DE1668599A1 - Ungesaettigte Steroidderivate mit modifiziertem A-Ring und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Ungesaettigte Steroidderivate mit modifiziertem A-Ring und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1668599A1 DE19671668599 DE1668599A DE1668599A1 DE 1668599 A1 DE1668599 A1 DE 1668599A1 DE 19671668599 DE19671668599 DE 19671668599 DE 1668599 A DE1668599 A DE 1668599A DE 1668599 A1 DE1668599 A1 DE 1668599A1
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Description

Dp. P. wwtol - Dr. I Dr. R. Komugsbergwr
DIpI. Phys. R. Holzhauer Patentanwalt·
2, BräuhausstKn)· 4/H
H0Ü38IL-ÜCLA?? Paria, Frankreich Ungesättigte Steroidderivate ait modifleiertem Α-Ring
und Verfahren su ihrer Heretellung
Die vorliegende Erfindung betrifft ungesättigte Steroidderivate ait aodifisierten Α-Ring sowie ein Verfahren zur Heretellung dieser Verbindungen,
Die Erfindung betrifft insbesondere die 2-A-nor-öetra-3,9,11-triene der Formel Ii
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worin B1 Wasserstoff, den Beet einer organischen Carbonsäure Mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Best Hit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ausgewählt aus Alkoxymethylen oder Alkylthiomethylen, Aralkozymethylen oder Aralkylthio-•ethylen und Tetrahydropyranyl, bedeutet.
Diese neuen Derivate besitzen interessante physiologische Eigenschaften und weisen insbesondere eine beträchtliche anaboliecae Aktivität auf.
Sie anabolieohe Aktivität» beiepieleweiee dee ITß-acetoxy-A-nor-östra-JfSfH-triene, gemessen nach dem Hershberger Teet (Proc Soc« Exp Biol. Msd» &Z, 175 (1955) ) ist um ein MeJirfachee grosser ale jene des i9~Nor~teato~ sterons ο
Sie Ester in 17-Stellung der Verbindung der Formel I sind solche, deren Säurereete von aliphatischen oder cycloallpbatlochen, gesättigten oder nicht-gesättigten Carbonsäuren oder aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren staomenP beispielsweise von Ameisen-, Seeig-, Propion-, Butter-, Isobutter-t Valerian-, Isovalerian-, Triaethyleesig-, Capron-, ß-Trinethylpropion-, önanth-, Capryl-, Pelargon-e Caprin-, Undecyl-, Undecylen-, Lau r in-, My riet in-, Palalti»-,, Stearin-, 01-, Malein-, Punar-, Xpfel-, Halon-, Bernstein-,
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Wein-, Cyclopentyl-, Cyclopropyl ·, Cyelobutyl- und Cyclohexylearbon-Säure, von Cyclopropylmethylcarbon-, Cyclobutyl methyloarbon-,. Cyclopentyläthylcarbon« 9 Cyelohexyläthylcarbon Säure, von Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenyl» essig oder -propion-Säure^ von Benzoesäure, von Phenoxyalkansäuren, v/ie Phenoxyessig-« p-Chlorphenoxyessig-, 2,4"DicMorphenoxyessig-, 4-^tert= -Butylphenoxyessig-■--, 3 -Phenoxy pro pi on-, 4-Phenoxybutter-Säure, von ihiran-2= carbon-ν 5-tert., Butylfuran-2-carbon-, 5""^romfurait-2-carbon Säure, von Nicoi;insäurenf von ß-Ketoearboneäurenj. beispiels« weise Acetessig-■> Propiorjylcssig-, Butyrylessigsäure« von Amino säuren, -wie DiathVleiainoeBsigsaure, Asparaginsäure»
Unter den Äthern der ?orroel Ϊ seien insbesondere die Derivate genannt, die in 17-Stellung eine Methoxymethoxy«, Propy^.oxymethoxy-, Benzyloxymethoxy- und 2 ·-Tetrahydroi·; ...oxygruppe auf we ise α.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, v/ird durch das beigefügte Schema erläutert, worin R den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Benzoesäure ν Essigsäure oder Propionsäure bedeutet und Acyl den Rest einer organischen niedrigen Carbonsäure mit
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BAD
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure oder Propionsäure darstellt»
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein funktlonellee Derivat einer organischen niedrigen Carbonsäure auf ein 2-Chlor-5 jOXo™17ß"0R~3,5"Beeo-A--nor-88tra« 2f9~dien II einwirken läset unter Bildung des 2~Chlor~5~ aoyloxy~17ß"0R~3f5»seco~A-nor-östra~2,5(10),9(11 )~triens IH9 das man in einem polaren Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Alkaliacetats selektiv in 11-Stellung bromiert, aus dem gebildeten 2-Chlor~5-oxo-11-brom~17ß~0R-A-nor<~3*5"Seco~ 6Btra~2,9~dien IV mit einem Lithiumhalogenid und einem Alkali= oder Erdalkaliearbonat Bromwasserstoff abspaltet, das 2-Chlor~5-oxo"17B-OB-3«S-^seco-A-nor-östra-2,9»11 -trien V erhält, das man der Einwirkung eines sauren Agens unter» wirft» daß sich ergebende 2f5~Dioxo-17ß"OR«»395«seco~A~nor«> 8stra-9,11*-dien ¥1 mit einem Alkalialkoholat unter Bildung des 2-0xo~17ß~0R-A-nor~ö*stra«3* 9,11 -triens VII cyclisiert» das man verseift % das 2~Oxo<-17ß-hydroxy~A-nor~öBtra<=3i9e11-trien I erhält» das man gegebenenfalls durch Einwirkung eines funktionell,©:«. Derivats einer organischen Carbonsäure in 17-Estea? oäck «fareh Einwirkung eines Verätherungsagens in Vl~kVmv überführt.
Die Durchführung das erfindungsgemäesen Verfahrens kann noch durch folgende Punkte charakterisiert werden:
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Das funktioneile Derivat einer organischen Carbonsäure, das man mit dem 2~Chlor«5~oxO"17ß-OR-3»5-seco»A--nor<° östra=2,9~dien unter Bildung des entsprechenden Enolesters in 5~Stellung umsetzt, ist Acetanhydrid und man arbeitet in einem aprotischen Lueungsmittel, wie Benzol oder Toluol und in Anwesenheit eines starksauren Mittels, wie p-Toluolsulfonsäure„
Die Bromierung in 11-Stellung dee 2»Chlor-5~acyloxy«17ß=0R-# 3,5-seeo~A-nor~östra-2,5(1O),9(11)~triens wird mit Brom in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid durchgeführt und man arbeitet in Anwesen-= heit eines Alkaliacetats, wie Natriumacetat oder Kaliumacetat.
Das zur Bromwaseerstoffabspaltung aus 2«0hlor-5~oxo~ 11-brom~17ß-OR~3,5»seco-A-nor-östra-2,9-dien verwendete lithiumhalogenid ist Lithiumchlorid oder Lithiumbromid, das Alkalicarbonat ist Lithiumcarbonat, das Erdalkalicarbonat ist Calciumcarbonat und man arbeitet in einem po~ laren lösungsmittel, wie Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid„
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Das saure Agens, dessen Einwirkung man das 2-Chlor-5~oxo-17ß~QR~39!*HBeco~AHEior~&stra~2,9t1 Atrien unterwirft» ist eine starke Säure, wie Schwefelsäure und man arbeitet in einem aprotischen !lösungsmittel» wie Chloroform oder Methylenchlorid <,
Die Cyclisierung des 2,5»Dioxo~17ß"OR~3»5=;seeo~A-nor-öatra« 9,11-diene wird durch Einwirkung eines Alkalialkoholats, wie Kalium-tert.-amylat, durchgeführt und man arbeitet in einem aprottachen lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol«
Die Verseifung des 2
wird durch Einwirkung eines basischen Agens» wie Natrium- oder Kalilauge in einem polaren, Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol» durchgeführt und man arbeitet in Anwesenheit von Wasser«.
Das Verätherungsagens wird in Anwesenheit eines basischen Mittels verwendet,
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung» ohne ihre Anwendung zu beschränken.
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Beispiel 1 Herstellung von 2~0xo-17ß"»hyflro:g;y~A-noff-8gtrfe»3,^^11 »trien
Stufe A; 2-0hlor-5-acetoxy~17ß^benzoyloxy«? *
,9(11}
Man löst 7? 20 g 2-Chlor-5=*oxo-17ß-'beni?oylo3cy-3i5^8e©CM=A<nor-östra-259"dien (beschrieben in der französischen Patentschrift 1 479 241} in 180 ecm Toluol» fügt 29 com, Acetanhydrid und 290 mg p~2oluole»ilfonsäure zu und hält unter Rühren und unter Stickstoff 15 Stunden unter Rückfluss; man kühlt ab, gieest in eine gesättigte wäßrige Hatriumbicarbonatlösung, dekantiert die organische Bisse und wäscht sie mit einer gesättigten wäßrigen Hatriunibiöarbo2iatl6sungf dann mit Wasserj man extrahiert mit Toluol! Sie vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und «ur Srocskne eingedampft! man erhält 7, g Rohprodukt, das man durch Chromatographie auf Silicagel, Eluieren mit Benzol, iae 10 ^ Sssigsäureäthylester enthält« und Umkristallisieren aus Äthanol reinigt? man erhält 4,7 g 2-Chlor«5~aeeto3qr-17ßbenzoyloxy~3»5"8eco~A=nor-6stra«2s5(10)»9(11)~tries in Form eines festen farblosen Produkte» löslich in Äther, Benzol und Chloroform, unlöslich in Wasser, F, β 107°0, - +112° ( ο = 0,94 #, Chloroform).
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Analyse; C26H29°4C1 s 44°»95
berechnet! C 70,81 H 6,62 Cl 8,04 gefunden? 70,6 6,7 8,1
IR-Spektrum;
Anwesenheit von Benzoat bei 1718 cm"" und 1270 cm Anwesenheit von enolischem Acetat bei 1753 cm e 1209 cm"*1 land 1194- ca"1
Anwesenheit von C=O bei 1654 om und 1633 cm
(Äthanol)
max. bei 232"255 11P έ « 29 100
Inflexion bei 271-272 mp E> 1 450
281 1^ ^ β 97°
Soweit b9kann.t, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben·
Stufe Bt 2«Chlor~5~oxo~17ß~benzoyloxY«»3,5"Seco-=-A-nor*' 6s tra«-2,9111 -trien
Man suspendiert 23»6 g 2-Chlor-5«acetoxy-17ß-benzoyloxy-3,5«seco=A«nor-östra-2s5(10),9(11)™trien und 16,2g
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Natriumacetat in 236 ecm Dimethylformamid, fügt langsam bei Raumtemperatur 96 ecm einer Lösung von 10 # Brom in Dimethylformamid zu und rührt 15 Stunden; man gieast die Reaktionemisohung in eine Wasser/Eia/Methylenohlorid-Mischung, trennt die organische Phase, wäscht sie mit einer gesättigten wäßrigen ITatriumbioarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchloridj die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und im Vakuum zur Sroekne eingedampft; man erhält 30 g 2-Chlor-5-oxo~11<~brom-17ß~benzoyl-
2,9-dien»
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben»
b) Bromwasserstoff abspaltung
MWWf1I I — ■» -'111 — Ml I.JMWI Μ»—WI»I»UC3Wr1
Man suspendiert bei 1000C 24 g Mthiumbromid und 24 g Mthiumcarbonat in 250 com Dimethylformamid und fügt 30 g des vorstehend erhaltenen Bromderivats zu; man rührt 21 Stunden bei 1000C, kühlt auf 200C und gieset in eine Wasser/itts/Essigsäure-Mischung; men extrahiert mit Isopropyläther, trennt die organischen Phasen ab, wäscht sie mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und dampft sie zur Trockne ein; man erhält 25 g Rohprodukt,
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= 10 -
das man durch Chromatographie auf Silicagel, Eluieren mit Benzol« das 10 i» Essigsäureäthylester enthält, und Umkristallisieren aus Isopropyläther reinigt; man erhält 11g 2-Chlor«=5~oxo-17ß-»benzoyloxy°315-seco«=>A-nor~ös tra--= 2,9i 11=»trien in Form farbloser Stäbchen, löslich in Alkohol und Chloroform, unlöslich in Wasserβ P. - 1200C, |O (c β 0,95 #, Chloroform).
Analyse ι C24H25°3C1 s 596,90
berechnet! C 72,62 H 6,35 Cl 8,93 gefunden! 72,6 6,2 8,8
W-Spektrums (Äthanol)
bei 230 rau € = H 100
bei 286 W £--26 900
IR-Spektrum:
Anwesenheit τοη Benzoat bei 1723 cm und 1272 cm" Anwesenheit von konjugiertem Keton bei 1666 cm" Anwesenheit τοη C»C bei 1633 ei" Anwesenheit von »CH bei 875 oa°
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben»
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« 11 -
Stufe Os 2j5-Dioxo-17ß-benzoyloxy-3>5-=eeco-A«>nor~ östra-9»11»dien
Man löst 12 g 2-Chlor~5=oxo~17ß-»benzoyloxy=>3»5°eeeo~A=nor« 8stra=>2,9»11-trien in 60 com Methylenchlorid, bringt die Temperatur SuT-IO0C und fügt 60 ecm Schwefelsäure (66° Be) zu; man rührt 5 Minuten bei ~10°C, fügt 250 ecm Wasser in 20 Minuten zu, wobei die Temperatur bei -1O0C gehalten wird, und extrahiert mit Äther? die vereinigten organischen Phasen werden mit Wassert dann mit einer gesättigten wäßrigen Natronbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen; man fügt zu aen ätherischen Phasen 400 ecm Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein; man erhält 12,6 g Rohprodukt» das man durch Chromatographie auf Silicagel, Eluieren mit einer Eenzol/Bssigsäureäthyleßter(7s3)-Mischung, Verreiben mit Isopropyläther und Umkristallisieren aus Methanol reinigt; man erhält das 2,5~Dioxo-=17ß~benzoyloxy~3 1 S^eeco-A-nor-iSs tra-9«11 -di en in Porm farbloser Kristalle, die in Ieopropyläther wenig 18slichs in Wasser unlöslich sind, F. « 1560C, £&ή? - -63° (c s 0,66 fit Methanol)»
Analyse; C24H26°4 s 378,45
berechneti C 76,16 H 6,92 $ gefundens 75,9 7,0
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UV~Spektrum? (Äthanol)
maXo be* 230 ma έ - H 700
287-288 mi £ = 24 800
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.,
Stufe D: 2-0xo=»17ß~hydroxy~A-nor~8stra-3f9*11=-trien
Man erhitzt bei 820C 3,6g 2,5~Moxo~17ß-benzoyloxy~3»5« ββοο=-Α«ηοΓ-ο8^β-9,11«^ϋβη in 36 ecm Toluol unter Rühren und unter Stickstoff, fügt 9t5 ecm einer toluolischen in-Kalium-tertο-amylatlösung und 36 ecm Toluol zu* rührt dann 45 Minuten, wobei man die Temperatur bei 83 + 2°C hält; man neutralisiert mit einer Lösung von 1 ecm Essigsäure in 9 ecm Toluol, kühlt und trennt die organische Phase ab, die man mit Wasser bis zur Neutralität der Wasch' wasser wäscht und extrahiert mit Toluolj man dampft ein und erhält 3,7 g 2-0xo<=17ß=benzoyloxy-A~nor=östraT 3t9i11ratrien, das man als solches zur Verseifung verwendet Dieses Produkt schmilzt nach der dünnschicht-chroma-» »- graphischen Reinigung bei ^350C
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~ 13 -
Soweit bekannt, iet dieses Produkt in der Literatur nicht beschriebene
b) Verseifung
Man löst die 3,7 g des vorstehend erhaltenen Rohprodukte in 60 ecm Methanol unter Rückfluss unter Stickstoff, kühlt, fügt 3 ecm Kaliumhydroxyd (48° Bi) zu und rührt 20 Minuten unter Rückfluss, ebenfalls unter inerter Gasatmosphäre ? man kühlts giesst auf eine Eis/Waeser-Mischung und extrahiert mit Methylenchlorldj die organischen Phasen werden mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen, getrocknet j dann zur Trockne eingedampft! man erhält 2J g Rohprodukte das man durch Chromatographie auf Silicagel, Eluieren mit Chloroform, das 10 $> Aceton enthält, und Umkristallisieren, aus Äthanol reinigt; man erhält das 2^0xo-17ß~hydroxy-A-ttor«östra--3,9»11<~trlen in Porm eines festen farblosenPin Alkohol und Chloroform wenig löslichen, in Wasaer unlöslichen Produkte, F * 2360C*
U y^Spek tr um;
bei 240 wp. £ - 7 550
max.
Inflexion bei 245 VfL £* 7 050
Mix bsi 261 ψ. #«5 000
Max, bei 275 ψ 5« 5 350
Max» bei 332 mu i » 26 900
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Soweit bekannt, 1st dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben;,
Beispiel 2 Herstellung von 2-»Q:xo»>l7g~aoefco:Ky-Anor-ostra^^ 11° trien
Man löst 1 g S
in 3 ecm Pyridin und 4 ecm Acetanhydrid, rührt 3 Stunden 30 Minuten bei Raumtemperatur und giesst die Lösung in eine Eis/ffaßser-Mischung; man extrahiert alt Methylenchlorid und dampft die vereinigten organischen Phasen sur Trockne ein; man erhält 1,2 g Rohprodukt» das man durch Chromatographie auf Sillcagel miä Sluieren mit Chloroform, das 5 i> Aceton enthält, reinig&j man erhält f g 2-0xo-17ß-»
xy-A-nor~Ös!;ra~3?9* !i-t^ion, F> - !50O, fik7 ~41° (c s O2? $>7 Chloroform}*
Analyse ι G1QlI22Oj - 298,37
berechnet: C 76,47 H 7,43 gefunden! 76s2 7,4
Inflexion bei 234 ayi £=7 250
Max» bei 238=239 b/i £=7 550
109836/1424 BAD OBietNAL
Inflexion bei 244-=245 a*i £ * 6 850
Inflexion bei 263-264 BJi £ « 4 800
Inflexion bei 275 afi 6=5 500
bei 329-330 afi Sβ 26 900
Ht-»5pektn»s
Anweeenheit τοη Aestat bei 1730 cm" und 1250 cm"
1698 cbT1 Anwesenheii; eines konjugierten '^ cm
Systeme bei
1623 cm""1 ( I 577 cm""1
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Mteratur nicht beschrieben«
Beispiel 3
Herste? lung von 2"Oxo^17B~(iae[thoxy)-
8s tra-3 .9*11-trien
In 15 ecm Dimethylformamid führt iwn unter Stickstoffatmosphäre 1 g 2-Oxo--17fl--hydioxy-A-nor--eBtra-3»9»11*trien ein, fügt 0.9 ecm Methosychlcrmethan» dann 0,400 g Lithiumcarbonat ein und rührt« !fach jeweils 1 Stunde« 2 Stunden
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und 3 Stunden Reaktlonsdauer fügt man 0f9 ecm Methoxyehlormethan und 0f400 g Lithiuraoarbonat ein* dann 2 Stunden nach der letzten Zugabe der Reaktionsteilnehmer, ü»h, nach 5 Stunden Reaktion,: giesst man die Reaktionsmischung in eine wäßrige flatriumbicarbonatlösung,, Man extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid 9 vereinigt die Methylenchloridextrakte t wäscht die erhaltene organische Lösung mit Y/asser, trocknet sie über Natriumsulfat und konzentriert sie unter reduziertem Druck jsur Trockne»
Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt und man erhält das 2-Oxo-17ß-(methoxyj-methoxy-A-nor-östra->3 j 9 τ 11 - trienu
Soweit bekannt* iat dieses Produkt in der Literatur nicht beschriebene
Wie vorstehend angegeben, besitzen die erfindungsgemässen Produkte interessante pharmakologische Eigenschaften o Sie weisen insbesondere eine bedeutende anabolieche und androgene Aktivität aufa
Sie können zur Behandlung von Störungen des Proteinstoffwechsels, Asthenien und Magersucht, Andrcpause, Seneszenzf
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ORIGINAL
Qstoopoyoee* Stoffwechselstörungen bei längeren Cortiooth-arapiasii genital sin Fs Ugueh&aymlrom Fibyomo upA ζητ kompl©8J«n1;ären Behandlung von
3r«aiikrefcs and ^arikössa Gsae-hwäran verwendet werden =
Das 2»'0xo^17ß-ihydroxy--A»iior«Bstra----399i 11-trien, seine Bster und Kther können auf buooalemr perlingualem, fcranekutanem oder rektalem Wege und zur lokalen Applikation verwendet Y/erdan
Sie können in Form von trinkbarsn oder Injizierbaren Lö- mmgen oder Suspensionen, abgefüllt in Ampullen t Pläschchen« zur mehrmaligen Binn-ähms, Löaimgea zur feranskutanen Verwendungc von Implantaten, tabletten, Dragees, Sublingualtablöirten= Kapseln, Suppositoriens Salben und Greines vorliegen.
Bis nütaliehü Dosis staffelt sish zwischen 500^ug und 20 mg pro Tag beim Erwachseneji in Abhängigkeit von dem verwendeten Produkt und dem Verabreichungsweg*
Die phaiiaassöutisehen Formen9 wie trinkbare oder injizierbare LösiiTigon ?i-Ur Suepensloiien; Iiöaimgen. zur transkutanen Ver« 7/erulung, Implantate; fable tfceri^ Dragees s Sublingualta-
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bletten, Suppositorien,- Salben und Cremes werden nach üblichen Methoden hergestellt?
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1, Die 2 Oxo-i7fi OR1-A-HOr-OSt^a=3c9t11-triene der Formel
    .OR,
    vrorin R^ Wasserstoff, den Rest einer organischen Carbonsäwre Hit 1 liis 18 Kohlenstoffatomeü odea? einen Reet mit
    2 bis 10 Kohlenstoffatomen» aucgüwilbli aus Al&oxymethylen oder Äll^lthioeethjlen, Aralkoxjmeiliylen oder /ralkylthiomethylen imd Tetrahydropyxany1, bedeutet.
    2, 2-Oxo-t7ß=»acetoxy-Ä nor-oBir-a ^iSti'i
    3 ο 2"0xo = 17S-benzoylo3cy A-nor- 6stra-3 «9,11 -trien o
    4 4 2 Oxo-17ß-(methoxy1 -methoxy A-«or-ößtra-3 ? 9 911-trlen
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    1 BAD 'MAl
    5-, Verfahren zxir Herstellung von 2-0xo-17B-OE1 --■ A-2ior~6stra-3?9p11"tPienen dei
    f JTT
    ■ γ v'
    worin IL, Wasserstoff* den Rest einer organischen Oarbonßäurc iai.t 1 bis "2S Kohlenstoffatomen oder einen Rest mit
    2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ausgewählt aus AUcosqrmethylen oder Alkylthiomethylen, Aralko3cyiaethyleii oder Arallcylthlomethylen und Tetrahydropyranyl;, "becteutetf dadurch gekennzeichnet, dass man ein fraktionelles Derivat einer organischen niederen Garbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoff at omen auf ein 2"Uhlar-5~oxO"'t7ß-OR« 3»5«*seG0=»A~>nor-östra 2?9«dien* worin R den Rest einer organisclien Carbonsäure mit 1 bis "i Kohlenstoffatomen bedeutet 9 unter Bildung des entsprechenden 2-Chlor-'5'^aoyloxy 17B-0R-
    3 * 5-seco-A -nor--öStra 2,5(1O)1Q(H/ -triens einwirken läset, das man in einem polaren lösungsmittel und in Anwesenheit eines Alkaliaeetats selektiv ir Umstellung broniert, aus dem gebildeten 2-Clilor-5-oxo 11--brom- 7ß-CH-A-nor-3c 5-seooöefra^^-disn mit ei:ae:a? Mthii/üiliClögeriÄd und einem Alkali—
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    BAD ORIGINAL
    oder 13rdalkalicarbonat Bromwasserstoff abspaltet, das 2 Chlor -5~oxo=17ß-*OR~3»5«seco«>A-nor~Ö8tra-2,9*11 -trien erhält, das man der Einwirkung eines sauren Agens unterwirftι das sich ergebende 2t5~Dioxo=17ß<=0R~3s5«secO"A~nor-Östra-9cIl-dien mit einem Alkalialkoholat unter Bildung des 2-0xo-17ß-0R-A«>nor-ö8tra-3,9i11~triens cyclisiert, das man verseift* das 2*0xo~17ß=-hydroxy~A~nor"östra-3?9i 11=trien erhält das man gegebenenfalls durch Einwirkung eines funktionellen Derivats einer organischen Carbonsäure in 17~Ester oder durch Einwirkung eines Verätherungsagens in 17-1ther überführt ,
    6- Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass das funktionelle Derivat einer organischen Carbonsäure, das man mit dein 2-^hlor=>5 oxo"*17ß-OR»3?5-eeco-=A-nor-östra--2,9-dien unter Bildung des entsprechenden Enolesters in 5-Steilung umsetzt, Acetanhydrid ist und dass man in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol und in Anwesenheit eines starksauren Mittels, wie p-Toluolsulfonsäure, arbeitet.
    7. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass die Brom!erung in 11-Stellung des 2-Uhlor«5~acyloxy-17ß-0R<= 3*5-seao-A-nor-östra-2i5(10)i9(11)'=triens mit: Brom in
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    I VJUU vJO
    ~ 22
    einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dlmethylacetamid» durchgeführt wird und dass aan in Anwesen helt eines Alkaliacetate, wie ftatriumacetat oder Kalium= acetatj arbeitet*
    Bo Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet» dass das zur Bromwassers toffabspaltung aus 2~Uhlor»5-oxo~11 ~bröm-17ß"0R-3,5-seco-Ä«nor='östr'a=-2!.9-3di8n verwendete Lithium» halogenid, Lithiumchlorid oder Lithiuiabromid, das Alkalicarbonat Idthiumearbonat, das Erdalkailearbonat Calciumcarbonat ist und dass man in einem polaren Lösungsmittel, wie formamid, Dirne thylformamid oder Dirnethylacetamidt arbeitet9
    9» Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet» dass das saure Agens, dessen Einwirkung man das 2-Chlor~5*»oxO" 17B-OR-3,5-83Co=>A~nor«Östra«2,9*11 -trien unterwirft, eine starke Säure, wie Schwefelsäure, 1st und dass man in einem aprotisehen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylen-Chlorid arbeitet«
    10„ Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung des 2,5-=Dioxo-17ß~OR-3»5-eeco-A-nor<Ostra-9,11-diene durch Einwirkung eines Alkallalkoholats,
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    wie Kalium terto-amylatf durchgeführt wird und dass man in einem aprotischen lösungsmittelf wie Benzol oder Toluol« arbeitet.
    11 „ Verfahren nach Anspruch 5f dadurch gekennzeichnet, dass die Verseifung des 2-0xo~17ß»0R-A~nor-8stra«3f9.''1~triene durch Einwirkung eines basischen Agens, wie Hatrium-oder Ealiunlauge 9 in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol t durchgeführt wird und dass man in Anwesenheit von Wasser arbeitet«
    12, Verfahren nach Anspruch 5« dadurch gekennzeichnet, dass das Verätherungsagens in Anwesenheit eines Imsisehen Agens angev»endet wird,
    13 Die 2 Chlor 5 -a^yloxy-i7S-OH-3f 5 ■ oeco=-A»nor-?istra* 2?5(1O);9(11)-triene der Formel
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    worin R und Acyl die vorstehende Bedeutung besitzen
    14-3 2- Chlor->5«=acetoxy-i7ß-benzoyloxy-3, b*stra~2?5(10),9(11) -trlen
    15. Die 2--GiIlOr-5"oxo 11-brom-17ß"0H~A--nor-3i5-eeco östra-2,9-diene der Formel
    Br
    v/orin R die vorstehende Bedeutung besitzt 16, 2-O
    11 -brom-17ß- benzoyloxy· *A =nor ·3 ? 5-seco -
    17β Die 2"öhlor-5-oxo-17ß-OR-A-nor-3»5-seco-östra-2,9«11 · triene der Formel
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    worin R die vorstehende Bedeutung besitzt·
    18» 2-0hlor-5- O3CO-17ß~benzoyloxy -A-nor =3 „5~ßeco-=«8stra==> 2,9,11-trien
    19t. Die S^t
    der i
    OR
    worin R die vorstehende Bedeutung besitsst.
    20,, 2,5-Dioxo I7ß-benzoyloxy^A-nor-3,5-aeeo-8etra-9» 11-dien,
    21a 'I'herapeutische Zusamiaensetsungen laife einem Gehalt einer Verbindung gomäss Anspmieh 1 und einem pharmazeutischen Trägermittel,
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    Leerseite
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