DE1668599A1 - Ungesaettigte Steroidderivate mit modifiziertem A-Ring und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Ungesaettigte Steroidderivate mit modifiziertem A-Ring und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
DIpI. Phys. R. Holzhauer
Patentanwalt·
2, BräuhausstKn)· 4/H
und Verfahren su ihrer Heretellung
Die vorliegende Erfindung betrifft ungesättigte Steroidderivate ait aodifisierten Α-Ring sowie ein Verfahren
zur Heretellung dieser Verbindungen,
Die Erfindung betrifft insbesondere die 2-A-nor-öetra-3,9,11-triene der Formel Ii
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worin B1 Wasserstoff, den Beet einer organischen Carbonsäure Mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Best Hit
2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ausgewählt aus Alkoxymethylen
oder Alkylthiomethylen, Aralkozymethylen oder Aralkylthio-•ethylen und Tetrahydropyranyl, bedeutet.
Diese neuen Derivate besitzen interessante physiologische
Eigenschaften und weisen insbesondere eine beträchtliche anaboliecae Aktivität auf.
Sie anabolieohe Aktivität» beiepieleweiee dee
ITß-acetoxy-A-nor-östra-JfSfH-triene, gemessen nach dem
Hershberger Teet (Proc Soc« Exp Biol. Msd» &Z, 175 (1955) )
ist um ein MeJirfachee grosser ale jene des i9~Nor~teato~
sterons ο
Sie Ester in 17-Stellung der Verbindung der Formel I sind
solche, deren Säurereete von aliphatischen oder cycloallpbatlochen, gesättigten oder nicht-gesättigten Carbonsäuren
oder aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren staomenP
beispielsweise von Ameisen-, Seeig-, Propion-, Butter-,
Isobutter-t Valerian-, Isovalerian-, Triaethyleesig-,
Capron-, ß-Trinethylpropion-, önanth-, Capryl-, Pelargon-e
Caprin-, Undecyl-, Undecylen-, Lau r in-, My riet in-, Palalti»-,,
Stearin-, 01-, Malein-, Punar-, Xpfel-, Halon-, Bernstein-,
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Wein-, Cyclopentyl-, Cyclopropyl ·, Cyelobutyl- und Cyclohexylearbon-Säure,
von Cyclopropylmethylcarbon-, Cyclobutyl
methyloarbon-,. Cyclopentyläthylcarbon« 9 Cyelohexyläthylcarbon
Säure, von Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenyl» essig oder -propion-Säure^ von Benzoesäure, von Phenoxyalkansäuren,
v/ie Phenoxyessig-« p-Chlorphenoxyessig-,
2,4"DicMorphenoxyessig-, 4-^tert= -Butylphenoxyessig-■--,
3 -Phenoxy pro pi on-, 4-Phenoxybutter-Säure, von ihiran-2=
carbon-ν 5-tert., Butylfuran-2-carbon-, 5""^romfurait-2-carbon
Säure, von Nicoi;insäurenf von ß-Ketoearboneäurenj. beispiels«
weise Acetessig-■>
Propiorjylcssig-, Butyrylessigsäure« von
Amino säuren, -wie DiathVleiainoeBsigsaure, Asparaginsäure»
Unter den Äthern der ?orroel Ϊ seien insbesondere die Derivate genannt, die in 17-Stellung eine Methoxymethoxy«,
Propy^.oxymethoxy-, Benzyloxymethoxy- und 2 ·-Tetrahydroi·;
...oxygruppe auf we ise α.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, v/ird durch das beigefügte Schema erläutert, worin R den Rest
einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Benzoesäure ν Essigsäure oder Propionsäure bedeutet und
Acyl den Rest einer organischen niedrigen Carbonsäure mit
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BAD
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure oder Propionsäure darstellt»
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein funktlonellee Derivat einer organischen niedrigen Carbonsäure
auf ein 2-Chlor-5 jOXo™17ß"0R~3,5"Beeo-A--nor-88tra«
2f9~dien II einwirken läset unter Bildung des 2~Chlor~5~
aoyloxy~17ß"0R~3f5»seco~A-nor-östra~2,5(10),9(11 )~triens IH9
das man in einem polaren Lösungsmittel und in Anwesenheit
eines Alkaliacetats selektiv in 11-Stellung bromiert, aus
dem gebildeten 2-Chlor~5-oxo-11-brom~17ß~0R-A-nor<~3*5"Seco~
6Btra~2,9~dien IV mit einem Lithiumhalogenid und einem Alkali=
oder Erdalkaliearbonat Bromwasserstoff abspaltet, das 2-Chlor~5-oxo"17B-OB-3«S-^seco-A-nor-östra-2,9»11 -trien V
erhält, das man der Einwirkung eines sauren Agens unter»
wirft» daß sich ergebende 2f5~Dioxo-17ß"OR«»395«seco~A~nor«>
8stra-9,11*-dien ¥1 mit einem Alkalialkoholat unter Bildung
des 2-0xo~17ß~0R-A-nor~ö*stra«3* 9,11 -triens VII cyclisiert»
das man verseift % das 2~Oxo<-17ß-hydroxy~A-nor~öBtra<=3i9e11-trien
I erhält» das man gegebenenfalls durch Einwirkung
eines funktionell,©:«. Derivats einer organischen Carbonsäure
in 17-Estea? oäck «fareh Einwirkung eines Verätherungsagens
in Vl~kVmv überführt.
Die Durchführung das erfindungsgemäesen Verfahrens kann
noch durch folgende Punkte charakterisiert werden:
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Das funktioneile Derivat einer organischen Carbonsäure, das man mit dem 2~Chlor«5~oxO"17ß-OR-3»5-seco»A--nor<°
östra=2,9~dien unter Bildung des entsprechenden Enolesters
in 5~Stellung umsetzt, ist Acetanhydrid und man arbeitet in einem aprotischen Lueungsmittel, wie Benzol
oder Toluol und in Anwesenheit eines starksauren Mittels, wie p-Toluolsulfonsäure„
Die Bromierung in 11-Stellung dee 2»Chlor-5~acyloxy«17ß=0R-#
3,5-seeo~A-nor~östra-2,5(1O),9(11)~triens wird mit Brom
in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder
Dimethylacetamid durchgeführt und man arbeitet in Anwesen-=
heit eines Alkaliacetats, wie Natriumacetat oder Kaliumacetat.
Das zur Bromwaseerstoffabspaltung aus 2«0hlor-5~oxo~
11-brom~17ß-OR~3,5»seco-A-nor-östra-2,9-dien verwendete
lithiumhalogenid ist Lithiumchlorid oder Lithiumbromid,
das Alkalicarbonat ist Lithiumcarbonat, das Erdalkalicarbonat
ist Calciumcarbonat und man arbeitet in einem po~ laren lösungsmittel, wie Formamid, Dimethylformamid oder
Dimethylacetamid„
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Das saure Agens, dessen Einwirkung man das 2-Chlor-5~oxo-17ß~QR~39!*HBeco~AHEior~&stra~2,9t1
Atrien unterwirft» ist
eine starke Säure, wie Schwefelsäure und man arbeitet in einem aprotischen !lösungsmittel» wie Chloroform oder Methylenchlorid
<,
Die Cyclisierung des 2,5»Dioxo~17ß"OR~3»5=;seeo~A-nor-öatra«
9,11-diene wird durch Einwirkung eines Alkalialkoholats,
wie Kalium-tert.-amylat, durchgeführt und man arbeitet
in einem aprottachen lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol«
Die Verseifung des 2
wird durch Einwirkung eines basischen Agens» wie Natrium- oder Kalilauge in einem polaren, Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol» durchgeführt und man arbeitet in Anwesenheit von Wasser«.
wird durch Einwirkung eines basischen Agens» wie Natrium- oder Kalilauge in einem polaren, Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol» durchgeführt und man arbeitet in Anwesenheit von Wasser«.
Das Verätherungsagens wird in Anwesenheit eines basischen
Mittels verwendet,
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung» ohne ihre Anwendung zu beschränken.
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Stufe A; 2-0hlor-5-acetoxy~17ß^benzoyloxy«? *
,9(11}
Man löst 7? 20 g 2-Chlor-5=*oxo-17ß-'beni?oylo3cy-3i5^8e©CM=A<nor-östra-259"dien
(beschrieben in der französischen Patentschrift 1 479 241} in 180 ecm Toluol» fügt 29 com, Acetanhydrid
und 290 mg p~2oluole»ilfonsäure zu und hält unter
Rühren und unter Stickstoff 15 Stunden unter Rückfluss;
man kühlt ab, gieest in eine gesättigte wäßrige Hatriumbicarbonatlösung,
dekantiert die organische Bisse und wäscht sie mit einer gesättigten wäßrigen Hatriunibiöarbo2iatl6sungf
dann mit Wasserj man extrahiert mit Toluol! Sie vereinigten
organischen Phasen werden getrocknet und «ur Srocskne eingedampft!
man erhält 7, g Rohprodukt, das man durch Chromatographie auf Silicagel, Eluieren mit Benzol, iae 10 ^
Sssigsäureäthylester enthält« und Umkristallisieren aus
Äthanol reinigt? man erhält 4,7 g 2-Chlor«5~aeeto3qr-17ßbenzoyloxy~3»5"8eco~A=nor-6stra«2s5(10)»9(11)~tries
in Form eines festen farblosen Produkte» löslich in Äther,
Benzol und Chloroform, unlöslich in Wasser, F, β 107°0,
- +112° ( ο = 0,94 #, Chloroform).
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Analyse; C26H29°4C1 s 44°»95
berechnet! C 70,81 H 6,62 Cl 8,04 gefunden? 70,6 6,7 8,1
IR-Spektrum;
Anwesenheit von Benzoat bei 1718 cm"" und 1270 cm
Anwesenheit von enolischem Acetat bei 1753 cm e
1209 cm"*1 land 1194- ca"1
Anwesenheit von C=O bei 1654 om und 1633 cm
Anwesenheit von C=O bei 1654 om und 1633 cm
(Äthanol)
max. bei 232"255 11P έ « 29 100
Inflexion bei 271-272 mp E>
1 450
281 1^ ^ β 97°
Soweit b9kann.t, ist diese Verbindung in der Literatur
nicht beschrieben·
Stufe Bt 2«Chlor~5~oxo~17ß~benzoyloxY«»3,5"Seco-=-A-nor*'
6s tra«-2,9111 -trien
Man suspendiert 23»6 g 2-Chlor-5«acetoxy-17ß-benzoyloxy-3,5«seco=A«nor-östra-2s5(10),9(11)™trien
und 16,2g
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Natriumacetat in 236 ecm Dimethylformamid, fügt langsam
bei Raumtemperatur 96 ecm einer Lösung von 10 # Brom in
Dimethylformamid zu und rührt 15 Stunden; man gieast die
Reaktionemisohung in eine Wasser/Eia/Methylenohlorid-Mischung,
trennt die organische Phase, wäscht sie mit einer gesättigten wäßrigen ITatriumbioarbonatlösung und
extrahiert mit Methylenchloridj die vereinigten organischen
Phasen werden getrocknet und im Vakuum zur Sroekne eingedampft; man erhält 30 g 2-Chlor-5-oxo~11<~brom-17ß~benzoyl-
2,9-dien»
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur
nicht beschrieben»
b) Bromwasserstoff abspaltung
Man suspendiert bei 1000C 24 g Mthiumbromid und 24 g
Mthiumcarbonat in 250 com Dimethylformamid und fügt 30 g
des vorstehend erhaltenen Bromderivats zu; man rührt 21 Stunden bei 1000C, kühlt auf 200C und gieset in eine
Wasser/itts/Essigsäure-Mischung; men extrahiert mit Isopropyläther,
trennt die organischen Phasen ab, wäscht sie mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung,
dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und
dampft sie zur Trockne ein; man erhält 25 g Rohprodukt,
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= 10 -
das man durch Chromatographie auf Silicagel, Eluieren mit
Benzol« das 10 i» Essigsäureäthylester enthält, und Umkristallisieren aus Isopropyläther reinigt; man erhält
11g 2-Chlor«=5~oxo-17ß-»benzoyloxy°315-seco«=>A-nor~ös tra--=
2,9i 11=»trien in Form farbloser Stäbchen, löslich in Alkohol
und Chloroform, unlöslich in Wasserβ P. - 1200C, |O
(c β 0,95 #, Chloroform).
berechnet! C 72,62 H 6,35 Cl 8,93 gefunden! 72,6 6,2 8,8
bei 230 rau € = H 100
bei 286
W
£--26 900
Anwesenheit τοη Benzoat bei 1723 cm und 1272 cm"
Anwesenheit von konjugiertem Keton bei 1666 cm" Anwesenheit τοη C»C bei 1633 ei"
Anwesenheit von »CH bei 875 oa°
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht
beschrieben»
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« 11 -
Stufe Os 2j5-Dioxo-17ß-benzoyloxy-3>5-=eeco-A«>nor~
östra-9»11»dien
Man löst 12 g 2-Chlor~5=oxo~17ß-»benzoyloxy=>3»5°eeeo~A=nor«
8stra=>2,9»11-trien in 60 com Methylenchlorid, bringt die
Temperatur SuT-IO0C und fügt 60 ecm Schwefelsäure (66° Be)
zu; man rührt 5 Minuten bei ~10°C, fügt 250 ecm Wasser in
20 Minuten zu, wobei die Temperatur bei -1O0C gehalten wird,
und extrahiert mit Äther? die vereinigten organischen Phasen werden mit Wassert dann mit einer gesättigten wäßrigen
Natronbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen; man fügt
zu aen ätherischen Phasen 400 ecm Methylenchlorid, trocknet
über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein;
man erhält 12,6 g Rohprodukt» das man durch Chromatographie
auf Silicagel, Eluieren mit einer Eenzol/Bssigsäureäthyleßter(7s3)-Mischung,
Verreiben mit Isopropyläther und Umkristallisieren aus Methanol reinigt; man erhält das
2,5~Dioxo-=17ß~benzoyloxy~3 1 S^eeco-A-nor-iSs tra-9«11 -di en
in Porm farbloser Kristalle, die in Ieopropyläther wenig 18slichs in Wasser unlöslich sind, F. « 1560C, £&ή? - -63°
(c s 0,66 fit Methanol)»
Analyse; C24H26°4 s 378,45
berechneti C 76,16 H 6,92 $
gefundens 75,9 7,0
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UV~Spektrum? (Äthanol)
maXo be* 230 ma έ - H 700
287-288 mi £ = 24 800
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur
nicht beschrieben.,
Stufe D: 2-0xo=»17ß~hydroxy~A-nor~8stra-3f9*11=-trien
Man erhitzt bei 820C 3,6g 2,5~Moxo~17ß-benzoyloxy~3»5«
ββοο=-Α«ηοΓ-ο8^β-9,11«^ϋβη in 36 ecm Toluol unter Rühren
und unter Stickstoff, fügt 9t5 ecm einer toluolischen
in-Kalium-tertο-amylatlösung und 36 ecm Toluol zu* rührt
dann 45 Minuten, wobei man die Temperatur bei 83 + 2°C
hält; man neutralisiert mit einer Lösung von 1 ecm Essigsäure in 9 ecm Toluol, kühlt und trennt die organische
Phase ab, die man mit Wasser bis zur Neutralität der Wasch' wasser wäscht und extrahiert mit Toluolj man dampft ein
und erhält 3,7 g 2-0xo<=17ß=benzoyloxy-A~nor=östraT
3t9i11ratrien, das man als solches zur Verseifung verwendet
Dieses Produkt schmilzt nach der dünnschicht-chroma-» »-
graphischen Reinigung bei ^350C
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~ 13 -
Soweit bekannt, iet dieses Produkt in der Literatur nicht
beschriebene
b) Verseifung
Man löst die 3,7 g des vorstehend erhaltenen Rohprodukte in 60 ecm Methanol unter Rückfluss unter Stickstoff,
kühlt, fügt 3 ecm Kaliumhydroxyd (48° Bi) zu und rührt 20 Minuten unter Rückfluss, ebenfalls unter inerter Gasatmosphäre ? man kühlts giesst auf eine Eis/Waeser-Mischung
und extrahiert mit Methylenchlorldj die organischen Phasen
werden mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen, getrocknet j dann zur Trockne eingedampft! man erhält 2J g Rohprodukte das man durch Chromatographie auf
Silicagel, Eluieren mit Chloroform, das 10 $>
Aceton enthält, und Umkristallisieren, aus Äthanol reinigt; man erhält
das 2^0xo-17ß~hydroxy-A-ttor«östra--3,9»11<~trlen in Porm
eines festen farblosenPin Alkohol und Chloroform wenig
löslichen, in Wasaer unlöslichen Produkte, F * 2360C*
U y^Spek tr um;
bei 240 wp. £ - 7 550
max.
Inflexion bei 245 VfL £* 7 050
Inflexion bei 245 VfL £* 7 050
Mix bsi 261 ψ. #«5 000
Max, bei 275 ψ 5« 5 350
Max» bei 332 mu i » 26 900
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Soweit bekannt, 1st dieses Produkt in der Literatur nicht
beschrieben;,
Man löst 1 g S
in 3 ecm Pyridin und 4 ecm Acetanhydrid, rührt 3 Stunden
30 Minuten bei Raumtemperatur und giesst die Lösung in
eine Eis/ffaßser-Mischung; man extrahiert alt Methylenchlorid
und dampft die vereinigten organischen Phasen sur Trockne
ein; man erhält 1,2 g Rohprodukt» das man durch Chromatographie auf Sillcagel miä Sluieren mit Chloroform, das
5 i> Aceton enthält, reinig&j man erhält f g 2-0xo-17ß-»
xy-A-nor~Ös!;ra~3?9* !i-t^ion, F>
- !50O, fik7
~41° (c s O2? $>7 Chloroform}*
Analyse ι G1QlI22Oj - 298,37
berechnet: C 76,47 H 7,43 gefunden! 76s2 7,4
Inflexion bei 234 ayi £=7 250
Max» bei 238=239 b/i £=7 550
109836/1424 BAD OBietNAL
Inflexion bei 244-=245 a*i £ * 6 850
Inflexion bei 263-264 BJi £ « 4 800
Inflexion bei 275 afi 6=5 500
bei 329-330 afi Sβ 26 900
Ht-»5pektn»s
Anweeenheit τοη Aestat bei 1730 cm" und 1250 cm"
1698 cbT1 Anwesenheii; eines konjugierten '^ cm
Systeme bei
1623 cm""1 ( I 577 cm""1
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Mteratur
nicht beschrieben«
Herste? lung von 2"Oxo^17B~(iae[thoxy)-
8s tra-3
.9*11-trien
In 15 ecm Dimethylformamid führt iwn unter Stickstoffatmosphäre
1 g 2-Oxo--17fl--hydioxy-A-nor--eBtra-3»9»11*trien
ein, fügt 0.9 ecm Methosychlcrmethan» dann 0,400 g Lithiumcarbonat
ein und rührt« !fach jeweils 1 Stunde« 2 Stunden
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und 3 Stunden Reaktlonsdauer fügt man 0f9 ecm Methoxyehlormethan
und 0f400 g Lithiuraoarbonat ein* dann 2 Stunden
nach der letzten Zugabe der Reaktionsteilnehmer, ü»h, nach
5 Stunden Reaktion,: giesst man die Reaktionsmischung in
eine wäßrige flatriumbicarbonatlösung,, Man extrahiert die
wäßrige Phase mit Methylenchlorid 9 vereinigt die Methylenchloridextrakte t wäscht die erhaltene organische Lösung
mit Y/asser, trocknet sie über Natriumsulfat und konzentriert
sie unter reduziertem Druck jsur Trockne»
Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt und man erhält das 2-Oxo-17ß-(methoxyj-methoxy-A-nor-östra->3
j 9 τ 11 - trienu
Soweit bekannt* iat dieses Produkt in der Literatur nicht
beschriebene
Wie vorstehend angegeben, besitzen die erfindungsgemässen
Produkte interessante pharmakologische Eigenschaften o Sie
weisen insbesondere eine bedeutende anabolieche und
androgene Aktivität aufa
Sie können zur Behandlung von Störungen des Proteinstoffwechsels, Asthenien und Magersucht, Andrcpause, Seneszenzf
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ORIGINAL
Qstoopoyoee* Stoffwechselstörungen bei längeren Cortiooth-arapiasii
genital sin Fs Ugueh&aymlrom
Fibyomo upA ζητ kompl©8J«n1;ären Behandlung von
3r«aiikrefcs and ^arikössa Gsae-hwäran verwendet werden =
Das 2»'0xo^17ß-ihydroxy--A»iior«Bstra----399i 11-trien, seine Bster
und Kther können auf buooalemr perlingualem, fcranekutanem
oder rektalem Wege und zur lokalen Applikation verwendet Y/erdan
Sie können in Form von trinkbarsn oder Injizierbaren Lö-
mmgen oder Suspensionen, abgefüllt in Ampullen t Pläschchen«
zur mehrmaligen Binn-ähms, Löaimgea zur feranskutanen Verwendungc
von Implantaten, tabletten, Dragees, Sublingualtablöirten=
Kapseln, Suppositoriens Salben und Greines vorliegen.
Bis nütaliehü Dosis staffelt sish zwischen 500^ug und 20 mg
pro Tag beim Erwachseneji in Abhängigkeit von dem verwendeten
Produkt und dem Verabreichungsweg*
Die phaiiaassöutisehen Formen9 wie trinkbare oder injizierbare
LösiiTigon ?i-Ur Suepensloiien; Iiöaimgen. zur transkutanen Ver«
7/erulung, Implantate; fable tfceri^ Dragees s Sublingualta-
BAD 109838/1424
bletten, Suppositorien,- Salben und Cremes werden nach
üblichen Methoden hergestellt?
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Claims (1)
- Patentansprüche1, Die 2 Oxo-i7fi OR1-A-HOr-OSt^a=3c9t11-triene der Formel.OR,vrorin R^ Wasserstoff, den Rest einer organischen Carbonsäwre Hit 1 liis 18 Kohlenstoffatomeü odea? einen Reet mit2 bis 10 Kohlenstoffatomen» aucgüwilbli aus Al&oxymethylen oder Äll^lthioeethjlen, Aralkoxjmeiliylen oder /ralkylthiomethylen imd Tetrahydropyxany1, bedeutet.2, 2-Oxo-t7ß=»acetoxy-Ä nor-oBir-a ^iSti'i3 ο 2"0xo = 17S-benzoylo3cy A-nor- 6stra-3 «9,11 -trien o4 4 2 Oxo-17ß-(methoxy1 -methoxy A-«or-ößtra-3 ? 9 911-trlen109836/14241 BAD 'MAl5-, Verfahren zxir Herstellung von 2-0xo-17B-OE1 --■ A-2ior~6stra-3?9p11"tPienen deif JTT■ γ v'worin IL, Wasserstoff* den Rest einer organischen Oarbonßäurc iai.t 1 bis "2S Kohlenstoffatomen oder einen Rest mit2 bis 10 Kohlenstoffatomen, ausgewählt aus AUcosqrmethylen oder Alkylthiomethylen, Aralko3cyiaethyleii oder Arallcylthlomethylen und Tetrahydropyranyl;, "becteutetf dadurch gekennzeichnet, dass man ein fraktionelles Derivat einer organischen niederen Garbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoff at omen auf ein 2"Uhlar-5~oxO"'t7ß-OR« 3»5«*seG0=»A~>nor-östra 2?9«dien* worin R den Rest einer organisclien Carbonsäure mit 1 bis "i Kohlenstoffatomen bedeutet 9 unter Bildung des entsprechenden 2-Chlor-'5'^aoyloxy 17B-0R-3 * 5-seco-A -nor--öStra 2,5(1O)1Q(H/ -triens einwirken läset, das man in einem polaren lösungsmittel und in Anwesenheit eines Alkaliaeetats selektiv ir Umstellung broniert, aus dem gebildeten 2-Clilor-5-oxo 11--brom- 7ß-CH-A-nor-3c 5-seooöefra^^-disn mit ei:ae:a? Mthii/üiliClögeriÄd und einem Alkali—109836/U2ABAD ORIGINALoder 13rdalkalicarbonat Bromwasserstoff abspaltet, das 2 Chlor -5~oxo=17ß-*OR~3»5«seco«>A-nor~Ö8tra-2,9*11 -trien erhält, das man der Einwirkung eines sauren Agens unterwirftι das sich ergebende 2t5~Dioxo=17ß<=0R~3s5«secO"A~nor-Östra-9cIl-dien mit einem Alkalialkoholat unter Bildung des 2-0xo-17ß-0R-A«>nor-ö8tra-3,9i11~triens cyclisiert, das man verseift* das 2*0xo~17ß=-hydroxy~A~nor"östra-3?9i 11=trien erhält das man gegebenenfalls durch Einwirkung eines funktionellen Derivats einer organischen Carbonsäure in 17~Ester oder durch Einwirkung eines Verätherungsagens in 17-1ther überführt ,6- Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass das funktionelle Derivat einer organischen Carbonsäure, das man mit dein 2-^hlor=>5 oxo"*17ß-OR»3?5-eeco-=A-nor-östra--2,9-dien unter Bildung des entsprechenden Enolesters in 5-Steilung umsetzt, Acetanhydrid ist und dass man in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol und in Anwesenheit eines starksauren Mittels, wie p-Toluolsulfonsäure, arbeitet.7. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass die Brom!erung in 11-Stellung des 2-Uhlor«5~acyloxy-17ß-0R<= 3*5-seao-A-nor-östra-2i5(10)i9(11)'=triens mit: Brom in109836/U24I VJUU vJO~ 22einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dlmethylacetamid» durchgeführt wird und dass aan in Anwesen helt eines Alkaliacetate, wie ftatriumacetat oder Kalium= acetatj arbeitet*Bo Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet» dass das zur Bromwassers toffabspaltung aus 2~Uhlor»5-oxo~11 ~bröm-17ß"0R-3,5-seco-Ä«nor='östr'a=-2!.9-3di8n verwendete Lithium» halogenid, Lithiumchlorid oder Lithiuiabromid, das Alkalicarbonat Idthiumearbonat, das Erdalkailearbonat Calciumcarbonat ist und dass man in einem polaren Lösungsmittel, wie formamid, Dirne thylformamid oder Dirnethylacetamidt arbeitet99» Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet» dass das saure Agens, dessen Einwirkung man das 2-Chlor~5*»oxO" 17B-OR-3,5-83Co=>A~nor«Östra«2,9*11 -trien unterwirft, eine starke Säure, wie Schwefelsäure, 1st und dass man in einem aprotisehen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylen-Chlorid arbeitet«10„ Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung des 2,5-=Dioxo-17ß~OR-3»5-eeco-A-nor<Ostra-9,11-diene durch Einwirkung eines Alkallalkoholats,103836/1424wie Kalium terto-amylatf durchgeführt wird und dass man in einem aprotischen lösungsmittelf wie Benzol oder Toluol« arbeitet.11 „ Verfahren nach Anspruch 5f dadurch gekennzeichnet, dass die Verseifung des 2-0xo~17ß»0R-A~nor-8stra«3f9.''1~triene durch Einwirkung eines basischen Agens, wie Hatrium-oder Ealiunlauge 9 in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol t durchgeführt wird und dass man in Anwesenheit von Wasser arbeitet«12, Verfahren nach Anspruch 5« dadurch gekennzeichnet, dass das Verätherungsagens in Anwesenheit eines Imsisehen Agens angev»endet wird,13 Die 2 Chlor 5 -a^yloxy-i7S-OH-3f 5 ■ oeco=-A»nor-?istra* 2?5(1O);9(11)-triene der Formel109836/U24worin R und Acyl die vorstehende Bedeutung besitzen14-3 2- Chlor->5«=acetoxy-i7ß-benzoyloxy-3, b*stra~2?5(10),9(11) -trlen15. Die 2--GiIlOr-5"oxo 11-brom-17ß"0H~A--nor-3i5-eeco östra-2,9-diene der FormelBrv/orin R die vorstehende Bedeutung besitzt 16, 2-O11 -brom-17ß- benzoyloxy· *A =nor ·3 ? 5-seco -17β Die 2"öhlor-5-oxo-17ß-OR-A-nor-3»5-seco-östra-2,9«11 · triene der Formel109836/U24worin R die vorstehende Bedeutung besitzt·18» 2-0hlor-5- O3CO-17ß~benzoyloxy -A-nor =3 „5~ßeco-=«8stra==> 2,9,11-trien19t. Die S^t
der iORworin R die vorstehende Bedeutung besitsst.20,, 2,5-Dioxo I7ß-benzoyloxy^A-nor-3,5-aeeo-8etra-9» 11-dien,21a 'I'herapeutische Zusamiaensetsungen laife einem Gehalt einer Verbindung gomäss Anspmieh 1 und einem pharmazeutischen Trägermittel,109836/1424Leerseite
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |