DE1670011A1 - Am Kohlenstoff des Heterocyclus alkylierte N,N'-disubstituierte Diazacycloalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Am Kohlenstoff des Heterocyclus alkylierte N,N'-disubstituierte Diazacycloalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1670011A1
DE1670011A1 DE1967A0057595 DEA0057595A DE1670011A1 DE 1670011 A1 DE1670011 A1 DE 1670011A1 DE 1967A0057595 DE1967A0057595 DE 1967A0057595 DE A0057595 A DEA0057595 A DE A0057595A DE 1670011 A1 DE1670011 A1 DE 1670011A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

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Description

  • @m Kchlenstoff des Heterocyclus alkylierte N,N'-disubstituierte Diazacycloalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von neuen, am Kohlenstoff des heterocyclus alkylierten N,N'-dieubstituierten Diazacycloalkanen mit verbes@erter coronardilatatorischer Wirksankeit und ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.
  • Es sind schon offenkettige und ringförmige N,N'-disubstituierte Diamine mit coronardilatorischer Wirksamkeit bekannt. In der deutschen @uslegeschrift 1 182 239 sind beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben. Keine dieser Verbindungen führte jedoch zu einem Handelsprodukt. Als Handelsprodukt bekannt gewordon ist dam z. B. in der österreichischen Patentschrift Nr. 231 4S beschriebene Produkt N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-[3-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-äthylendiamindihydrochlorid. Man ist jedoch stets bestrebt, neue Verbindungen au schaffen, die in bezug auf ihre chemotherawtiter pharmakologischen und sonstigen Eigenschaften weiter verbessert sind.
  • Me erfindungsgemäßen neuen, am Kohlenstoff des Heterocyclus alkylierten N,N'-disubstituierten Diazacycloalkane entsprechen der allgemeinen Formel II worin R1, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylreste mit 1 - 4 Kchlenstoffatomen sind und mindestens eine der Gruppen R1-4 ein solcher Alkylrest ist, m 0 oder die Zahl 1 und n 2 oder 3 bedentet.
  • Die Erfindung umfaßt weiterhin die pharmakologisch unbedenklichen SRureadditionsealso der Verbindungen der Formel II.
  • Die erfindungsgemäßen neuen Produkte zeichnen sich durch eine starke coronargefäß-erweiternde Wirkung aus. Sie eind ou den wirksamsten Coronardilatatoren su zählen.
  • Wegen ihrer Eigenschaft sind diejenigen Verbindungen der Formel I und ihrer pharmakologisoh unbedenklichen Säureadditionssalze bevorzugt, worin R1, R2, R3 oder R4 Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe und dabei eine odor swei dieser Gruppen eine Methyl- oder eine Äthylgruppe zist, m 0 oder die Zahl 1 und n die Zahl 2 oder 3 bedeuton. Besonders bevorzugt sind dabei diejenigen Verbindungen der Formel II und itirr pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionesalze, worin n dt. e Zahl 3, R1 und R2 Wasserstoff und m O bedeutet und dabei R3 die Methyl- oder die Äthylgruppe und R4 Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe ist oder n die Zahl 3. R und Rp Wasserstoff und m die Zahl 1 bedeutet und dabei R3 die Methylgruppe und N Wasserstoff oder die Methylgruppe ist.
  • A pharmakologisch unbedenkliche Salse kommen insbesondere die Hydrochloride, Sulfate, Maleinate, Embonate, Citrate und Tartrate in Orage Die ganz besonders bevorzugte Verbindung ist diejenige der Formel IIK und ihre piatrakologiah unbedenklichen Säureadditionszaize.
  • In den pharmakologischen Versuchen hat sich gezeigt, daß insbesondere die Verbindung der Formel III in Form des Dihyrochloride mehr als 2,5 mal so wirksam bezüglich der Steigerung der Myocarddurchblutung von Hunden ist, als das im Handel befindliche N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-[3-(3', 4'15'-triaethexybenzoylexy)-preMr7-äthylendiM<in'-dihydrochlorid (Hexobendin).
  • Die Myocarddurchblutung wurde an Hunden in Morphin-Chloralose-Urethan-@arkose mit Wärmeleitsonden bestimmt (Methode s. BETZ, BRAASCH und HENSEL, Arzneimittelforschung 11, 8. 333-336 (1961)).
  • Zur quantitativen Aufwertung der Dosie-Wirkungsbesichungen we dis Wirkung der Präparate mit dem Effekt einer festen Dosis (1 mg/kg) des bekannten Coronarmittels Prenylin (LIMXR# LINDNER, Arzneimittelforschung 10, S. 569 - 573, (1960) verglichen und als DE 1,00 aus den Dosis-Wirkungskurven die Dosis extrapoliert, die 1 mg/kg Pronylamin (N-[3'-Phenyl-propyl-(2')]-1,1-diphenyl-propyl-(3)-amin) wirkungsgleich war. Zum Vergleich diente das nächatverwandte Handelspräpurat Hexobendin (N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-[3-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-äthylendiamin). Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 wiedergegeben. t Wirkung auf die Myocarddurchblutung des Hundes 1)
    Verbindung Tierzahl DE 1,00 2) Relative Wirk-
    gemäß Bei- µmol/kg samkeit Hexo-
    spiel Nr. bendin = 1,00
    1 20 0,064 2,66
    4 20 0,086 1,98
    7 15 0,12 1,42
    , |
    10 15 0,071 2,39
    Hexobendin 25 0,17 1,00
    1) Narkose : Morphin (2 mg/kg so.) @ Chloralose-Urethan (32 + 400 mg/kg iv.).
  • 2) Desis, die 1 mg/kg Prenylamin wirkungsgleich ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach allgemein bekannten Methoden dadurch hergestellt, daß A) ein 3,4,5-Trimethoxy-bensoesäure-halogenalkylester der allgemeinen Formel IV worin n die gleiche Bedeutung wie in Formel II hat und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom ist, mit einem Diazacycloalkan der allgemeinen
    formel R Ra, R.
    *'"T<
    (cl V
    Rt 02
    t'
    R
    worin R1, R2, R3, R4 und m die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben, oder B) ein 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäurehalogenid, insbesondere das Bromid oder Chlorid, einen Ester insbesonders einen Niederalkylester dieser Säure oder das Anhydrid dieser Säure mit einem N,N'-Bis-(hydroxyalkyl)-diazacycloalkan der allgemeinen Formel VI worin R1, R2, R3, R4, m und n die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben, oder C) ) ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallzalz der 3,4,5-trimethoxybenzoesäure mit einem N,N'-Bis-(halogenalkyl)-diazacycloalkan der allgemeinen Formel VII woriii, R1, R2, R3, R4, m und n die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben und Hal ein Halogenatom, vorsugoweise ein n Chlor- oder Bromatom und insbesondere Chloratom ist, umgesetzt wird.
  • Sol der Verfahrensvariante A wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels, wie s. B. einem Alkohol oder insbesondere Dimethylformamid und veines wasserfreien basischen Stoffes, wie z.B. Pottasche und bei erhöhter Temperatur, insbesondere im Bereich von etwa 100°C bis etwa 180°C durchgeführt. Bei der Verfahrensweise B hat mich als besonders günstig der Einsatz der Säurehalogenide, Aobesonder des Säurebromids oder -chlorids erwiesen, wobei in bevorzugter Ausführungsform in Gegenwart eines inerten organiaohan Lösungsmittels und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines tertiären Amins wie Triäthylamin umgeastst wird. Ala inerte orga Lösungsmittel können inabasondere die Äther wie Dioxan oder aromatische Kohlenwasserstofte wi Benzol, Toluol oder Xylol verwendet werden. Bevoraugt wird auch bei dieser Verfahrenevariante bei erhöhter ratur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur dea Reaktionsgemisches gearbeitet. Auch die Verfahrensvariante C wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel und sofern ein Salz der allgemeinen Formel NI #ur Anwendung kommt in Anwesenheit eines säurebindendon Mittels, wie z.B. Pottasche oder einem tertiären Amin und bei erhöhter Temperatur wie insbesondere der Siedtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
  • Vorsugsweise werden die Reaktionskomponenten in äquivalenton Mengen eingesetzt. Bei der Verfahrensvariante A kann dae Diazacycloalkan der allgemeinen Formel V auch im Ubersehus angewandt werden, wobei der Überschuß als säurebindendes Mittel dient. Das gleiche gilt für das Salz der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure in der Verfahrensvariante C.
  • Die e so erhaltenen Basen können gewünschtenfalls anschliessend in Säureadditionssalze umgewandelt oder aus entstand Salzen die Basen freigemacht werden.
  • Die Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Dialkohol* der Formel VI kann auf mehrerem Wegen erfolgen.
  • Sie sind beispielsweise durch Umsetzung der entsprechendon omega-Halogenalkanole mit einem Diazacycloalkan der vorstehenden allgemeinen Formel V oder durch Umsetzung son Diaminodialkoholen der allgemeinen Formel VIII worin XX Rp und n die gleiche Bedeutung wie in Porsel II habeu, mit Alkylendihalogeniden der allgemeinen Formel IX worin R3 und R4 und m die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben und Hal Halogenatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome sind, in an ich bekannter Weise erhältlich. Der zuerstgenannte Weg ist z. B. von Pyman, Soc. 1908, 1802 und Gardner et al. Am. Soo. 55 3823 (1933) beeohrieben. Die diaminodihalide der Formel VII können in an sich bekannter Weise z.B. durch Umsetzung eider Verbindung der vorstehenden yorael VI Bit z. B Thionylchlorid oder -bromid hergestellt werden.
  • Die Herstellung r w. B in L.J. Kitohen u. E. S. Hanson, Am. Soc. 73, 8. 1838 t 1951). T. Ishiguro et al., J. pharm. Soc. Japan [@akugakuzasschi] 77, S. 1051 (1957), ref. C.A. 52, 5424d (1958): und T. Ishigure et al., J. pharm. Soc.
  • Japan [Takugakuzasshi] 78, S. 229 (1958), ref. C.A. lit 11862a (1958) sowie F. Poppelsderf u. R. Myerly J. Chem. 26, 131 (1961) beschrieben.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung und die Herstellung der erfindungsgemäason Produkte.
  • Beispiel 1: N,N'-Bis-[γ-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl-oxy)-propyl]-2-methylpiperazin-dihydrochlorid 4 4 g (0,14 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(3'-chlorpropyl)-ester, 7 g (0, 07 Mol) Methylpiperazin und 7 e (0,07 Mol) K2CO3 werden in 70 ml Dimethylforamid 25 Stunden unter Rühren auf 120° C erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch nimmt man in Wasser auf und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die vereinigton Auszüge wäscht man mit Wasser und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach Abziehen don Lösungsmittels erhält man die Rohbase in einer AumboUt wOD 34 g (80 % d.Th.). 25 g (0, 04 Mol) der Rohbase werden in 100 ml Aceton gelöst, mit dem gleichen Volumen abs. Äther versetzt und unter Rühren mit abs. salzsaurem @ther das Dihydrochlorid auagefallt. Ba wurde aus Isopropanol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert.
  • F: 185 - 190°C.
  • .
  • N,N'-Bis-[@-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl-oxy)-propyl]-cis-2,5-dimethyl-pipernzin-dihydrochlorid Eine Mischung von 40,4 g (0,14 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(3'-chlorpropyl)-ester, 8,0 g (0,07 Mol) cis-2,5-Dimethylpi@porazin und 9,7 g (0,07 Mol) K2CO3 in 70 al Dimethylformamid werden 25 Stunden unter Rühran auf 120°C erhitzt. Das erkaltete eaktionsgemisch wird in Wasser gegeben und das abgeschiedene Öl mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wäscht man zweimal ait Waeeer aue und schüttelt die ätherische Phase dann gut mit 2 n Salzsäure durch. Die salzsaure Phase wird sofort abgetrennt, nach kurzer Zeit kristalliiert zuz dieser das Dihydrochlorid aus, das man absaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
  • F: 207 - 209°C.
  • Beiskpiel 3: 1t('-Hie-,3't-3itlIhlucQlood lot Eine Mischung von 40,4 g (0,14 Mol) 3,4,5-Trimethoxybu 3'-chlorpropyl)-ester, 8,0 g(0,07 Mol) trans-2,5-Dimethylpiperazin und 9,7 g (0,07 Mol) K2CO3 in 70 ml Dimethylformamid werden 25 Stunden unter Rühren auf 120°C erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in Water gegeben und dam abgeschiedene Produkt einige Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigton Auszüge wäscht man zweimal mit Wasser aus. Beim anschließenden Durchschütteln der Methylenchlorid-Phase me 2 n Salzsäure kristallisiert das Dihydrochlorid aus. Han saugt ab und kristallisiert aus Dimethylformamid um.
  • F: 220 - 221°C.
  • Beispiel 4: N,N'-Bis-[-(3',4',5'-trimethoxy-ben@oyl-oxy)-propyl]-i-li:L:.--.,-fb;,;;---.1.T1llta'-C:.:-!I3-',.-UX)-lG-r;ri.o.
  • 2-äthylpiperasis-@@@ydrochlorid 40,4 g (0,14 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(3'-chlorppl)-etcfund8<Jg(J.07Hol)-Hlpperazinui.t 9,7(Ot7Kol).0in70nliNetalformumidwerden un'p'!PUh.ri.t.!ü.dibe.CCrizt.jUekaitpo : : . o. rtgna c : i : I. : tl . tu :- : C ; r. ; ; ; e ! f-z, vimal m : i ; Äther extrahiert und die vereinigten Auszüge dann mehrmals mit Waser ausgewaschen. Die ätherische Lösung ncbütelta.iuuMit'.inurrcLnunr&uciu salzsaure Phase danach schnell ab. Nach kurzer Zeit @@istallisiert daraus das Dihydrochlorid aus, das abgesa@gt und aus Isopropanol umgristhallisiert wird.
  • F: 202 - 207°c.
  • Beispiel 5: N,N'-Bis-[ß-(3',4',5'-trimethoxybeusoyl-oxy)-äthyl]-@,5-dimethyl-piperazin-dihydrochlorid Zu einer warman Lösung von 10,1 g (0,05 Mol) N,N'-Bis-(ß-hydroxy-äthyl)-2,5-dimethylpiperazin und 12,1 g (0, 12 Mol) Trilthylanin in 150 al abs. B ol werde miter PUhren7,7(0,Hol)3,4,5-Trimetboxybenzoesäurechlorid in 50 ml abs. Benzol getropft. Anschließend erh@tst man @ 1/2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Er-..i.,.W..;.dvom'.i::..t;cz;lir.j.x,.-t;;circc:t.lori.d:Itil.ie.t'uud das Filtrat nach 3-maligem @aschen mit Wasser über Na-Sulfat getrocknet. Die nach dem Abzichen des Benzols erhaltene Base wird in Mothylenchlorid aufgenommen und mit dem gleichen Volumen Äther verdünnt. Diese Lösung versetzt man unter @@@lung bis zur sch@ach sabren Reaktion mit salzsaurem Äther.
  • @@ dasei ausgefallene Dihydrochlorid wird abgesaugt, mit Ather na@hgewaschen und getrocknet.
  • 2: @@@ - @26°C, Ausbeute: 33 g = 99,4 % d.Th.
  • Beispiel 6: N,N'-Bis-[ß-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl-oxy)-propyl]-2,5-dimethyl-piperazin-dihydrochlorid Zu einer warmen Lösung von 11,5 g (0,05 Mol) N,N'-Bis-(ß-hydroxy-propyl)-2,5-dimethylpiperazin und 12,1 g (0,12 Mol) Triäthylamin in 150 ml abs. Benzol werden unter Rühren 27,7 g (0,12 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoestureohlorid in 50 al abs. Benzol getropft. Anschließend erhitzt man 1 1/2 Stunden untor Rückfluß. Nach dam Erkalten wird vom Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert und das Filtrat nach 3-maligem Waschen mit Wasser über Na-Sultat getrocknet. Die nach dom Abziehen den Benzols erhaltene Baee wird in Aueton autgon und wit dea gleichen Volumen éther verdünnt. Diese Lösung versetzt man unter Mhlung bie zur schwach sauren Reaktion mit salzsaurem Äthen. Das dabei ausgefallene Dihydrochlorid wird abgesaugt, mit Äther hachgewaschen und getrocknet.
  • F: 207 - 215°C, Ausbeute: 28 g = 80,9 % d.Th.
  • Beispiel 7: N,N'-Bis-[#-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-cis-2,3-dimethyl-piperazin-dihydrochlorid 40,4 g (0,14 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(3'-chlorpropyl-ester und 8,0 g (0,07 Mol) eis-2,3-Dimethylpiperazin werden mit 9,7 g (0,07 Mol) K2CO3 in 70 ml Dimethylformomid 20 Stunden unter Rühren auf 140°C Erhitzt.
  • Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in Wasser gegeben und dreimal mit Äther extraniert. Die vereinigten ätherischen Auszüge werden zweimal mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Danach nacht man die salzsauren Auszügemit Natronlauge alkalisch und extrahiert wieder drcimal mit Äther. Die verelnigten Ätheraus@üge werden über Na2SO4 getrocknet. Die so erhaltenen @, g (25,4 % d Th.) Rohbase werden unter Kühlung in abs. Äther mit der ontsprechenden Menge salzsaurem Äther var@@tst. Das ausgefallene Salz wird einmal aus Wasser und dann einmal aus Isopropanol umkristallisiert.
  • F: 186 - 187°C.
  • Beispiel 8: N,N'-Bis-[#-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-5,7-dimethyl-homopiperazin-dihydrochlorid 25 g (0,075 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(3'-brompropyl )-ester und 10 g (0, 075 Mol) 5, 7-Dimethylhomopiperazin wurden in 75 ml Dimethylformamid 24 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dom Abdestillieren des Lösungsmittels wurde in Wasser aufgenommen und mit Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und zweimal mit verdünnter Salzsäure extrahiert.
  • Die saure Lösung werde mit Kaliumkarbonat gesättigt und das ausgeschiedene Öl mit Äther extrahiert. Der nach dem Trocknen uns rocknen und Eindampfen verbliebene Rückstand wurde in Alkohol gelost und mit ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überfährt.
  • Ausbeute !8g, 29 % d. Th. Farblose Kristalle F: 195 - 200°c.
  • Beispiel 9 : N,N'-Bis-/B-(34',5'-trimothexybenMyloxy)-athy7-5,7-' d. imethyl-homopiperazin-maleat 25 g (0,10 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(2'-chloräthyD-esterund12,8g(0,10Mol)5,7-Dimethylhomopiperazin wurden in 100 ml Alkohol abs. 55 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Mach dem Abdestillieren des Lösungsmittele wurde bis zur Isolierung der Base, wie im Beispiel 8 angageben verfahren. Die Base wurde in ätherischalkoholischer Lösung mittels Maleinsäure in das Maleat überführt. Die farblesen Kristalls haben einen Schmelzpunkt von F2 121-124°C.
  • Beispiel 10: ni, N'-BiB-F-(3',4',5'-trijBethexybenjBoyloxy)-propyi7'-3-metbyl-homoDiperazin-dihydrochlorid In 120 ml Benzol werden 27,6 g (0,12 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, 11,5 g (0,05 Mol) N,N'-(γ-Hydroxypropyl)-5-aethyl-heat0piperazinund10,1g(0,10 Mol) Triäthylami gelost, wobei Erwärmungauftrat.IB wird 2 Stunden unter RUckSluß erhitzt und nach dom Abkühlen Triäthylamin-Hydrochlorid durch Filtration entfernt. Die Benzollösung wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert und anschließend die Base nach dem alkalisieren der wässrigen Schicht ausgeäthert. Die äthanolische Lösung des AtherrUckatwdes wird mit ätherischer Salzt aure in das Dihydrochlorid überführt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Alkohol werden 17 g (d. a. 55Ad.
  • Theorie) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 195 - 200°C erhalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblichen Arzneimittelformen wie Injektionelöaungen, Tabletten, Drageeo or Zäpfchen nach üblichen Methoden verarbeitet we@den.
  • Beiapiel 11t Injektions-Lösung Wirkstoff gemäß Beispiel 1 5 mg Aqua bidest. ad 5 ml/Ampulle oder Wirkstoff gemäß Beispiel 10 5 mg Aqua bidest. ad 2 al/Ampulle Beispiel 12: Dragees 25 mg und 50 mg 1 Kern enthält: 25 mg 50 mg Wirkstoff gemäß Beispiel @ 25,0 mg 50,0 mg Kollidon 25 5 0,7 1,4 Milchzucker 50,0 60,0 Calciumphosph.,sek. wssfr.-Granulat 30,0 40,0 Kartoffelstärke 16, 3 3 20,0 Talcum APV 17,0 27,0 Magnesiumstearat 1,0 1,6 140,0 mg 200,0 mg pie 25 mg-Kerne haben einen Durchmesser von 7 mm und einen Wölbungaradius von 5 Mm und werden auf 240 mg aufdragiert.
  • Die 50 mg-Kerne haben einen Durchmesser von 88 mm und einen Wölbungsradius von 6 mm und werden auf 370 mg aufdragiert.
  • Dae Dragieren nach konventioneller Zuckerdragieraethode geschieht in üblicher Weise.
  • Patentansprüche

Claims (6)

  1. Patentansprüche: 1. Neue, am Kohlenstoff des Heterocyclus alkylierte N, N*'-dieubstituierte Diazacycloalkane der allgemeinen Formel II worin R1, R2, R3 und, die gleich oder versahieden sein können, Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylreste mit 1-4 Kohelnstoffatomen sind und mindestens sine der Gruppen R1, Ro, R3 und R4 ein solcher Alkylrest ist, m 0 oder die Zahl 1 und n 2 oder 3 bedeutet, und deren pharmakologiach unbedenkliche Säureadditionssalve.
  2. 2. Verbindungen gmUS Anapruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R3 oder R4 Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe und dabei eine oder zwei dieser Gruppen eine Methyl- oder Äthylgruppe und die anderen Wasserctoffatoae darstellen, m 0 oder die Zahl 1 und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten.
  3. 3 Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß n die Zahl 3, R1 und R2 Wasserstoff und m 0 bedeutet und dabei R3 die Methyl- oder die Äthylgrue) und R4 Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe ist oder n die Zahl 3, R1 und R2 Wasserstoff und m die Zahl 1 und dabei R3 die Methylgruppe und R4 Vasserstoff oder die Methylgruppe ist.
  4. 4. N @-Bis-[γ-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-2-methylpiperazin und seins pharmakologisch unbedenklichen @chen Säureadditionssalze.
  5. 5. N-Bis-[γ-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl]-5-methyl-homopiperasn und seine pharmakologisch unbedenkllchen Säureadditionssalze.
  6. 6. Arzneinittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1-5 enthält.
DE1967A0057595 1967-12-06 1967-12-06 Am Kohlenstoff des Heterocyclus alkylierte NJV'-disubstituierte Diazacycloalkane und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1670011C3 (de)

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