DE1695355A1 - Therapeutisch wirksamer Diester von 7-(2,3-Dihydroxypropyl)-theophyllin und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

Description

ηίι München-Pullach, P.O. OVtober 1969

Uspl.-lng.

D -8023 München - Puilach Wieners:r.2.T.;-;j.i.7;3357O,793i782

"Dr. Schm.J/Sc
1121/66

Aktenzeichen: P 16 95 355.2-44
Anmelder: Laboratoires Houde

Therapeutisch wirksamer Diester von 7-(2,3-Dihydroxypropyl)-theophyllin und Verfahren zu dessen Herstellung f

Die Erfindung betrifft einen therapeutisch wirksamen Diester von 7-(2,3-Dihydroxypropyl)-theophyllin der Formel

B CHk

J I ^^un co co (i)

ο =d

CH,

der insbesondere zur Behandlung von Herzgefäßerkrankungen, Atmungsbeschwerden und schmerzhaften Beschwerden der Gallenwege anwendbar ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindung·

Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mol 7-(2,3-Dihydroxypropyl)-thoophyliin (vgl. "Merck Index" 1960, 395) mit mindestens 2 Mol Wicotinoylchlorii. zum 7-[^r2,3-Di(-nxcotinoyloxy-)propyl] theophyllin umsetzt.

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Das z.B. durch Umsetzung von Nicotinsäure mit Thionylchlorid gewonnene (vgl. E. Späth/H. Spitzer, "Ber.dtsch.chem. Ges." 1926, 59, 1479, und R. Charonnat/M.Harispe/J.V. Harispe/ L.Chevillard, "Bull. Soc. Ghim. France" 1947, M, 339) Nicotonoylchlorid wird vorzugsweise in der Form seines Hydrochloride angewandt. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise im Pyridin-Medium durchgeführt. Nachstehend wird eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung des Diesters (I) sowie einiger seiner Salze bzw. anderer Additionsverbindungen näher beschrieben.

Beispiel '

Eine warme Lösung von 0,1 Mol 7-(2,3-Dihydroxypropyl)-theophyllin in 120 ml wasserfreiem Pyridin wird auf das Hydrochlorid von aus 0,24 Mol Nicotinsäure bereiteten Nicotinylehlorid, das zuvor mit 40 ml wasserfreiem Pyridin überdeckt war, gegossen. Nach Stehenlassen über Nacht schleudert man das gebildete Pyridinhydrochlorid ab und bringt dann durch Zusatz eines Überschusses von Äther zum Filtrat den Diester (T) zur praktisch vollständigen Kristallisation. Die abgetrennten Kristalle werden mit 5 bis 6 Volumen Wasser gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute 90 ?⁰', I¹· 158⁰G. Nach Umkristallisation aus Äthanol von 5O⁰C bilden.sich sehr feine lange weisse Nadeln; V. 16?- 163⁰C Analyse (ber. für ^G22^H20°6^N6)·

gef. :	57	,01	H	4	,37	N	17	,95
ber. '	56	,90	H	4	,34	N	18	,10
% C
fo G

löslichkeit: praktisch unlöslich in kaltem Wasser, starkem Alkohol und G-lykolen, besser in der Wärme, viel löslicher -in 50 $igem wässrigem Alkohol und in G-lykolen; unlöslich in Äther, wenig löslich in Benzin, löslich in Chloroform.

ίβ

«'de die Mehrzahl der Xanthine (2,6-Di oxy nur ine), gibt auch der Diester (I) mit Alkali salzen organischer Säuren wasper-"!■"■sliche Komplexverbindungen; beispielsweise löst sich der 'Diester (I) in 20 Teilen einer 15 %igen wässrigen Lösung; von 1.

Infolge seiner zwei Pyridinkerne ist der Diester (T) gleichfalls in verdünnten Säuren löslich. Sein Dihydrochiorid " Γ*. 200 - -'2OS⁰G) und sein Oxalat (P. 122⁰G) sind in Wasser löslich. "Durck Behandlung mit einem Überschuss von in Methanol gelöstem Methyl!jodid entsteht das wasserlösliche DIjodmethylat (P. 256-258⁰C). Analyse (ber. für ^C24^H26^J2°6^N6):

gef. °ί	37	,98	H	3,	63	J	33,	65	TS	1	o,	93
ber. °>	38	,51	H	3,	50	t	33,	91	-. F	1	1,	23
1O C
1O C

A) Pharmakologische Untersuchungen an Tieren

Pur die Vergleichsversuche wurden äquimolekulare Dosen von Diester (I) und Theophyllin (IT-) angewandt, und zwar Lösungen in 15 tigern wässrigem Natriumbenzoat bei parenteraler sowie wässrige Suspensionen bei per os und intraperitona'ler Verabreichung.

T). Airute Toxizität

Pur DL- waren bei Mäusen intravenös 175, Intraperitonal 250 und per os. 30° mr/k^ I erforderlich.

II). Svb^iaite T-oxi zitri't und Verträgliclikeit

· 'Si

'Sine S-ivifnie^Pinn" von ^O n^/"¹^ T ^ η ph^siol op-i s

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Serum wurde täglich während 10 Tagen 12 Ratten durch Speiseröhre-Intubation eingegeben, während andere 12 Ratten nur das physiologische Serum erhielten. Die tägliche Beobachtung der "behandelten Tiere zeigte keine Sterblichkeit und kein besonde*· · res Krankheitssymptom; die Gewichtszunahme war bei den behandelten Tieren sogar etwas höher als bei den Vergleichstieren. . ·

b) Drei erwachsenen Hunden wurden 12 Tage lang per os Wachstumsdosen in Form von Kapseln eingegeben: täglich 100, 200, 400 und dann 800 mg/kg I, jede Dosis 3 Tage lang. Tägliche Beobachtungen ergaben ebenfalls weder eine Sterblichkeit, noch Krankheitssymptome, das Körpergewicht blieb praktisch konstant.

III). Wirkungen auf den Blutkreislaufs

a) Karotider Blutdruck von betäubten Tieren:

1) An Ratten erwiesen sich intravenöse Gäben von 5 bis 20 mg/kg I ohne bestimmte Wirkung} man beobachtete entweder eine Hypertension oder eine Hypotension, jedoch stets nur schwache. Theophyllin (II) wirkte ebenso. ·

2) Bei Kaninchen bewirkten intravenöse Dosen von 5,4 mg/kg I eine Hypotension von 2 cm/Hg,, begleitet

von einer schwachen ziemlich flüchtigen Hypertension, = die vielleicht dem als Lösungsmittel benutzten Natriumbenzoat zu verdanken war. 13,5 mg/kg I erzeugen einB etwas stärkere Hypotension ( 3cm/Hg). ähnliches, bewirkte II. .

b) Herz in situ '

Intravenöoe Dosen von 5,4 bis 10,8 rag/kg I zeigten

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— 3 —

bei Ratten, eine bemerkenswerte tonicardische Wirkung, welche die Amplitude der Kontraktionen in dauerhafter- Weise stark vergrösserte. II reagierte ebenso, jedoch war seine V/irkung weniger stark und weniger dauerhaft. Das ÜTatriuinbenzoat erzeugte von sich aus eine gewisse tonicardische Y/irkung, welche die Bewertung der Einwirkung der untersuchten Stoffe erschwerte; jedoch waren die Wirkung des Natriumbenzoats nur von kurzer Dauer.

c) Periphere Grefässerweiterung (Vasodilation):

1) Hautwärmeme s sung:

Intramuskuläre Dosen von 30 mg/kg I erhöhten die Hauttemperatur von Meerschweinchenohren um 2 bis 8, im Mittel um 5>2°G bei 9 Tieren. Die beobachtete G-efässerweiterung war jedoch bei jedem Tier verschieden; wenn man sie mit der gefässerweiternden Wirkung von Nicotinsäure verglich, war sie weniger bedeutsam, kam weniger spontan (erst 5 bis 10 min nach der Injektion) und war weäg-er anhaltend (dauerte nur 15 bis 20 min). - II und Diprophyllin sind dagege-n bei diesem Test völlig unwirksam.

2) Gefäaserweiterung am Hinterteil ("train posterieur)

Die Grefässerweiterung wurde mittels der Höhe der durch Injektion in die femorale Pulsader von Meerschweinchen erzeugten Hypotension der abdominalen Schlagader gemessen. •I in Dosen von 1. bis 2,7 mg/kg und äquimolekulare II-Dosen erniedrigen den Druck um 2 bis 2,5 cm/Hg und 5,5 mg/kg I um 3cm/Hg.

17). Wirkungen auf glatte-Muskeln

a) Isolierter Zwölffingerdarm von Rattens

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Die-durch. Bariumchlorid hervorgerufene Kontraktion wurde durch I in einer Konzentration von 1.10 um 50 fo vermindert; II hatte keine Wirkung. Die durch Aeetylcholin erzeugte Kontraktion wurde durch 0,5.10 ^J I und 1.10 II um 50 $ herabgesetzt. Sowohl die muskulotrope wie die neurotrope spasmolytische Wirksamkeit war bei I höher als bei Ils

b) Krummdarm ( 11eum) von Meerschweinchen:

—4-

2.10 I hemmte die durch Histamin hervorgerufene Kontraktion um 50 fo.'

c) Darm (Intestinum) in situ von Meerschweinchen:

Nach intravenöser Injektion von 20mg/kg I oder einer äa.uimolekularen Menge II beobachtete man eine 10 bis 15 min andauernde Peristaltik-Erregung; Natriumbenzoat regte zwar gleichfalls die Peristaltik an, jedoch nur 8 bis 10 min.

V). Wirkungen auf das Atmungssystem

a) Atmung von betäubten Kaninchen:

Intravenöse Verabreichung von 5,4 mg/kg I verstärkte deutlich und anhaltend die Amplitude der Atmungsbewegungen; 13,5 mg/kg I bewirkten eine stärkere und langer andauernde Reizung sowie beschleunigten gleichfalls den Rythmus. Die Wirkungen von II waren ähnlich, aber etwas weniger lang.

Wenn man die Atmung durch subk^ane Injektion von 20 mg/kg Morphinhydrοchlorid herabsetzte, verursachten . 13 a5 rag/kg I oder eine äquimolekulare Menge II eine sehr deutliche und langandauernde, fortschreitend sich ver-

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stärkende analeptische Wirkung..

b)'. Hist aminer Bronchiälkrampf (Bronchospasmus):

/Bei Meerschweinchen erzeugte eine per os eingegebene wässrige Suspension 150 mg/kg 1 keinen Schlitz, während eine 2 Tieren intraperitonal verabreichte Suspension von 100 mg/kg einen 4 bis zu 90 min langen Schutz gewährte II. ' * reagierte ebenso.

c) Isolierte Luftröhre (Trachea) · !

■I und II hätten eine spezifische Dekontraktionswirkung auf die Bronchien von Meerschweinchen} sie entspannten die isolierte Luftröhre,- selbst wenn sie zuvor durch einen Bronchokonstriktor wie Acetylcholin oder Histamin, kontraktiert war. Antlcholinergische Wirkstoffe, wie Atropin, oder Antihistaminifca erzeugten diese Wirkung nicht. I bewirkte in einer Konzentration von 1,6.10 eine Entspannung von 7 cm, naöh einer Kontraktion durch Histamin eine solche von 5,8 cm. II erzeugte dagegen eine 2 mal stärkere Dehnung. , .-·"■"■

VI). Harntreibende (diuretlsohe) Wirkungen

Durch Speiseröhre-Intubation je einer G-ruppe von 5 Ratten in Suspension eingegebene. Dosen von 100 und 200 mg/kg I vermehrten in 24 Stunden nicht die Diurese im Vergleich zu Kontrolltieren, welche das gleiche Flüssigkeitsvolumen erhalten hatten* Unter gleichen Bedingungen wirkte die kleinere Dosis von II leicht, die doppelte Dosis stark diuretisch.

, BAD ORIGINAL

VII)., V/ir'mnffen auf das Zentralnervensystem

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a) Zentraltemperatur; . "

Intramuskuläre Dosis von 40 mg/kg I erzeugte in 3 Meerschweinchen eine Hyperthermie von 1,2; 1,2 und 0,9°0, II eine solche von 0; 0,7 und 2⁰O; jedoch zeigt Natriumbenzoat analoge Wirkungen (0,5 und 1⁰C).

b) Paralysierung (Potentialisation) von Krampferzeugern;

Pentetrazolum (Pentamethylen -1 ,5-tetrazo}.) und Strychnin wurden Mäusen in intraperitonalen, subkonvulisivischen Dosen von 40 bzw. 0,5 mg/kg .verabreicht. Zuvor durch Speiseröhre-Intubation in Suspension eingeführte Dosen von 50 und 100 mg/kg I verhinderten Krämpfe.

c) Gegenwirkung (Antagonismus) gegen Schlafmittel;

Mittels intraperitonaler Dosen von 50 mg/kg Natrium Pentobarbitalum (5-lthyl-5-(1-methyl-butyl)-barbitursaures Natrium) wurde bei 5 Gruppen von je 10 Mäusen ein genügend langer Schlaf erzeugt, um die Wirkung eines zentralen Reizmittels beobachten zu können. Eine Stunde vor dieser Injektion wurde einem Teil der Tiere in wässriger Suspension, per os I und II eingegeben und nachstehende Schlafdauer in Abhängigkeit von der Gegenmittelmenge gemessen!

ohne I oder II Mit I Mit II

66 min 50 mg/kg == 67 min 18,5 mg/kg: 56 min

100 mg/kg 47 min 37 WgAg 31 x@i»

Die statistische Umrechnung äer mit den stärkeren Dosen erhaltenen Werts- ergibt einen bemerkenswerten Unterschied

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zwischen den mit II behandelten und den Kontrolltieren (0,05>P>0,02), wogegen kein wesentlicher Unterschied zwischen den mit I behandelten und den Kontrolltieren besteht (P = 0,20)} die Reizwirkung von I auf das Zentralnervensystem ist somit eindeutig, von II dagegen zweifelhaft.

Zusammenfassend zeigt die vorstehende pharmakologisehe Untersuchung, daß die Kreislauf- und Atmungswirkungen des Diesters (I) denjenigen von Theophyllin (II) vergleichbar sind, während die Wirkungen von I auf die Herzgefässe etwas stärker, dagegen auf die Luftröhrebronchien ("tracheo-bronchique") geringfügig niedriger ist. I zeigt periphere gefässerweiternde und antispasmodisehe Wirkungen, welche II nicht besitzt. Dagegen reizt I nicht das Zentralnervensystem, jedenfalls weniger als II. Sohliesslich verstärkt I nicht die Diurese bei Ratten.

B) Klinische Untersuchungen

15 Kranken wurden in 5 aufeinanderfolgenden Tagen täglich eine Dosis von 6 Tabletten zu je 50 mg Diester (ϊ), aufgeteilt in 5 Prisen, während der Mahlzeiten bukkal verabreicht. Von den Kranken waren 8 von ohrdnisdher Coronarinsuffizienz, 3 von Ijronohialasthma und Φ von Verdauungs-("digestifs") und Gallenkrämpfen ("spasmes biliaires") befallen.. Es zeigte sich keinerlei Unverträglichkeit. Die Ergebnisse waren folgende bei: ' -

T) Chronischer GorOnarinsuffizienz;

4 gute: völliges Verschwinden der Schmerzen 2 mittlere: Verringerung der Häufigkeit der Schmerzen 2 nicht feststellbare.

- ίο -

2) Asthma;

1 gutes: gleichwertig einer üblichen Theophyllin-Behandlung 1 mittleres: deutlich, aber geringer als mit Theophyllin

1 nicht feststellbares.

3) Yerdauungs- und G-allenkrämpfen:

2 gute: sehr eindeutige Verringerung der Schmerzen

1 mittleres: teilweise Besserung (in beiden Fällen Blasenleidenkrise)
1 nicht feststellbares : Kolitis ("colite")

Somit ist die gefässerweiternde ("coronaro-dilatatrice") Wirkung des Diesters (I) eindeutig und erlaubt dessen grundlegende Anwendung in Fällen von Coronarinsuffizienz. Da bei allen Verbindungen dieser Art eine übliche Koffeinwirkung eintritt, ist es vorteilhaft, I in Kombination mit einer Barbitürsäureverbindung, wie Phenobarbital (III) (Phenyläthylbarbitürsäure), anzuwenden.

Die therapeutischen Anzeichen des Diesters (I) gleichen denjenigen von Theophyllin (II) und seinen Derivaten vor allem bei Herzgefässerkrankungen, bei welchen einerseits die peripheren gefässerweiternden und die antispasmodisehen Wirkungen von I sich den oardiotonischen und den herzgefässerweiternden Eigenschaften des Theophyllin (II), diese verstärkend, hinzufügen,und bei welchen andererseits das Fehlen einer Reizwirkung auf das Zentralnervensystem einen zusätzlichen Vorteil gegenüber II darstellt.

Für sich allein oder mit schwachen Dosen einer Rnrbittirsäureverbindung kombiniert, ist die Anwendung des Diesters (i) insbesondere angezeigt in den Fällen von (Angina pecto-

BÄD ORSGShJAL

ris, Anginasyndromen, Ängsten ("angoisses'O, Herzklopfen ("palpitations")» Herzalgien ("algies cardisques"), Goronaritis, Myorcardinfarkt, Herzinsuffizienzen, Herzasthma und akutem Lungenödem. Auch ist I anwendbar bei den Atmungsbeschwerden: Asthmy, Atemnot (Dyspnoe), Beklemmungen, emphysematöser Bronchitis und Bronchialkrämpfen sowie·bei den Schmerzbeschwerden der G-allenwegei Dyskinesen, Blasendystonien) Hepatalgien und G-allenlithiasis.

Die Verabreichung erfolgt, je nach dem Fall, in bukkalen oder rektalen Tagesdosen von 100 bis 500 mg in den üblichen pharmazeutischen Formen, d.h. in Gemeinschaft mit Trägerstoffen und Bindemitteln, z.B. in folgenden Kombinationen:

1) Tabletten;

Diester .(I) 50 mg

Bindemittel (Stärke, Laktose, Talk und
Magnesiumstearat) etwa 200 mg

■ ■ ■■ i

2) Kapseln;

Diester (l) 100 mg

Phenobarbital (III) 15 mg

Bindemittel (Laktose und Talk)

wie üblich . . ι

3) Zäpfchen;

a) Diester (T) 150 mg halbsynthetisches G-lyc©rid etwa 2850 mg

b) Diester (I) · 200 mg

Phenobarbital (Hl) 50mg

lialbsynthetisciies filycerid etwa 2750 mg

20 98-16 /1664 · ,

Claims (2)

München-Pullach, 20.. Okt***fi Karl A. Brose D-8023 München - Pullad» ^^ . 1695355 Wienerrfr.2.T.Mtt!n. 7 9305 70,7 931782 Dr.Schm.J/Sc 1121/66 Aktenzeichen: P 16 95 355.2-44 Anmelder: Laboratoires Houde PATENTANSPRÜCHE

1. Therapeutisch wirksamer Diester von 7-(2,3-Dihydroxypropyl) .-theophyllin der Formel

J CH^ CH CH,

CH₅-*¹" 0' = Ö

GH Il C- ^

Ε,.

2. Verfahren zur Herstellung des Diesters nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Mol 7-(2,3-Dihydroxypropyl)-theophyllin mit mindestens 2 Mol Nicotinoylchlorid zum 7- J^^-Hi-CnicotinoyloxyJ-propyij -theophyllin um-

" setzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Ni.cοtinoylchlorid in der Hydrochloridform anwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Pyridin durchführt.

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