DE1620159A1

DE1620159A1 - Verfahren zur Herstellung von Nikotinsaeure und Isonikotinsaeure

Info

Publication number: DE1620159A1
Application number: DE19651620159
Authority: DE
Inventors: Otto Dr Koch; Ludwig Dr Rer Nat Rappen
Original assignee: Ruetgerswerke AG
Current assignee: Ruetgers Germany GmbH
Priority date: 1965-06-25
Filing date: 1965-06-25
Publication date: 1972-04-20
Also published as: GB1132746A; SE321223B

Description

R Ü T G S Γί S W E K KE

Frankfurt am Main

Pat-324-RT? P 16 20 159.5-44

Neuschrift zur OffenleRunR

Patentanmeldung:

Verfahren zur Herstellung von Nikotinsäure und Isonikotinsäure,

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Nikotinsäure und Isonikotinsäure aus den entsprechenden Alkylpyridinen durch Oxidation mittels Stickstoffdioxid in inerten organischen Lösungsmitteln. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur gleichzeitigen Gewinnung und Trennung von Nikotinsäure und Isonikotinsäure durch stufenweise Oxidation eines technischen Basengemisches«

Bekannte Verfahren zur Gewinnung der genannten Pyridinearbonsauren beruhen auf der Oxidation der Alkylpyridine mit Kaliumpermanganat, Wasserstoffperoxid, Chlor, Chromsäure oder deren Salzen, wofür Jeweils ein beträchtlicher Verbrauch an teuren Oxidationsmitteln erforderlich ist. Die ebenfalls bekannte Oxidation mit Salpetersäure erfolgt in flüssiger Phase unter Druck und bei Temperaturen zwischen 180 und 285°C» gegebenenfalls in Gegenwart von Katalysatoren wie z.B. Eisen, Mangan-,

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BAD ORfGlNAL --.

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Zupfer oder Vanafl 1 mrarbindungen· Bei diesen Yerfahren sind große Mengen τοη Salpetersäure sowie kostspielige Torrichtungen erforderlich. Die drucklose Oxidation Mittel· Salpetersäure bei 100°0 erfordert sehr lange Reaktionszeiten von 24 bis 48 Stunden« Andere Oxidationsverfahren arbeiten Mit einer Mischung aus konzentrierter Schwefelsäure und Salpetersäure oder auch alt Schwefelsäure allein« in Gegenwart τοη kleinen Mengen Selen« dioxid als Katalysator« Bas Arbeiten in Schwefelsäure bei Temperaturen über 20O⁰C ist apparativ ebenfalle sehr aufwendig. Als die seither billigste Oxidationsmethode 1st die Daapfphasenoxidation der Alkylpyridine bekannt (YgI · tfSA-Patentachrift 2 4-37 9ja)· Welche Produkte dabei erhalten werden, hängt τοη Mengenverhältnis loft su Base ab· Ein Überschuß an luft begünstigt die Bildung der Pyridincarboneäuren. Si· Method· hat den Kaehtell« daß sie insbesondere für die Herstellung der Hikotineäure schlechte Ausbeuten liefert· Unbefriedigend sind auch die Ausbeuten bei der elektrolytischen Oxidation von 3-Pieolin. Schließlich ist aus der ffSA-Patentschrift_2 513^251 ein Verfahren zur Herstellung ton Pyridinearbonaäuren aus Alkylpyridinen oder aus Chinolin bekannt _t bei welchem in konzentrierter Schwefelsäure als Lösemittel und in Gegenwart ton geringen Mengen Selendioxid Stickstof ftetroxld als Oxidans verwendet wird. Si· Oxidation erfolgt in der auf Mindestens 20O⁰O erhitzten Schwefelsäure· Im Verlaufe des Prozesses wird die Seaperatu? auf über 500⁰O gesteigert· Ausgehend von 3-Picolin ihm Beispiel werden auf diese Weise nur 50 % uagesetxt. Si· Ausbeute an likotin*

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säure beträgt 75 Kolprozent, bezogen auf umgesetztes 3-Picolin. nachteilig an diesem Verfahren sind außer der verhältnismäßig geringen Ausbeute beim Einsatz von Alkylpyridin die Isolierung des Beaktionsproduktes aus konzentrierter Schwefelsäure sowie der apparative Aufwand, der sich infolge der konzentrierten Säure und der hohen Temperaturen besonders kostspielig gestaltet«

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man Isonicotinsäure sowie Nikotinsäure in einem technisch sehr einfachen Vor-» fahren und in sehr guten Ausbeuten dadurch herstellen kann, daß man 3- beziehungsweise 4—Alkylpyridine oder solche enthaltenden Basengemische In einem organischen inerten Losungsmittel im Verhältnis 1 i 1 bis 1 ι 10 oder in einem Oberschuß an Basen oder deren technischen Gemischen auflost bzw· verdünnt und bei 130 » 200⁰C mit Stickstoffdioxid in Gegenwart von Selendioxid oxidiert» 23er Vorteil dieses Verfahrens liegt darin, daß die Oxidation bei verhältnismäßig niederen Temperaturen drucklos vorgenommen werden kann und daß der Oxidationsmittelverbrauch nahezu der theoretischen Menge entspricht. Das bei der Oxidation entstehende Stickstoffmonoxid wird reoxidiert und in den Kreislauf zur Oxidation wieder eingesetzt» <.

Bei der Oxidation von 4—Alkylpyridin bei 130⁰O entsteht neben Isonicotinsäure teilweise 4-Alkylpyridinnitrat. Es wurde gefunden, daß durch ITacherhitzen des Eeaktionsgemisches auf I70 18O⁰C der Teil an 4-Alkylpyridinnitrat« der die Isonikotinsäure

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verunreinigt, in Xsonikotineäure überführt werden kann, ohne daß zusätzlich STO₂ eingeleitet wird« Bei der Oxidation von 3-Alkylpy-rldinen hingegen wird dl· ffacherhitzung unter gleichseitiger Bachoxidatioa bei 170 - 200°0 vorgenommen*

Seewelteren wurde gefunden, daß Man ein technisches Basengemisch, das In der Hauptsache aus 3- und 4-Iiethylpyridin besteht, also etwa die ßiedelaga 1JO bis 14O⁰O hat und aus dem die Hauptmenge an vorhandenem 2#6-Dimethylpyridin in an sich bekannter Weise, nämlich in 7orm des Hydrochloride, abgetrennt worden ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel stufenweise mit Stickstoffdioxid SU den entsprechenden Carbonsäuren oxidieren und damit eine quantitative Trennung von Isonikotinsäure und nikotinsäure erreichen kann* So wird 4-Hkylpyridin bereits bei 130°0 zum größten Teil ra Isonikotinsäure oxidiert, während 3-Alkylpyridin und restliches 2«6~Dimethylpyridin bei dieser Temperatur hauptsächlich als Hitrat vorliegen· Oberhalb 150⁰O geht das 5-Methylpyridlnnitrat durch Kachoxidation in Nikotinsäure über« Di· Oxidationsprodukte des 2*6-Derivates sowie des in geringer Menge vorhandenen d -Picolin, 2-Alkylpyridin erleiden Zersetzung unter Bildung von Pyridin. Die Trennung wird folgendermaßen vorgenommen! Zunächst wird das Gemisch bei 130⁰O oxidiert· lfaeh beendeter xrOg-Aufnahme wird eine halbe Stunde auf 180⁰O nacherhitzt; das Beaktionsgemlsch wird danach auf I30 - 15O⁰O abgekühlt, die quantitativ ausfallend· Isonicotinsäure bei dieser Temperatur

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— - S 1620159 abgesaugt, mit heißem Trichlorbenzol naohgewaschen und das Piltrat zur Nachoxidation bei 180 - 200⁰O eingesetzt· Sobald die U0₂-Aufnahme beendet 1st» kann eine halbe Stunde bei gleicher Temperatur nacherhitzt oder das Beaktionsgemiach direkt auf Zimmertemperatur abgekühlt werden« Die ausgefallene nikotinsäure wird abgesaugt· Die Tiichlorbenzolmutterlauge, in der Anteile von nioht umgesetztem 5-Alkylpyridin enthalten sein können, wird wieder in den Kreislauf eingesetzt· Die Oxidation wird technisch in der Weise durchgeführt, daß man dl« Ausgangsverbindung in einem inerten Losungsmittel im Verhältnis 1 s 1 bis It 10 löst, dieses Gemisch in einen Behälter aus korrosionsbeständigem liaterial einträgt (Email-, Glas- oder Y^A) und bei einer bestimmten Temperatur gasförmiges Stickstoffdioxid einleitet« Das Oxidationsgefäß ist Ausgestattet mit einem Bohrer» Thermometer, Einleitungsrohr für gasförmiges HO₂ sowie einem ffickfluBkühler verbunden mit einem Wasserabscheider, um einerseits das bei der Reaktion entstehende» Wasser auszukreisen, andererseits das mltgefuhrt» lösungsmittel zurückzuführen· lian kann die Beaktlon auch so führen, daß man die erforderliche Hange inertes !lösungsmittel vorlegt und die Beak« tionskomponenten getrennt zudosiert, Abgestimmt Auf die etöchiomatrischen Mengen. Schließlich kann man« um den siedepunkt der Alkylpyridine eu erhöhen, die Eeaktion unter leichtem Druck (1-5 atä) durchfuhren·

Ale inerte lösungsmittel sind «um Beispiel chlorierte Benzole oder Bitrobenzol geeignet» lian kann auch so verfahren, daß an

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Stelle der inerten lösungsmittel dia einzelnen Basen oder deren technische Gemische la Überschuß eingesetzt werden· 3m falle der Gewinnung yon Isonicotinsäure wird ^aTi*! die Oxidation bei 13O⁰C wie vorbeschrieben durchgeführt und dl· gebildete Isonicotinsäure lautend aus dem Kreislaufproxeö entfernt. Das anhaftende 4-Alkylpyridinnitrat wird ana dor wäBrigon lösung durch Alkali gespalten und das 4-Alkylpyridin in den Prozeß zurückgeführt· Eine andere Möglichkeit der Spaltung besteht darint daß »gfl die Nachreaktion in Am^ftVpiiifr en die Oxidation bei 13O⁰O bis 18O⁰O unter Druck vorni*at. Ia falle der Gewinnung von nikotinsäure duroh Oxidation des 3-Alkylpyridine, die in überschüssigen Basen gelöst sind, wird die Nachreaktion und gleichzeitige Hachoxidation ebenfalls unter Druck bei 180 -200°C durchgeführt· Wird von technischen Basengeaisohen, "vorzugsweise der Siedelage 140 - 150°0 ausgegangen» dann erfolgt die Abtrennung der Isonicotinsäure wie Toitehend ausgeführt und die anschlieBende Oxidation des 3-Methylpyridina ebenfalls unter Druck· Die Einleitungsgeschwindigkeit des Stickstoffdioxids kann «wischen 0,5 - 2 g in der Minute betragen·

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungagomäße Verfahren« -.

Beispiel 1t

94 g 4-liethylpyridin 94 3Üg werden la 750 g 1,2,4-Triohlorbensol gelöst und in das Torbtechriebene öeflfi eingetragen j

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1 g Selendioxid wird zugesetzt, die Mischung auf 150⁰O aufgeheizt, und unter Einhaltung dieser Temperatur wird SO₂ mit einer Geschwindigkeit von 0,5 g/ULn eingeleitet· Aufgenommen werden 140 - i45 g SO₂ (Theorie 140 g)« Danach wird 1/2 Stunde auf 175 * 180°C,ohna HO₂ einzuleiten, unter gleichzeitigem Abdestilliexen. des dabei entstehenden Salpetersäuren Beaktionswassers nacherhitzt· Das Beaktionsgemisch wird auf 1JO⁰O abgekühlt und 1/2 Stunde auf 1JO⁰O gehalten. Dann wird bei dieser Temperatur dl· Bohsaure abgesaugt« Die tfachwäsche erfolgt mit 150⁰O heißem Srleblorbensol» Man erhalt 110 g rohe Isonikotinsäure, die frei 1st τοη salpetersauren Saison* Die Säure wird in 5OO al Wasser und 80 sal konss» Salzsäure in der Hitze aufgelöst, die Losung auf P₂ ■» 3,6 eingestellt· Ea fallt Isonikotin- säure in einer Menge von 100,2 g mit einem Tp - 314 - 317⁰O «us* Das entspricht einer Ausbeute τοη 86,7 % d.Th. Aus dem Beaktionswasser konnte 1 g Methylpyridin isoliert werden (entsprechend 1,3 β Isonikotinaaure)^ so daß unter Berücksichtigung des zurückgewonnenen 4-4iethylpyriaine die Auebeute - 8?,β % beträgt«

Beispiel 2 t

Der Versuch wird durchgeführt wie unter Beispiel 1 beschrieben« Eingesetzt werden 94 g 3-Methylpyxidin 98%ig₀ Eingeleitet werden 0,5 g BO₂ZKiJi 1ml einer Temperatur von 130⁰C« die SO₂-Auf nähme beträgt 65 g* Sine laeeerabseheidung erfolgt bei dieser temperatur nicht· Danach wird auf 180⁰O erhitzt und die

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mit 0,5 g/Minute fortgesetzt. Es erfolgt eine zusätzliche Aufnahme von 70 g NO2 · Nach Beendigung der NO^-Zufuhr wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, Die Nikotinsäurefällung tritt bereits bei 176⁰C ein. Nach vollständigem Erkalten auf Zimmertemperatur wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 90 g Rohsäure. Diese wurde in 400 ml Η~0 und 40 ml HGl konz. aufgelöst und mit NaOH auf den isoelektr* Punkt eingestellt. Man erhält nach Einengen der Mutterlauge insgesamt 79 S Nikotinsäure mit einem Fp von 235 - 237°G· Aus der Trichlorbenzol-Lösung erhält man 11,7 und aus dem Reaktionswasser 9»36 g 3-Methylpyridin, so daß sich die GesamtauBbeute an Nikotinsäure auf rund 85 % erhöht.

Beispiel 3 '»

Eingesetzt wird ein technisches Gemisch folgender Zusammensetzung:

4-Methylpyridin 52,8 %

3-Methylpyridin 38,9 %

2,6-Dimethylpyridin 4,5 %

2,4-Dimethylpyridin 1,0 %

2-Aethylpyridin 1,4 %

2-Methylpyridin 1,4 %

Dieses Gemisch wurde erhalten, indem man in einer technischen Basenfraktion, Siedelage 140 - 150⁰C, nachstehender Zusammensetzung Salzsäuregas einleitet, und zwar so viel, daß der Gehalt an 2,6-Dimethylpyridin von ursprünglich 13,3 % auf ca.4,5 % herabgesetzt wird. Das 2,6-Dimethylpyridin-Ohlorhydrat, das

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bevorzugt gebildet wird und aus dem Gemisch ausfällt, wird abgesaugt und das Filtrat vor Einsatz durch BehändeIb mit festem KQH wasserfrei und.chlorfrei gemacht»

4-Methylpyridin	48,8 %
3-Methylpyridin	33,8 %
2,6-Dimethylpyridin	.13,3%
2,4-Dimethylpyridin " i - -	1,1%
2-Aethylpyridin	1,2 %
2-Methylpyridin	1,8%

94 g des oben erstangegebenen Basengeini sehe s werden wie in Beispiel 1 ausgeführt mit Trichlorbenzol verdünnt und nach Zugabe von 1 g .Selendiaxid auf 13O⁰G erhitzt. Eingeleitet" werden 0,5 g NO^/Min bei 130⁰O. Die Aufnahme beträgt 95 g Bas Reaktionsgemisch wird danach auf 18O⁰C aufgeheizt, das dabei entstehende salpetersaure Wasser abdestilliert und anschliessend Y2 Stunde auf 13Q⁰G gehalten. Die ausgefallene Isonikotinsäure, wird unter Beibehaltung der Temperatur abgesaugt, mit 130⁰G heißem Trichlorbenzol nachgewaschen und im Vakuum bei 130⁰C getrocknet.

Das Trichlorbenzolfiltrat wird zur Nachoxidation auf 18Q⁰G aufgeheizt und die NQp-Einleitung mit 0,5 g/Minute fortgesetzt. Nach beendeter NOp-Aufnähme wird die NOp-Einleitung bei 20Q⁰C weitergeführt, bis keine Aufnahme mehr stattfindet. Man läßt auf Zimmertemperatur erkalten und saugt die ausgefallene Nikotinsäure ab. Nach Waschen mit .-Trichlorbenzol wird sie im Vakuum bei 100⁰G getrocknete

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Es werden erhalten? 55 ₅ Q g rohe Isonikotinsäure vom Fp 316 318⁰O sowie 1_S19 s 4-Methylpyridin, das aus dem Beaktionswasaer zurückgewonnen wurde. Die Ausbeute entspricht 85*5 %·, besogen auf verbrauchtes 4-Methylpyridin. Die Reinigung kann wie in Beispiel 1 beschrieben erfolgen·

Außerdem erhält sau. 35*6 g rohe Nikotinsäure· Biese wird in Wasser gelöst, etwa 3 Λ* Natriumdithionit zugegeben, 1 Stunde gekochtt anschließend auf den ieoelektrischen Funkt eingestellt und Maeii Erkalfeen di© ausgefallene Nikotinsäure abgesaugt« Es fallen as 26,3 g rai&e ilikotiiisäure mit einem Fp von 236 - 237^&Q sowie 8,52 g 3-Methylpyridin, das aus dem Reaktionewaeses? zurückgewonnen wurde·

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Claims

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1« Verfahren zur Herstellung -von Nikotinsäure und Isonicotinsäure aus 3- beziehungsweise 4-Älkylpyridinen oder solche enthaltenden Basengemischen durch Oxidation mittels eines Stickstoffoxide in Gegenwart von Selendioxid als Katalysator, '

dadurch gekennzeichnet,

daß man die zu oxidierenden Basen in einem organischen inerten lösungsmittel im Verhältnis 1 s 1 Ms 1 t 10 oder in einem Überschuß an Basen ed@r deren t@@hni Gemischen auflöst beziehungsweise verdünnt tmß> bei 200⁰C₉ gdgebenenfalle unter üärack« mit Stickstoffdioxid behandelt«

2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet« daß man die Oxidation des J-Jiethylpyri&ina zunächst solange, bei 130⁰G -vornimmt, bis kein Stickstoffdioxid mehr aufgenommen wird und danach bei I70 bis 200⁰O die Einleitung von Stickstoffdioxid fortsetzt, bis keine Gasaufnahme mehr stattfindet _t worauf das Beaktionsgemisoh auf Zimmertemperatur abgekühlt und die ausgefallene Hkotinsaure abgetrennt wird·

5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation des 4-Uethylpyridins zunächst bei I30 -

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14O⁰C vornimmt und das Eeaktionaprodukt 1/2 bis 2 Stunden auf 180⁰O nachorhitzt, vorauf man die Isonikotinsäure unter Abkühlung in einem Temperaturbereich von 170 bis 100⁰C durch Kristallisation abtrennt·

4-· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein auf 100 bis 140⁰C vorerhitztes technisches Gemisoh von Alkylpyridinen, das in der Hauptsache aus 3- und 4-Methylpyridin besteht und aus dem die Hauptmenge des enthaltenen 2,6-Dimethylpyridins in. an sich bekannter Weise abgetrennt ist, solange mit Stickstoffdioxid behandelt, bis kein Gas mehr aufgenommen wird, die erhaltene Beak* tionsmischung bei 180⁰C naohreagieren laßt und unter Ab* kühlen auf 1JO⁰G die Isonikotinsäure abscheidet, worauf man in das Filtrat erneut Stickstoffdioxid bei 180 bis 20O⁰C einleitet, bis kein Gas mehr aufgenommen wird und nach Abkühlen auf Zimmertemperatur die Nikotinsäure aus dem Beaktionsgemisch abtrennt·

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation, bei Drücken von 1 bis 5

vornimmt· . · .·.-■■ ·.■···

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