittel, in denen das entstandene quaternäre Salz schwer löslich ist und daher auskristallisiert« Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Frage: Benzol, Toluol, Äther oder Methylen· Chlorid· Die Umsetzung ist meist nach mehrstündigem Stehen bei Zimmertemperatur beendet. Sie kann auch durch Erwärmen, vorzugsweise im Druckgefäß, durchgeführt werden. Zur Herstellung des Methobromides oder Methojodides kann auch in Äther als Lösungsmittel unter Rückfluß gekocht werden·
Die Verfahrensprodukte sollen als Spasmolytika in der Therapie Verwendung finden·
909881/1698
emwonra
Beispiel
- 6 - Fw 4987
50 g i-Piperidino-3-phenyl-3-(cyclohexen-(I1)-yl)-propan vom Kp. o : I30 - 132° werden in 55 g 33 /Siger benzolischer Broiamethyllösung gelöst und das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen. Dabei entsteht ein dicker weißer Kristallbrei. Dieser wird rait Äther verrührt, abgesaugt, mit wenig kaltem Aceton und Äther gewaschen und anschließend im Vakuumschrank bei 30-^0 getrocknet* Es werden 53 g/ lTpiperidino-3-phenyl-3-cyclo"hexen-( I1 )-yi-propan-methobrouiid vom Schmp. 157*· 159 C' erhalten.· Entsprechend erhält man l~Piperidino-3-phenyl-3-cyclohexen-(lr)-yl-propan-methochlorid. Schmp, I63-I65 C.
l-Piperidino-3-phenyl-3-cy<sioh63cen-( I1 ) -yl-propan-metho.-sulf at vom Schmp. 106-107° wird entsprechend aus der gleichen Base mit
Dimethylsulfat erhalten.
Die für Vergleichsversuche herangezogenen Verbindungen haben folgende Schmelzpunkte:
l-Fiperidino-3»phenyl-3-cyclohexen-{1*y-yl-propan-äthobromid.
Schmp. 133-13^0C l-Piperidino-3-phenyl-3-cyclohexen-(1'}-yl-propan-bfombutylat.
Schmp. 164-166°C l-Piperidino-3-phenyl-3-cyclohexen-(1')-yl-propan-brontoctylat.
Schmp. 156-1580C.
/7
90988 1/1698
INSPSCT^

Claims (2)

- 7 - Fw ^987 Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von quarternären 3-f>henyl-3-cyclo-. hexen-(1')-yl-propyl-(1)-piperidiniumsalzen der allgemeinen Formel
CH3
- ClI - CH5, - CH«, - N \ X"
V-/
in der X Chlor, Brom, Jod oder das Anion CH^OSO^ bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Piperidino-3-pheiiyl-3-cyclo-hexen-(1')-yl-propan mit Methy!halogeniden oder Dimethylsulfat umsetzt. ·
2. 3-Phenyl-3-cyclo-hexen-(i ' )-yl-prop^'l- ( 1 )-piperidiniumsalze der allgemeinen Formel
TT
- CH2 - CH2 - N > X
in der X Chlor, Brom, Jod oder das Anion CH^OSQ_*j bedeutet,
ue Unterlagen !Art. 711 Abs. 2 Nr. l Satz 3 des ÄnderimgsgäS. V. 4.9,1967}
9098 8 1 /1698
DE19661670664 1966-01-20 1966-01-20 Quarternaere 3-Phenyl-3-cyclohexen-(1')-yl-propyl-(1)-N-methylpperidiniumsalze und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE1670664A1 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0706822A2 (de) 1994-10-13 1996-04-17 Bayer Ag Verfahren zur Mikroverkapselung unter Verwendung öllöslicher Emulgatoren

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0706822A2 (de) 1994-10-13 1996-04-17 Bayer Ag Verfahren zur Mikroverkapselung unter Verwendung öllöslicher Emulgatoren

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