DE1618737A1 - Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxyenalen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxyenalen

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DE1618737A1
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acetal
dimethyl acetal
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chloroform
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Hermann Dr Esterbauer
Erwin Prof Dr Schauenstein
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Nitritfabrik & Co GmbH
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Nitritfabrik & Co GmbH
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxyenalen Zusatz zu Patent . ... ... (Patentanmeldung N 24 090 IVb/12 o) Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 4- Hydroxyenalen.
  • 4- Hydroxyenale sind pharmazeutisch interessante Stoffe, da sie die Eigenschaft aufweisen, die Atmung und Gärung von Karzinomzellen und damit das Tumorwachstum zu hemmen. Bemerkenswert ist die Tatsache, daß diese Verbindungen trotz ihrer starken Giftigkeit auf Tumorzellen auch in einer vielfach höheren Konzentration die Atmung der gesunden Zellen nicht schädigen 4- Eydroxyenale, welche bisher nur als Teilprodukte nach dem Verfahren des Patents 1 134 180 gewonnen werden konnten, werden nach dem Hauptpatent dadurch hergestellt, daß man einen alipathischen Aldehyd der allgemeinen Formel a) mittels Essigsäureanhydrid und Kaliumacetat zum Enolacdat umsetzt, b) das Enolacetat mit Brom in alkoholischer Lösung zum 2- Bromaoetal umsetzt, c) das 2- Bromacetal mit Kalilauge zum Enalaoetal spaltet, d) das Enalacetal mit N-Bromsuccinimid Zum 4- Bromenalacetal bromiert, e) das 4- Bromenalacetal mit Natrimucarbonat zum 4- Hydroxyenalacetal umsetzt und £) letzteres mit schwachen Säuren zum 4- Hydroxyenal verseift.
  • Es wurde nun gefunden, daß sich die Ausbeute stark erhöhen und die zur Synthese der Endstufe erforderliche Zeit wesentlich verringern lä#t, wenn man die ersten drei Reako tionsschritte des Hauptpatents folgendermaßen abändert: a) den alipathischen Aldehyd mit Brom in Chloroform bei -20° C in 2- Stellung bromiert, b) durch Zugabe von Methanol zum 2- Bromacetal umsetzt und c) das 2- Bromacetal mittels KOH, beispielsweise durch Kalischmelze oder durch Reaktion mit KOH in Triglycol bei 1800 a in das Enalacetal überführt.
  • Das erhaltene Enalacetal wird nach den Verfahrensschritten d)) bis f) des Hauptpatents weiterbenhandelt.
  • Im folgenden werden die im Vergleich zum Hauptpatent neuen Verfahrensschritte a) bis c) anhand eines Synthesebeispiels erläutert: 1.) Zu einer Lösung von 2 Mol Aldehyd in 150 ml Chloroform tropft man unter Rühren 2 Mol Brom, gelöst in 100 ml Chloroform. Die Temperatur soll dabei 3000 nicht übersteigen.
  • Nach beendeter Zugabe rührt man solange bei 3000 weiter bis die ursprünglich rot gefärbte Lösung gelb geworden ist.
  • Zu dieser Lösung werden unter Rühren bei - 10°C 500 ml Methanol zugetropft Man läßt ca. 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und läßt dann das Reaktionsgemisch unter Rühren zu einer Lösung von 2 Molen Natriumcarbonat in 1,5 1 Wasser zufließen. Die organische Phase (Chloroform und Brom aldehyddimethylacetal) wird abgetrennt und mit wasserfreien Natriumcarbonat getrocknet.
  • Man destilliert das Lösungsmittel bei Normaldruck ab. Der Rückstand wird unter Zusatz von wenig Natriumcarbonat (wasserfrei) im Wasserstrahlvakuum über eine gut wirkende Kolonne destilliert. Tab. 1 gibt die Ausbeuten, Siedepunkte, Dichten und Brechungsindices der auf diese Weise hergestellten α-Bromaldehyddimethylacetale.
  • Tabelle 1
    Eingesetzter erhaltener Ausbeute Kp10mmHg d20 n20
    Aldehyd I Brom-Aldehyd II %
    Butanal Br-Butanaldimethylacetal 80 66 1,3097 1,2916
    Pentanal Br-Pentanaldimethylacetal 70 81 1,2562 1,4498
    Hexanal Br-Hexanaldimethylacetal 67,5 94-95 1,1972 1,4502
    Heptanal Br-Heptanaldimethylacetal 53s8 108-110 1,1821 1,4526
    Octanal Br-Octanaldimethylacetal 81 122-123 1,1494 1,4513
    Nonanal Br-Nonanaldimethylacetal 57t5 135-136 1,1312 1,4534
    Decanal Br-Decanaldimethylacetal 51 150-151 1,1416 1,4882
    2o) In einen 3 1 Dreihalskolben mit Rührer, Rückflußkühler und Destillationsaufsatz gibt man 3 Mol festes Kaliumhydroxyd und 2 Mol des jewiligenα-Bromaldehyddimethylacetals. Die Mischung wird unter Rühren am Ölbad auf 1800C erwärmt Sobald das Kaliumhydroxyd zu schmelzen beginnt (meist zwischen 1500 und 1600C Badtemperatur), darf die Temperatur nur mehr langsam gesteigert werden, da das geschmolzene Kaliumhydroxyd sehr heftig und unter großer Wärmeentwicklung mit dem Bromaldehyddimethylacetal reagiert. Die bei der Kaliumbromid-Abspaltung frei werdende Reaktionswärme führt in allen Pällen dazu, daß die Temperatur im Reaktionsgefäß schnell auf 180°C ansteigt, Die gebildeten Enaldimethylacetale destillieren dabei innerhalb von 20 bis 30 Minuten ab, sofern ihr Siedepunkt unter 180°C liegt, Dies ist bei Butenal-dimethylacetal, pentenal-dimethylacetal, Hexenal-dimethylaoetal und Heptenal-dimethylacetal der Fall.
  • Bei den übrigen Enal-dimethylaoetalen wird 30 Minuten bei 180°C gerührt und dann das gebildete Enal-dimethylacetal im schwachen Vakuum (200 mm Hg) abdestilliert. Das aus der Kalischmelze abdestillierte Produkt wird mit Natriumcarbonat getrocknet und anschließend bei Normaldruck bzw. im Wasserstrahlvakuum unter Zusatz von wenig Natriumoarbonat destlilliert. Tab. 2 gibt einen überblick über die Ausbeuten, Siedepunkte, Dichten und Brechungsidices der auf diese Weise aus den α-Bromaldehyddithylacetalen hergestellten Enaldimethylacetalen. Tabelle 2
    Eingesetztes erhaltenes Ausbeute Kp o@ d20 n20
    Brom-Aldehyd-DM II Enal-DM III
    Br-Butanal-DM butenal-DM 50 120/760 0,8829 1,413
    Br-Pentanal-DM Pentenal-DM 75 138-140/760 0,8753 1,4160
    Br-Herxanal-DM Hexenal-DM 67 164/760 0.8727 1,4186
    Br-Heptanal-DM Heptenal-DM 80 73/10 0,8643 1,422
    Br-Octanal-DM Octenal-DM 75 88-90 /10 0,8649 1,426
    Br-Nonanal-DM Nonenal-DM 50 100-103/10 0,864 1,431
    br-Decanal-DM Decenal-DM, 50 115/10 0,8636 1,436
    DM = Dimethylacetal Die weitere Verarbeitung der bei 2.) erhaltenen Enalaoetale, gemäß dem Hauptpatent wird im folgenden am Beispiel des Heptenaldiacetals gezeigt: 3.) Zwecks späterer Einführung.einer Hydroxygruppe in 4- Stellung wird das Heptenaldiacetal nach K. Ziegler mit N-Bromsucoinimid in molarem Verhältnis in Tetrachlorkohlenstoff als Lösungsmittel zur Reaktion gebracht. Als Katalysator dient hierbei Benzolyperoxid. Unter Rückflußkühlung wird die Lösung solange gekocht, bis kein N-Bromsuooinimid mehr naohweisbar ist. Bei dieser Reaktion wird Brom in 4- Stellung eingeführt.
  • 4.) Nnunmehr wird mit 10 %igem wässrigem Natriumcarbonat durch mehrtägiges intensives Schütteln Brom abgespalten und durch eine Hydroxygruppe in 4- Stellung ersetzt. Das Reaktionsgemisch.wird mit Chloroform extrahierte die Auszüge werden vereinigt und das Chloroform in Vakuum quantitatiy entfernt. Der Trockenrückstand wird erneut in wenig Chloroform gelöst und auf eine ohromatographische Kieselgel-Säule aufgebracht. Nach anfänglichem Eluieren mit Chloroform zur Entfernung der bei Schritt 3.) entstandenen Produkte wird mit ChloroSorm, das 5 % Methanol enthält, eluiert, wobei das Hydroxyenal-iimethylaoetal in reiner Borm erhalten wird. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die Substanz in flüssiger form9 die als solche therapeutisch verwendet werden kann.
  • Der Siedepunkt der Substanz konnte in Anbetracht der Labilität d des Stoffes noch nicht genauer bestimmt werden.
  • 5.) Durch Schütteln mit einer schwachen Säure, z.B0 mit kalter gesättigter wässriger Zitronensäurelösung, kann unter Abspaltung von Methanol die Aldeydgruppe als solche wieder hergestellt werden, so daß man flüssiges 4- Hydroxy-hept-2, 3-en-1-al erhält, das bis zu 0,4 g/10 ml in Wasser löslioh ist.
  • Dieses Endprodukt der Synthese zeigt im Ultraviolett des füra, p-ungesättigte Aldehyde typische Absorptionsmaximum bei 45 000 cm-1 mit einem spez. Extinktionskoefficzienten von #1 = 94~2 (gr-1. cm2). Im Infrarot erscheinen alle für die in der Substanz anwesenden Gruppierungen typischen Schwingungsbanden (-CH3, CH=CH-trans in Konjugation mit Aldehydgruppe, -¢H und -C=O einer Aldehydgruppe* -OH).
  • Die Abänderung der ersten drei Verfahrens stufen des Hauptpatents bringt im Vergleich zum Verfahren des Hauptpatents folgende Vorteile mit sicht 1. Die zur Herstellung des Enaldimethylacetals erforderliche Arbeitszeit kann von 30 Stunden auf 20 Stunden verkürzt werden.
  • 2. Die ausbeute, bezogen auf den als Ausgangsmaterial eingesetzten alipathischen Aldehyd, kann wesentlich gesteigert werden0 Tabelle 3 zeigt bei beiden Verfahren die zur Herstellung von 1 Mol Dimethylacetal erforderlichen Mengen an Ausgangsaldehyd.
  • Tabelle 3
    Pro Mol Enaldimethylacetal
    erforderliche Aldehydmenge (Mol)
    Enaldimethylacetal Zusatzpatent Hauptpatent b/a
    (a) (b)
    Butenal-DM 25 - -
    Pentenal-DM 1,9 25 13,2
    Hexenal-DM 2,2 8,4 3,8
    Heptenal-DM 2, 3 5,6
    Octenal-DM 1,6 2,5 1,6
    Nonenal-DM 3,5 5,9 1,7
    Decenal-DM 3,9 - -
    Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß im Vergleich zum Verfahren des Hauptpatents die Ausbeute an Enaldimethylacetal um einen Faktor von 1,6 bis 13,2 vervielfacht werden kanne

Claims (1)

  1. Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von 4- Hydroxyenalen der allgemeinen Formel in der R bedeutet: wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, nach Patent (Patentanmeldung N 24 090 IVbz12 o), dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise einen alipathit schen Aldehyd der allgemeinen Formel a) mit Brom in Chloroform bei -20°C in 2- Stellung bromiert, b) durch Zugabe von Methanol zum 2- Bromacetal umsetzt und o) das 2- Bromacetal mittels KOH, beispielsweise durch Kalischmelze oder durch Reaktion mit KOH in Triglycol bei 18000 in das Enalacetal überführt, welches nach den Verfahrensschritten d) bis f) des Hauptpatents weiterbehandelt wird0
DE19671618737 1963-11-28 1967-04-14 Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxyenalen Pending DE1618737A1 (de)

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