DE1645915A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Nikotinsaeureester - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Nikotinsaeureester

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Publication number
DE1645915A1
DE1645915A1 DE19661645915 DE1645915A DE1645915A1 DE 1645915 A1 DE1645915 A1 DE 1645915A1 DE 19661645915 DE19661645915 DE 19661645915 DE 1645915 A DE1645915 A DE 1645915A DE 1645915 A1 DE1645915 A1 DE 1645915A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
nicotinic acid
production
acid esters
new
esters
Prior art date
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Pending
Application number
DE19661645915
Other languages
English (en)
Inventor
Claeson Karl Goeran
Af Ekenstam Dr Phil Thuresson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Saab Bofors AB
Original Assignee
Bofors AB
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Filing date
Publication date
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Publication of DE1645915A1 publication Critical patent/DE1645915A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Processing Of Meat And Fish (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE
DIPL-CHEM. DR. WERNER KOCH · DR.-ING. RICHARD GLAWE
DIPL-ING. KLAUS DELFS
HAMBURG-MÖNCHEN 1645915
2000 Hamburg 52 · WallzstraSe 12 · Ruf 892255 8000 München 22 · Lltbh«rritraSe 20 · Ruf 224548
L J
IHR ZEICHEN UNSER ZEICHEN HAMBURG, DEN
HAMBURG 4l00/66
0/T
BETRIFFT:
AKTIEBOLAGET BOFOBS1 Bofors/Schweden Verfahren zur Herstellung neuer Nikotinsäureester·
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Estern der Nikotinsäure mit einem mehrwertigen Alkohol von der allgemeinen Formel: λ
CH2
OH,
in der B1 und B2 gemeinsam ein Sauerstoffatom oder B1 eine niedrigere Alkylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen und B2 eine Hydroxymethylgruppe bedeuten,
008839/2173
Nach dieser Strukturformel können drei verschiedene
Ester erhalten werden, nämlich vom Diol Dihydroxyazetdn
-öl (DHOA) und von den Triolen Trimethy^aethan (TME) oder
Trimethylolpropan (TMP)o
Die betreffenden Ester zeigen folgende Strukturformeln:
Lhydroxyazetondinikotinat (A):
- O - C
- O - GH2 -
- CH
Trimethylolaethantrinikotinat (B):
CH2-O -
] - CH2 - O CH9-o - c— <χ
Trimethylolpropiontrinikotinat (C):
CHo-O-
- G - GH«
CHn - O
-G-
009839/217
Die neuen Ester zeichnen sich durch gute Resorption und schnelle Erhöhung in der peripherischen Durchblutung in gleicher Weise aus, die das Natriumnikotinat kennzeichnet« Das Natriumnikotinat ergibt eine sehr kräftige peripherische Durchblutungserhöhung, die jedoch von kurzer Dauer ist und mit einer sehr
an ausgeprägten Bötung mit unbehaglichen Beizeffekten/der Haut verbunden ist, die von der sofortigen starken Anlagerung im Blut verursacht werden·
Die neuen Verbindungen werden gleichfalls verhältnismäßig schnell resorbiert, werden aber im großen Ausmaße im Fett·· ' gewebe und anderen Organen eingelagert, von wo aus danach aufgrund der Hydrolyse sufeessiv biologisch aktive Nikotinsäure abgegeben wird* Die genannten Ester haben geringere Nebenwirkungen als die, welche das Natriumnikotinat aufweisen·
Der Gefäßeffekt und die Dauerwirkung der drei neuen Ester, die ziemlich gleich sind, können hinsichtlich der Dauerwirkung etwa wie folgt eingestuft werden:
B > C > A
Ein weiterer'wesentlicher Vorteil der drei neuen Ester nach der Erfindung ist deren im Vergleich mit anderen polyralenten Alkanolestern verhältnismäßig gute Wasser·» löslichkeit als Salze mit neutraler Reaktion, woraus sich eine ρarenteralβ Anwendung ergibt» \
- 8
009839/2173
Öle neuen Ester werden durch die üblichen an und für sich bekannten Estrifizierungsmethoden hergestellt, jedoch am besten durch Beaktion zwischen Nikotinsäurechlorid und den betreffenden Polyol in Gegenwart eines chlorwasserstoffauf« nehmenden Mittels (tertiäres Amin) oder durch Reaktion zwischen einem Halogenid des entsprechenden Polyols und einem Salz der Nikotinsäure«
Die folgenden Beispiele zeigen die Erfindung eingehender« Beispiel 1
In einem Reaktionsgefaß von 1000 ml werden 58,4 g Natriumnikotinat in 400 g Dimethylformamid aufgelöst, wonach 25,6 g 1,3-Di-Chlorazeton schnell unter Rühren eingeträufelt werden« Die Lösung wird bei fortgesetztem Rühren auf 1000C erwärmt, die während einer Stunde gehalten werden» Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und es wird das während der Abkühlung auskristallisierte Produkt abfiltriert· Durch Aufschlemmung in Wasser, Abfiltrierung und Waschen wird das bei der Reaktion gebildete Kochsalz abgetrennt« Das Rohprodukt 1,3-Dihydroxyazetondinikotinat wird aus 600g kochendem 70Jiigen Äthanol unter Behandlung mit aktirer Kohle gelöst· Nach dem Abkühlen wird da· Dinikotinat als beinahe farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt ron 174,5 - 175,O0G auskrietallieiert. Weitere Chargen können aus den Mutterlaugen gewonnen werden· Die Oesaatanebeute erreicht 44 g (75*).
009839/2173
26,8 g Trimethylolpropan werden/einem Beaktionsgefaß Ton 500 ml gemischt und in 142 g trockenem Pyridin unter Rühren gelöst, wonach 160 g Nikotinsäurechlorid portions·· weise bei einer Temperatur von 3O0G zugesetzt werden» Das Beaktionsgemisch wird danach 5 Stunden lang bei fort» gesetztem Bühren auf 10O0C erhitzt· Nach Beendigung der Reaktionszeit wird der Gefaßinhalt in 2000 g Eiswasser (60 % Eis und 40 % Wasser) geschüttet, wobei eine dunkel« braune, etwas klebrige Masse ausfüllt· Diese Ausfällung μ
wird nach dem Abtrennen in 200 g kochendem Benzol gelöst· Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsprodukt als gelb«· gefärbte Kristalle aus dem Benzol mit 150 g Ligroin ausgeschieden· Die Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 77 - 790G* Diese werden in Äthylalkohol aufgelöst und mit Kohlen behandelt« Durch Zusatz von Wasser und durch langsames Umrühren des Filtrates werden sehr schwach gelbgefärbte Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 78 - 790G erhalten· Sine Umkristallisation in Azetonitril-Ligroin-Äther im Verhältnis 1:3:1 gibt ein vollkommen ungefärbtes Endprodukt mit dem Schmelzpunkt 80 - 810G in einer Ausbeute von 61g (68 *).
Beispiel 3
Wie Beispiel 2, aber 26,8 g Trimethylolpropan werden gegen 28,5 g Trimethylolaethan ausgetauscht· Autbeute 62 g (78 %) Trimethylolaethantrinikotinat mit einem Schmelzpunkt 94 - 95°C·
m 5 «·
009839/2173

Claims (1)

  1. Patent anspruch
    Verfahren zur Herstellung von Nikotinsäureestern, dadurch gekennzeichnet, daß Nikotinsäure oder ein Nikotin·» säurederivat mit einem mehrwertigen Alkohol von der all» gemeinen Formel:
    CH2 - OH
    GH9 - OH,
    in der B^ und B2 gemeinsam ein Sauerstoffatom oder B1 eine niedrigere Alkylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen und B2 eine Hydroxymethylgruppe !bedeuten oder mit einem Derivat dieses Alkohols, eventuell in Anwesenheit eines chlorwasserstoffaufnehmenden tertiären Amins, wenn das Derivat der Nikotinsäure aus einem Chlorid hesteht, zu folgenden drei Verbindungen umgesetzt wird:
    Dihydroxyazetondinikotinat (A):
    i Ϊ
    m C - O - CHo -C-
    CH2 - O
    H8C
    Trimethylolaethantrinikotinat (B):
    JH2 - O
    -C-CHo-O CH4 - O
    Trimethylolpropontrinikotinat (C)
    CH2-O-
    H5C2 - C-CH2-O
    CH2 - 0 - C
    009Θ39/211 §
DE19661645915 1965-04-22 1966-06-15 Verfahren zur Herstellung neuer Nikotinsaeureester Pending DE1645915A1 (de)

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IL25939A (en) 1970-06-17
AT263010B (de) 1968-07-10
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DK112237B (da) 1968-11-25
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FI47187C (fi) 1973-10-10
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SE323679B (de) 1970-05-11

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