DE1620176A1 - Verfahren zur Herstellung eines Additions-Produktes eines aliphatischen Sultons und eines Aklaloids - Google Patents

Description

unsere Ήτ. 12153' . ; ^; ' - ir/KI- : ' Jean Paul Marc Raudiiitz, Paris ". : _: '

Henri Wahl, Enghien-1 es-Bäins, _t 162017S

Seine et üise/Prankre'ich ·.._".,-■

Verfahren zur Herstellung, eines Addltions-Pro^uktes
eines aliphatischen Sultons und eines Alkaloids.

Ds ist bekannt, dass die pharmakologisehe Y/irkuhg von
Atropin oder den benachbarten Alkaloiden, wie; beispielsweise dem öcopolaiiin oder Hyoseyasiin, yarteilhBft^diirch . .- ■"!".-" _die KoLibinatiOQ dieses Alkaloids mit einem· Alcy!halogenid . -'■ oder eifierii aniiereii Alcyläther-lEodifiziert-werden, kann, . _. """.-. d.h.-es tritt eiae .0mwandlu.ng zu eineia' -quaternären .Aßimoniui]!- , salz ein. ^: . - - ~ V ■■""" -■"" \ - . . ' . -

;3ei den. bisher verwenäeten Derivaten, beispielsweise dem iiethylatropinnitrat, Methylatropinbroiaid und Methylhomatropinbromid, ist jedoch Uas JSQ-- oder J3r-Anipn an den Molekülrest durcn einfaciie ionische jBiiidung gebunden, so dass das Brom-^ "■■ -. alcylatiiiolekül beispielsweise durch: die liachstehejide,. .vereinfacht-e Formel dargestellt werden kamii -::""*:-.■ ■ ^:-

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BAD. ORiQJNAL

N. " Br

Die vorliegende Έ-rfindurg betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Additionsproduktes eines Alkansultons und eines Alkaloids der Tropangruppe in äq.uimolaren Mengen.

Das Älkansulton kann insbesondere Propan-l,3-öulton sein.

Es wird angenommen, ohne dass man es genau weiss, dass sich bei der Additionsreaktion ein inneres balz mit betainertiger Struktur bildet, wobei die Trägergruppe der negativen Ladung kovalent an das quaternäre Stickstoffatom gebunden ist. Y/enn man ein oulton eier folgenden ϊ-ormel

^H2° --O_nS_2n- OH₂

■ 0 "- S "

0 0

in der η eine ganze Zahl, mindestens gleich 1, bedeutet, als Ausgangsprodukt verwendet, kann angenommen werden, dass bei der Umsetzung eine Verbindung mit folgender Formel entsteht!

-CH₂ -G_n+1 H- SO₃ -

2n+2

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BAD i

Die Herstellung der neuen-.Verbindungen .erfolgt vorzugsweise in Aceton, das.sich als bevorzugtes Lösungsmittel für ein Verfahren ohne Erhitzen erwiesen hat, wobei."man besonders reine Produkte erhält* .

Die nachfolgenden Beispiele, in denen die Schmelzpunkte diejenigen sind, die man unmittelbar nach der Herstellung ermittelte, erläutern das Verfahren. "

Bet&piel 1 : . '

Zu einer kalten £ö8ung von 29 g Atropin in ..25a, ecm Aceton gibt man nach und naoh eine lösung von 13 g Propansultün in loo ecm Aceton} das (fanae wird 4-8 Stund en stehen gelassen.

Der weisse Niederschlag in Form feiner Jfade !kristalle wird getrocknet und mehrmals mit Aceton gewaschen, dann in/normalem

Alkohol umkristallisiei-t (Schmelzpunkts 22o^QC). - .

Dieses Salz ist sehr-,gut in Wasser löslich, in kaltem Zustand ^f unlöslich, in heissem Zustand ziemlich, löslich in Alkohol, und unlöslich in Aceton und Äther,

Die vorhandene Menge Stickstoff und öchwefel zeigt, dass ee sich um eine einfache Addition ueider Komponenten handelt.

Beispiel 2 "" _; \'' \ ^{: :}

Man führt das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 3o g Boopolamin und 13 g Propanaulton als Ausgangs-stoffe durch und erifölt ein weieses .Pulver (oberer Sclimelzpunkt bei 27o°C), aas sehr gut in Ttasser löslich ist, in alkalisches Medium nicht ausfällt_f unlöslich ±u ülher i;nä Aceton und, insbesondere in hei^sem·Zustand, in Äthylalkohol löslich ist.

BeispieJe 3 und 4- ^: _: · ':.- ; r

Man löst 2y g Atropin unter leichtem Lrhitzen in 2oo ecm Aceton,, Each lirkalteri ^ibt ;.an 13,5 biü 1& _fc in 5c ccsi Aceton verdünntes Butansultüii zu. I-as J-anzewird tei normaler i'e:...feratur bis ürei

J)0980Ö7 1728 Γ

V/o ehe η lang stehen gelassen. -

Nach, und nach bildet sich ein weisser Niederschlag. Er wird J abfiltriert und mit Aceton gewaschen. I

Das erhaltene-weisse Produkt (Schmelzpunkt: 24o°0) ist sehr gut in Wasser und sowohl in neutralem als in saurem oder alkalischem Medium löslich. ,

Verfährt man auf die gleiche Weise unter Verwendung von Scopolamin als Ausgangsstoff, so erhält man ein Produkt mit-" einem Schmelzpun3ct bei 25o bis 255°O.

Nachfolgend werden die· Ergebnisse der Analyse, der nach den Beispielen 1 bis 4 erhaltenen Verbindungen in einer Tabelle aufgeführt s -

	Analyse 5»	's	N	S
Beispiele		7,'&'	3,4	7,75
" ■ ■ ■ . - '		-7,3	3,2	7,4o
1	■Gefunden- Berechnet	7,6 ,	3>3	7,5o
2	N	7,2	3,1	■7,15·
3 ■	3,3
4 . .--.;■	3,3
	3,4
3',o

Die pharmakologischen Eigenschaften des Additionsprodukte von Atropin und Propansulton werden nachstehend erläutert.

Bei oraler Verabreichung ^Magensonde) bewirkt das erfiridungs- || geriäss hergestellte Produkt βοgar in der beachtlichen Dosierung von 5 g/kg bei einer Gruppe von Io Mäusen keinen; Todesfall. —

Bei intravenöser. Verabreichung liegt die LD 5o bei 34o mg/kg, während sie bei Methylatropinbromid bei etwa 13 mg/kg liegt. Das erfitfdungsgesiuss hergestellte Produkt wirkt g,e&enaber Acetylcholin, das es bei einer Dosierung von· 2.1ο" vollkommen hemmt, antagonistisch. Seine Wirkung beginnt bei einer Konzen-... tration von l.lo . Bei einer Dosierung vcn 5.Io ist seine ■Wirkung auf den isolierten Zwölffingerdarm spasmolytisch,· wobei ^v diese Wirkung bei einer Dosierung von l.lo~ an sehr intensiv ist.

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BAD ORIGINAL

Im übrigen bewirkt das Produkt, wie das Atropin, eine-Erweite* rung der Pupille. . , -.""-.

■Bei'einer Dosis von 2öo mg/kg hat das Produkt keine Wirkung · auf den Blutdruck, 'bewirkt jedoch-, "bei etwa 3oo mg/kg eine langsam fortschreitende Verringerung des Drucks (yersüch lDeim Kaninchen mit 3 kg Körpergewicht). ' ' ." -■'.- " ·

Eb erhöht die Adrenalinhypertensibn und verringert den bradicardischen Reflex. ' . "■■.-■"

• Bei einer Dosis von 2oo mg/kg verringert das Produkt die ^; hypotensive Wirkung des Acetylcholins (2 bis 3 mg) und unterdrückt diese Wirkung bei einer Dosierung von 3oo mg/kg an,^;

Sohliesslichunterdrückt es die hypotonische Wirkung von Nikotin. -■"..'■ ; ' . ' -·:-.-■

Es handelt sich daher um ein parasympatholytisches Produkt mit einer sehr schwachen Tqxizität, deren Wirkungsbeginn peripher und. teilweise ganglienlämend ist.

Albinoratten (etwa 6o g), die in'zwei Gruppen geteilt wurden, haben eine tägliche orale Verabreichung von 5o mg/kg des Produkts während 4o 'Hagen gut überstanden. , . . ;

Sun tfurde keine nennenswerte Störung der ffewichtskurve, der hämatolögisehen Charakteristika und der ETierenfunktion sowie keine spezifische organische Verletzung der versehiedenen·' Organe (Niere, Milz, ieber, Magen, Eiebennieren _r Ö-edärme) ^: festgestellt. .-■"." ;

Das Ädditionsprodukt von Propansultön;,und Scopolamin weist analoge Eigenschaften auf$ es ist spasmoIytisch, jedoch nur: teilv^eise parasym^atholytisch, Bs senkt beispielsweise-den intestinalen Tonus bei einer Dosis νοη l.lo~ an, und; die v Spasmolyse ist sehr stark bei einer Dosis von 4.1p"' während das Acetyloholin, nur eine, teilweise V/irkung bei- einer Dosis von-etwa 4.1o~ zeigt. \ /,

Die erfindungsgeaäss hergestellten Produkte, insbesondere das Additionsprodukt von Propansulton und Atropin,sind therapeutisch wertvoll als spasmolytische Mittel, insbesondere bei der Behandlung von Vagotohien* '.

BAD

Sie können beispielsweise mit einem Trägermaterial zur oralen Verabreichung, insbesondere, einem Trägermaterial für Tabletten, oder mit einem wässrigen oder alkoholischen Träger zur tropfenweiseri Verabreichung oder ferner mit einem wässrigen Träger zur parenteralen, besonders intramuskulösen Verabreichung, « oder auch mit einem Trägermaterial für Suppositorien verarbeitet werden.

Beispiel fur Tabletten;

Additionsprodukt von Propansulton und Atropin

Amidon Lactose Talkum

Hagnesiumstearat, bis zu einer Menge von

Beispiel für eine injizierbare Lösung

Additionsprodukt

Physiologisches üeruni, bis zu einer Menge von

Beispiel für ein Zäpfchen Additionsprodukt· Kakaobutter, bis zu einer Menge von

1 mg

35o ag

5op mg

loo mg

1,000 mg

Io mg 1 ecm

Io mg 3 g

Beispiel für Tropfen

Additionsprodukt 25o mg

Wasser 90 ecm

Pfefferminzweingeist, bis zu einer Menge von loo ecm

Die nachfolgend aufgeführten Beobachtungen erläutern das therapeutische Interesse an diesem Additionsprodukt.

la Bin aufgrund eines beginnenden G-eschwürs an Magenschmerzen leidender Patient erhält täglich in zwei Verabreichungen 4 Tabletten der vorstehend angegebenen Zusammensetzung»

Einige Zeit nach Verabreichung des Medikaments verschwinden die Schmerzen, ohne dass irgendeine Nebenwirkung, wie z.B» ' ' Austrocknen des Mundes oder Erweiterung der Pupille auftritt.

. * 00980871728 ~^?

BAD ORtGiNAL

1820176

'2. Gallenwege - ' ■'" - · , ·

Herr B. t schweres hepatisehes leiden,' chronische G-allendyskinesie mit Verstopfung. ; "," '. ,

2 Tabletten zweimal täglich Isewirken sohnelle^: Milderung der Schmerzen* . . * * ^;

3» Harnwege . ' _: . =-■_ -

Herr Ys Iiithiasis} wiederholte Steinbildung und spasmische Reflexe im Harnleiter.

Die intramuskuläre Injektion einer Ampullendosis von 1 cg "bewirkt das Ende des Spaefcus und Aasstossen des Steins. . " ■ '.

4. Gynäkologie : ^; _f~ ' = ■

Frl. 0* schjaerzhafte Regeln^erforderten Bettruhe bei jeder 'Menstruationj Uterusschmerzen.

Ein Zäpfchen von 1 cg morgens -und abends während 4. Tagen bewirkt .sofortige Beruhigur₄fe«

5. Pädiatrie '.-./ . ' Λ :

Junge G-. i Io Monates Kaohexie infolge häufigen Erbrechens.

lö 9Jropfen. einer 25^igen Lösung, die dreimal am Tag verabreicht werden, bewirken 'ein Ende deF Brechanfälle,,wodurch eine normale Ernährung verabreicht werden kann und das Gewicht steigte , ' . " —

003008/1728 ν Γ ^r~

BAD ORIGINAL

Claims (4)

1. Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung eines Additions-Produktes eines aliphatischen dultons und eines Alkaloids der Tropangruppe dadurch gekennzeichnet, dass man ein SuIton der folgenden Formel:

   ^H2^C - °n ^H2n

   in der η eine ganze Zahl, mindestens gleich 1 bedeutet, mit aq.uiin.ol ar en Mengen eines Alkaloide der Tropangruppe in einem Lösungsmittel umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkaloid Atropin oder Scopolamin verwendet wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Sulton Propan-l,3-sulton oder Butan-l,4-sulton verwendet wird. ■;'.-"■■
4. 4. Verfahren.; nach Anspruch 1,- dadurph teicennzeichnet, dass als Losun_tosmittel Acetcn verwendet wird.

   ■:.;_ . ■ füri Jean Paul Llarc Raudnitz, Paris

   Henri Wahl, Enghien-les-Bains, üeine et Oise/ Frankreich

   Rechtβ

   00^808/1728
   BAD ORIGINAl