DE1642745A1 - Verbessertes Verfahren zur Gewinnung von Lysergsaeure-Derivaten - Google Patents

Verbessertes Verfahren zur Gewinnung von Lysergsaeure-Derivaten

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DE1642745A1
DE1642745A1 DE19671642745 DE1642745A DE1642745A1 DE 1642745 A1 DE1642745 A1 DE 1642745A1 DE 19671642745 DE19671642745 DE 19671642745 DE 1642745 A DE1642745 A DE 1642745A DE 1642745 A1 DE1642745 A1 DE 1642745A1
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system
    • C12P17/183—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system containing an indolo[4,3-F,G]quinoleine nucleus, e.g. compound containing the lysergic acid nucleus as well as the dimeric ergot nucleus

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Description

.Jc 6 Frcniih:.-'-/.*«.. «λ. £sch*twiekn»r Sir. W.
Sandoz AG.
Basel / Schweiz · Case IOO-I88O/A
Frankfurt/M., den 11.5.1970 SK/Pr.
Verbessertes Verfahren zur Gewinnung von Lysergsäure-Derivaten
(Zusatzpatentgesuch zum Hauptpatentgesuch Nr. S 92 842 IVa/6b)
Das Hauptpatentgesuch Nr. S 92 842 IVa/6b beschreibt ein
8 Q
Verfahren zur· Gewinnung von 6-Methyl-A * -ergolen«8-carbonsäure und/oder Lysergsäure und Isolysergsäure durch saprophytische Züchtung eines neuen, in vitro konidienbildenden Pilzstammes der Species Claviceps paspali Stevens et Hall in Submerskultur resp. Fermenterkultur und anschliessende Extraktion der 6-Methyl-A ' -ergolen-8-carbonsäure aus dem Kulturfiltrat auf an sich bekannte Weise. Dieser Pilz wurde beim United States Department of Agriculture (Northern Utilization Research and Development Division),, Peoria, 111., USA, hinterlegt und erhielt dort die Depotnummer NRRL 3080.
Es wurde nun gefunden, dass man aus diesem Pilzstamm durch Röntgen- und/oder U.V.-Bestrahlung und/oder Behandlung mit Aethylenimin auf an sich bekannte Weise Mutanten gewinnen
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- 2 - 100-1880/A
kann, die mehr o-Methyl-Δ ' -ergölen-8-carbonsäure zu bilden vermögen als der Ausgangsstamm. Eine dieser Mutanten wurde beim United States Department of Agriculture (Northern Utilization Research and Development Division), Peoria, 111., USA, hinterlegt und erhielt dort die Depotnummer NRRL 5167.
Die Herstellung der Mutanten kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:
Man suspendiert Konidien des Pilzstammes NRRL 3080 in Wasser und verteilt diese Suspension auf die Oberfläche von MaIzagar, mit dem Petrischalen ausgegossen wurden, wobei pro Petrischale ca. 1000 Sporen ausgesät werden. Die Agaroberfläche wird dann mit ultraviolettem Licht bestrahlt, bis pro Petrischale nur noch 5-10 Konidien auskeimen; dieses entspricht einer Äbtotungsrats von 99 bis 99,5 %· Der Abstand von der Lichtquelle (zdS, Hanaularape) und die Belichtungsdauer werden in Vorversuehen empirisch ermittelt. Aus den überlebenden Sporen entstehen im Verlauf von 10 bis 14 Tagen bei 22° makroskopisch sichtbare Kolonien. Diese werden weiter überimpft, um auf die im Hauptpatent beschriebene Weise KuI-tursn mit Konidien zu gewinnen.
Aus den so gewonnenen Mutanten werden mit Hilfe von Züchtungsversuohen (s.B. in einer der im Hauptpatent beschriebenen KuI-
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16 4 2 7O4 5
ιοο-ι88ο/ί
türen) diejenigen Stämme ausgewählt, die sich durch ein besonders hohes Alkaloidbildungsvermögen auszeichnen und einer weiteren mutagenen Behandlung mit Hilfe von Aethylenimin unterworfen. Dazu werden die Konidien bei 24° während 2 Stunden in einer 1 °/oo-igen Aethyleniminlösung suspendiert, die Sporen mittels eines Membranfilters von der Lösung getrennt, auf dem Filter mit sterilem Wasser gewaschen und dann auf Agarplatten ausgeimpft. Bei dieser Behandlung beträgt die Abtötungsrate ca. 99 %.
Von den tiberlebenden Stämmen werden wiederum, wie oben beschrieben, die Mutanten mit dem höchsten Alkaloidbildungsvermögen ausgewählt und gegebenenfalls noch 5 bis 10 Male einer mutagenen Behandlung mit Aethylenimin unterworieii,, So erhielt man beispielsweise bei 6-facher Wiederholung dieser Behandlung mit Aethylenimin einen besonders stark alkaloidbildenden Stamm, der beim United States Department of Agriculture (Northern Utilization Research and Development Division), Peoria, 111., USA, die Depotnummer NRRL 5167 erhielt.
Bei der Züchtung der Mutante NRRL 5167 in der im Hauptpatentgesuch beschriebenen Schüttelkultur wird nach Aufarbeitung des KuIturfilträtes eine Gesamtausbeute von 5350 mg/1 Kultur-
8 Q filtrat ermittelt; davon entfallen 89 % auf ö-Methyl-Δ'*- ergolen-8-carbonsäure und 11 % auf Clavinalkaloide. In der
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- 4 - 100-1880/A
im Hauptpatentgesuch beschriebenen Fermenterkultur produziert diese Mutante 2480 mg/1 KuIturfiltrat; davon 93 % 6-Methyl-Δ ' -ergolen-8-carbonsäure.
An Stelle der im Hauptpatentgesuch Nr. S 92 842 IVa/6b für die Hauptkultur verwendeten Nährlösung kann auch ein Nährmedium folgender Zusammensetzung verwendet werden, das in 1 L destilliertem Wasser
Sorbit 100 g
Bernsteinsäure 36 g
KH2PO4 2g
MgSO4 0/3 g '
PeSO4 ·7Η20 1 mg
ZnSO4 * 7 HgO 10 mg
enthält und mit NH4O4 auf pH 5,4 eingestellt wird.
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Claims (4)

- 5 - 100-1880/A Patentansprüche:
1. Verbessertes Verfahren zur Gewinnung von 6-Methyl-A ' ergolen-8-carbonsäure und/oder Lyserg- und Isolysergsäure durch saprophytische Züchtung des in vitro der Konidienbildung fähigen Stammes NRFlL 3080 der Species Claviceps paspali Stevens et Hall gemäss Hauptpatentgesuch Nr. S 92 842 IVa/6b, dadurch gekennzeichnet, dass man Mutanten des Stammes NRRL 3080 herstellt, die ein gegenüber dem Ausgangsstamm vergrössertes Alkaloidproduktionsvermögen besitzen, wobei auch der Anteil an 6-Methyl-A '^-ergolen-8-carbonsäure im Alkaloidgemisch gegenüber dem Ausgangsstamm höher liegt, diese Mutanten in saprophytischer Kultur züchtet und die
O Q
ö-Methyl-Δ ' -ergolen-8-carbonsäure aus dem KuIturfiltrat isoliert bzw. durch basische Aufarbeitung des KuIturfiltrates Lyserg- und Isolysergsäure gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Pilzstamm NRRL 5080 durch Behandlung mit Röntgen- und/oder U.V.-Bestrahlung und/oder Aethylenimin in seine Mutanten überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man zur saprophytisehen Züchtung die Konidien verwendet.
4., Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
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dass man die Mutante NRRL 3I67 verwendet.
3700/BA/PR
Der Patentanwalt :
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DE19671642745 1966-03-10 1967-03-07 Verfahren zur Gewinnung von 6-Methyl-Δ ↑8,9↑ -ergolen-8-carbonsäure Expired DE1642745C3 (de)

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DE1642745B2 DE1642745B2 (de) 1981-04-02
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DE1140676B (de) * 1960-06-09 1962-12-06 Schloemann Ag Druck- oder Spritzgiessmaschine mit hydraulischer Feststellvorrichtung zum Feststellen des Schliessteiles in der Formaschliessstellung
BE652378A (de) * 1963-08-29 1965-03-01

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DK118231B (da) 1970-07-27
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BE695214A (de) 1967-09-08
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NL6703461A (de) 1967-09-11
AT285063B (de) 1970-10-12
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ES337729A2 (es) 1968-08-16

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