DE1620074A1 - Piperidin-Derivate - Google Patents

Description

D*. PHIl.. 01. IER. POL Iß? Π 07 K-U RTKOHLER 8 MÖNCHEN 2 PATENTANWALT AMAlIENSMASSiIS

Ttl#phon 28454J .

24. Oktober I969 . P 16 20 074.1

N.V. Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken v/h Brocades-Stheeman & Pharmacia, Meppel (Holland)

P iperidin-D erivate

Die Erfindung bezieht sich auf neue, therapeutisch wertvolle N-Aralkylpiperidine und ihre Säure-Additionssalze.

Die neuen N-Aralkylpiperidine gemäßder Erfindung weisen die allgemeine Formel auf:

in der R* ein niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl), R„ ein ' Halogenatom (vorzugsweise Chlor), m eine ganze Zahl nicht über k und η Null oder eine ganze Zahl nicht größer als 4 bedeutet, wobei die Summe von m und η vorzugsweise die

009811/1551

Zahl 6 nicht übersteigt. Unter "niederes Alkyl" sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.

Diese neuen N-Aralkylpiperidine sind therapeutisch wirksame ^ Verbindungen mit analgetischen Eigenschaften, mit den Eigenschaften der Blutdruckerniedrigung und mit lokalanästhe tischer Wirksamkeit. Auch sind diese Stoffe Potentiatoren von Pharmaceutika, zum Beispiel verlängern sie merklich die Hexobarbital-Natrium- oder Alkohol-Narkose. Bei der Verwendung für therapeutische Zwecke können sie als solche verwendet werden oder in der Form von Additionssalzen mit nichttoxischen Säuren, d.h. Salzen, die für den tierischen Organismus bei der Verwendung in therapeutischen Dosen nicht schädlich sind, die von anorganischen Säuren, P wie z.B* Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, herstammen, oder von organischen Säuren, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Essigsäure, Bern-· steinsäure und Pamoasäure (Embonsäure m J2j.2'-Dihydroxy—-1,l'-dinaphthyl-aethan-3t3^l-dicarboxylsäure). Bevorzugte Verbindungen« die nach der Erfindung hergestellt werden sollen« sind die der Formel I, in denen R₁ Methyl« S₂ para« .Chlor, m 2 oder 3 und η Null oder 1 und insbesondere 4-(p-Chlorphenyl)-1- Qi-(3 »4-dimethoxyphenyl)äthylj-piperidin ist, sowie ihre Additionssalze stit nichttoxischen Säuren.

009811/1551

BAD ORIQJNAL

Die erfindttngsgeraälien neuen N-Aralkylpiperidine der Formel I können hergestellt Herden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:

{in der R... und m die obigen Bedeutungen haben) mit einem Säilreanhydrid der Formel,; . ...;.. , . . . , , ,

III

(in der R und η die obigen Bedeutungen haben), Dehydratisieren der entstehenden Säure-Verfeindung der Formel:

(CH ) -NH

Δ m

IV,

0 09811/1551

BAD

vorzugsweise durch Rückfluß«ieden axt dem Anhydrid einer niederen aliphatischen Carbonsäure, insbesondere Essigsäure, zur Bildung einer Verbindung der Formel:

und Reduzieren der Carbonyl-Grüppen in dem erhaltenen Imid zu Methylen, -CH₀-, auf an sich bekannte Weise, Vorzugsweise mit'einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid. Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln II und III wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen

Lösungsmittels, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt.

Die N-Aralkylpiperidine der Formel I können auch hergestellt werden durch Umsetzen eines Aldehyds der Formel:

^(CH2⁾m-l^CH0

(in der R und m die obigen Bedeutungen haben) mit einem Piperidin-Derivat der Formel:

BAD ORIQiNAL

0098 1 1/1551

1B2Ö074

in der R-und n die otogettBedfeutungett'haben.

wird durchgfefilhrt unter ύ&η Bedingungen

Die neuen Piperidiaderiyate te,'a?mBn durcti Uffisötzen einer Ver-feindiSäg" der

werden

(in der il^ und al die ©bigeji Bedeiitung^tt; feaben nad X ein Halojsenatora ist) ext einem Piperidinderivat^ der Formel VIX. Die Reaktion wird vorzugsweise i» Segeawart eipes inerten organischen Lösungsmittel^ J5,B* Benzolj Toluol oder Xylol_f und In Gtegenwart eines säurebindenden Mittels₄ z.B. Kaliumkarbonat, oder eines Überssfesisses des Piperidin*Äüsgangsj durchgeführte

Säureadditioassalze der Formel X körntest in an «ich bekannter Weise hergestellt werdest, sum Beispiel. «Jttrch Lösen der Base ±n einem inerten organischen Lösungsmittel* wie z.B* Diäthyläther oder Benzol_$ und Zugeben der äquivalenten Menge der gewählten Säure₉ gelöst im gleichen Lösungsmittel,

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von Piperidinderivaten der Erfindung*

Beispiel I

(a) zu einer Lösung von 80 g Homoveratrylasnin in 5^0 sal Benzol werden portionsweise unter Rühren SO g 3—(p-*Chlor— phenyl)glutarsäureanhydrid zugegeben. Die Temperatur steigt auf etwa ^5° C. Es wird während etwa drei Stunden mit dem Rühren fortgefahren nach Zugeben· Kristalline 3 - (p-Chlorphenyl) N- |j2- (3 $ 4-dime thoxyphenyl) ä thylj -jg.u taramsäure wird abfiltriert und mil; Benzol gewaschen. Die Ausbeute beträgt 147 g. Das Amid kann für die nächste Reaktionsstufe ohne weitere Reinigung verwendet werden.

(b) 100 g 3-(p-ChlorpheHyl)N-^2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyi) -glutaramsäure und 300 ml Essigsäureanhydrid werden zusammen während 3 Stunden zum Rückflußsieden erhitzt. Nach dem Kühlen

BAD 009811/1551

kristalÜÄiert ^^ijp-r
phenyl)äthyfl -slutarimidl^iiS wad wird abfiltriert* Die Kristalline Masse niixü m%t &thylalkohl gewaschen und getrocknet· Die Ausbeute betragt 72 g, der Schmelzpunkt ist 173 - ° C

(c) 35 S Lithiumalurainiumhydrid in l600 ml wasserfreien Tetrahydrofuran wird zum Beginn des Rückflußsiedens erhitzt. Es werden dann 72 g 3^(p-Chlorphenyl)^N-J2-(3, %-dimethoxy'-phenyl)äthylj-glutarimid portionsweise unter Rühren zugegeben· Das Gemisch wird während k Stunden zum Rückflußsieden

- ι

erhitzt} man läßt es über Macht beim Raumtemperatur stehen. Durch Zugabe von Wasser wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zersetzt. Die Metallhydroxyde werden abfiltriert und,dann der größte Teil des Tetrahydrofurans abdestilliert. Zu dem Rückstand wird nach dem Abkühlen Methylalkohol zügegeben. Erhalten werden 56 g 4-(p-ChlorphenyiJ-ifs^Oi^" dimethoxyphenyl)äthylj-piperidin* Die freie Base wird in das Hydrochlorid umgewandelt durch Zugeben einer Lösung von ChlorwasserstOffsaure in Diäthyläther zu einer Lösung der Base im gleichen Lösungsmittel« Das Hydrochlorid wird durch Kristallisation aus Aceton gereinigt. Schmelzpunkt: 237 - 238° C (in Öl).

09811/1551

■■■..■■'..■'.. 8 . '■ ; -

Analyse:

Berechnet auf ^c _zi^il2?⁰2^UCl2:^{! C: 6}^*⁶⁴ # ^{Hi 6}*^8? $ ^N; 2»54 % Gefunden! Ci 63_f6ö -Ji' Hi 6^8? % N: 3«39 Jfc.

Beispiel Il

Es vfird nach dem Verfahren des Beispiels I gearbeitet, w jedoch unter Verwenden der äquivalenten Menge 2-(p—Chlorphenyl)glutarsäureanhydrid (hergestellt nach der Vorschrift der britischen Patentschrift 877 306) anstelle des 3-(p-Chlorphenyl)glu tar säur eanhydrid 5 erhalten wird 3**(p~Chlorphenyl)-1-Γ2~(3§4-dimethoxyphenyl)äthyijpiperidin-hydrochlorid. Nach dem Kristallisieren aus Aceton ist der Schmelzpunkt des Hydrochloride 1?3 - 1?4° C. ^
Analyse:

Berechnet auf C₂₁H₃ O^NCl: C: 63,64 % H: 6,87 % N: 3,5^ % Gefunden: C: 63,24 % H: 6,95 % N: 3_f62 %

Beispiel III

Ein Gemisch aus 8,5 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd und 10 g 4-(p-Chlorphenyl)piperidin in 100 ml Benzol wird während 30 Minuten zum Rückflußsieden erhitzt. Das Benzol wird abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Äthylalkohol aufgenommen; es werden 5 g Natriumborhydrid zugegeben;

BAD ORSGiNAL

009811/1551

man iäöi -d&s <aemisa& iifeQS* SiacJit-gtetotto Bs wirö^: däM ©ine »eitere Msap wa» 1 g

es wird das Gemisch' UBxfer

iiinuteii erhitzt* Äthylalfeoliöi /wirsä -aMestAXilej·*j -.«$&r■

Hockstand,wird.-.mit Bn Ä

und: dann .mit.Ätlser f;s

wird mit Mögüösiuuus«3,£at; §etK©;c&si^t_s. £i"&tri©rt-«ηώ: dtixrch/ -.- "'"

Abdampfen des itosiesgssiAt-teJ K©is3eji.ttfiert»_:"2tt werden löO ml wasser frei »& B©i*soi .und 10 «X gebeng wonach 3 mX .Äc&t-yichXoE^id^ trcspf^enweis« -linter;- Kühlen Z:Ug,esebett werden» Ma» laßt: das ;a©Hiiäcl$-&ei Eatamtejageratur

Benasol: und JPyridisi werfen:: sfcd©:gtiXX&ert und .der.Bückstand wird 'mit- einer 2n»Ciiloxwas3©r3toffsäuröXös-Kag feehandeXt ; und .mit- Beß&ol aur 'Entfernung- des i-Ütcetyi^^Cp-CirXörpli'enyl·} py-ridins.. gewasclien» Di© wMs^srige Lösung wird alkali sich Seinac-Iit-und mit Xtaer extirafeiert* Die ätherisch© Lösung wird mit. MatriumsttXfat/getrocknet und filtrierti der Äther wird abdestiXliert« Etwa /ans IS&de-der Destillation wird ToXuoX * znagegefeen. - tiad di@. Bös ti XIa-ti oss, fartgaführt-.zur Entfernung der lets tea Spores ^rni 5>js"i«iim. Der Siic&staiid wird. in.. Acetsn gelöst und- ©S: wird durcla. ^ugefeesi einer hoBimg. von Maleinsäure

00381t/ ISS 1:

in dem gleichen. Lösungsmittel das Maleat des 4-(p-Chlorphenyi)-l~C3t^-dimethoxybenzyl)piperidiaa ausgefällt. Die Ausbeute beträgt 7 g Maleat, der Schmelzpunkt ist I70 - l?l°C « nach dem Kristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Äther_β

Analyse: ^ ■ .

Berechnet auf C^HggCINOg: C: 62_t4o £ H: 6,11 % N; 3t°3 %

Gefunden: C: 62*56 % Hs 6_t22 % N: 3,02 %,

Beispiel IV

Eine Lösung von 12 g 3_t4~Dimethoxybenzylbromid in 20 ml wasserfreien Benzol wird tropfenweise asu einer Lösung von 10 g von 4-ίp-Chiorphenyl)piperidin in 5Θ al wasserfreien, 10 g Kaliumkarbonat enthaltendem Benzol zugegeben. O&a Gemisch läßt man 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Filtrieren wird Benzol abdestilliert. Her Rückstand wird

-1
mit einer 2n Natriumhydroxydlösung behandelt und mit Äther extrahiert» Die ätherische Lösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet ₉ filtriert und durch Abdampfen des Lösungsmittels ,konzentrierta Das rohe Reaktionsprodukt wird in etwa der gleichen Weise wie in Beispiel IXX beschrieben behandelt; erhalten werden 6,5 g 4-(p-Chlorplieayl)-i-C3_t4-dimethoxybenzyl)-piperidin~aaal@at vom Schja©l:&pu>iil£t ±70 — 171° C*

00981 1/1551

1820074

Die gemäß der Erfinduttg erhaltenen Stoffe werden nach in der Pharmakologie üblichen. Methoden weiterverarbeitet. Die Stoffe gemäß der Erfindung werden nach in der Pharmakologie üblichen Methoden weiterverarbeitet. Die Stoffe werden vorzugsweise oral verabreicht, z.B« in Form von Tabletten, Pillen und Kapseln. Die Stoffe können auch flüssig in Form von Suspensionen_s Emulsionenj Syrtips oder Elixieren in Wasser oder üblicherweise benatzten flüssigen Medien für die öralverabreichüng verwendet werden. Die Stoffe gemäß der Erfindung lassen sich auch parenteral verabreichen, z.B. als Suspension oder Emulsion in vegetabilem Öl, z.B. Olivenöl<=

009811/1551

Claims (6)

*· IS — P at β ntansprüch e

1. N-Aralky!piperidinderivate der allgemeinen Formel:

in der R. eine niedere Alkylgruppe_s R₂ ein Halogenatom, m eine pnze Zahl 1, 2_t 3 oder k und η Null oder eine
ganze Zahl 1, Z₉ 3 oder k darstellt) wobei vorzugsweise die Summe von m und η die Zahl 6 nicht übersteigt, und
deren nicht-toxische Säure-Additionssalze.

2. N-Aralkylpiperidinderivat^B der Formel:

^Vm"

in der m 2 oder 3 und η O oder 1 darstellt und deren
nicht-toxische Säure-Additionssalze_e

.zue Unterlagen

0098 1 1/155 1

3, ^-Cp

piperidin und dessen. Hydrochlorid

4. 3-(p-Chlorphenyl)-l-[2-»(3t4-diinethoxyphe»yl)äthyi| piperidin und dessen Hydrochlorid.

5« 4-Cp-Chlorphenyl)-l-(3»4-dimethoxybenzyl)piperidin und dessen Malest»

6. Pharmazeutische Präparate, enthaltend mindestens ein N-Aralkylpiperidinderivat nach den Ansprüchen 1 bis oder ein Salz einer solchen Verbindung als

11/1551 ßÄO ORIGINAL