DE1617628B1

DE1617628B1 - Verfahren zur Herstellung wässriger, steriler Arzneimittelsuspensionen

Info

Publication number: DE1617628B1
Application number: DE1966M0070838
Authority: DE
Inventors: Neill Joseph Lawrence O
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1965-09-07
Filing date: 1966-09-06
Publication date: 1971-01-21
Also published as: FR1546469A; ES331228A1; NL6612607A; GB1149648A; NL159010B

Description

Wäßrige Arzneimittelsuspensionen werden üblicherweise sterilisiert durch Einwirkung von Gasen, z.B. Äthylen oxid, durch Einsatz chemischei Sterilisierungsmittel, wie flüssigem Propylenoxid, /J-Propiolacton oder Diäthylpyrocarbonat, die direkt zu der wäßrigen Suspension zugesetzt werden, und durch Sterilisation mittels trockener Wärme. Diese bekannten Sterilisationsverfahren haben bestimmte Nachteile. So bewirken die meisten Sterilisierungsmittel die Sterilität durch Alkylierung. Alkylierungsmittel sind bekanntlieh auch Carzinogene. Ferner führen bestimmte Sterilisierungsmittel zu toxischen Endprodukten oder Verunreinigungen, wie restlichem Sterilisierungsmittel und bzw. oder Äthylengykol oder Äthylalkohol. Sterilisierungsmittel wie /5-Propiolacton unterliegen einer Hydrolyse unter Bildung saurer Endprodukte. Gase wie Äthylenoxid können explosiver Natur sein. Spuren an Feuchtigkeit können sowohl ß-Propiolacton als auch Diäthylpyrocarbonat inaktivieren, ohne daß eine wahrnehmbare, physikalische Veränderung der Zubereitung festzustellen ist. Die Sterilisation mittels trockener Wärme führt bei bestimmten Feststoffen selbst bei Temperaturen unter 120° C zur Verfärbung oder Zerstörung. Zum Beispiel wird das Steroid Dexamethasonacetat bei Einwirkung trockener Wärme von 100°C bräunlichgelb. Schließlich erfordern die bekannten Sterilisationsverfahren und -techniken bei der aseptischen Kristallisation und Umkristallisation von sterilen Feststoffen innerhalb bestimmter Teilchengrößebereiche auch aseptische Einwirkungen, um Probenahme, Unterteilung, Verpackung und Lagerung bei sterilen Bedingungen durchzuführen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung wäßriger, steriler Arzneimittelsuspensionen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein teilchenförmiges, festes Arzneimittel vorbestimmter Teilchengrößeverteilung in gesättigter Natriumchloridlösung bis zum Emtntt der Sterilisierung erhitzt und das sterilisierte Produkt abkühlen laßt.

Durch das erfindungsgemaße Verfahren werden die obenbeschTiebenenNachteilevermieden DerpH-Wert der Suspension wird durch das Sterihsationsverfahien nicht beeinflußt. Ebensowenig ergibt sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Veränderung der Teilchengröße. Die erfindungsgemäß hergestellten sterilen Suspensionen eignen sich besonders für die parenterale oder ophthalmische Anwendung.

Das Sterilisieren des festen Arzneimittels in der gesättigten Natriumchloridlösung kann z. B. durch Autoklavbehandlung (Wasserdampf unter Druck) oder durch Tyndallisation erfolgen. Vorzugsweise legt man das Natriumchlorid in einem Überschuß von 10% über die zur Bildung einer gesättigten Lösung bei 100°C notwendige Konzentration vor, um bei erhöhten Sterilisationstemperaturen eine gesättigte Lösung aufrechtzuerhalten. Man kann hierbei auch mit solchen Natriumchloridkonzentrationen arbeiten, daß die anfallenden Zubereitungen im isotonischen Bereich liegen.

Die verwendete Natriumchloridlösung kann auch noch Natriumbisulfit enthalten.

Die einie§e?§en«Äxzneimittel können nach chemisehen oder physikalischen · Methoden auf die entsprechende Teilchengröße vorzerkleinert werden, wie durch Kristallisation, Mahlung auf der Kugelmühle oder mit anderen mechanischen Mitteln oder nach den Luftabriebtechniken des Jetomizing oder Microatomizing.

, Beispiel 1

(Vergleichsbeispiel)

Ein Versuch, eine wäßrige Suspension für die parenterale Anwendung von Dexamethasonacetat nach den bisher angewandten Methoden zuzubereiten, führte zur Bildung von nadeiförmigen Kristallen, deren Zubereitung schwierig bis unmöglich war. Bei den aseptischen Ampullen ergaben sich ein Zusammenbacken und eine Überzugsbildung. Der Versuch einer Sterilisation mit trockener Wärme führte selbst bei Temperaturen im Bereich von 100 bis 120° C zur Verfärbung des Dexamethasonacetates. Eine Sterilisation durch Einwirkung von Äthylenoxidgas wurde im Hinblick auf die mögliche Verunreinigung eines Mittels für die parenterale Verabreichung mit Äthylenglykol nicht in Betracht gezogen. Die Lyophüisierung einer Lösung von Dexamethasonacetat aus einer Dioxanlösung (steril) und Herabsetzung der Teilchengröße unter aseptischem Vermählen mit Glasperlen führte zur Veränderung der Kristallform und zu einer Teilchengrößeverteilung, die das Vorhegen von Glas- ^ teilchen zeigte. Die Zerkleinerung von Dexamethason- \ acetat nach der Jetomizing-Technik auf eine Teilchengrößeverteilung mit 90°/₀ feiner als 10 Mikron und Sterilisation durch Autoklavenbehandlung führte zum Wachsen der Kristalle auf Größen von 300 bis 400 Mikrön. Der Zusatz von Salz, wie Natriumeitrat, saurem Natriumphosphat oder von Natriumchlorid in Konzentrationen unter dem Sättigungswert ergab ein ähnliches Kristallgrößewachstum.

Beispiel2

Es wird eine für parenterale Verabreichung geeignete, wäßrige Suspension der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Dexamethasonacetat .... 8 mg als Alkohol

Natriumchlorid 8 ml

Netzmittel*) 0,75 mg

Benzvlalkohol g_m2
Natriumcarboxamethyl-

cellulose 5 mg

Wasser für Iniektion q s λ

» ' 1 ml \

*) Als Netzmittel wird in dea Beispielen Polyoxyäthylen(20)-

hydriden, D. 1,06 bis 1,10, Viskosität 270 bis 430 cSt.

A. Man gibt das Natriumchlorid (0,8 Teile) zu 1»6 Teilen Wasser für die Injektion (nachfolgend kurz »Wasser«) hinzu. Eine vollständige Auf lösung des Natriumchlorides tritt selbst bei Zuführung von Wärme bis zum Siedepunkt nicht ein. Das Gemisch wird auf SO bis 90° C oder irgendeinen Wert bis herunter auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Dexamethasonacetat wird in der nach der Jetomizing-Technik erhaltenen Form zugesetzt ^un-d benetzt, wobei sich die Leichtigkeit, mit der die Benetzung des mikrofeinen Feststoffs erfolgt, durch Zusatz von 10 °/₀ der insgesamt verwendeten Menge des Netzmittels verstärken läßt. Der Ansatz wird sterilisiert, indem man 20 bis 30 Minuten bei 121° C autoklavenbehandelt.

B. Man löst den Rest des Netzmittels und die Natriumcarboxymethylcellulose in 70 Teilen Wasser, gibt den Benzylalkohol hinzu und löst ihn auf, klärt die Lösung durch Filtrieren, wie durch ein

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3 4

Sinterglasfilter, und, sterilisiert dann durch Auto- sterilisiert durch mindestens 15 Minuten Autoklavenbehandlung mindestens 15 Minuten bei klavenbehandlung bei'121⁰C.

121⁰C. C. Man löst die restlichen Bestandteile in 40 Teilen

C. Man vereinigt das Produkt von A mit dem Pro- Wasser und sterilisiert diese Lösung durch FiI-

dukt von B auf aseptischem Wege und gibt asep- ⁵ trieren kurch ein Sterilisationsfilter. tisch steriles Wasser auf 100 Teile hinzu. Das D. Man vereinigt das Produkt von A mit dem Pro System wird aseptisch homogenisiert und bei dukt von B und beide dann mit dem Produkt von

sterilen Bedingungen in Ampullen oder Mehr- C. Hierauf wird steriles Wasser auf 100 Teile

fachdosisampullen unterteilt abgefüllt. zugesetzt und die Suspension bei 105 bis 211 kg/

¹⁰ cm² durch einen Homogenisator zirkuliert, darauf

Das Dexamethasonacetat in der nach dieser Arbeits- [_n _emem sterilen, für die aseptische Unterteilung

weise erhaltenen, sterilen Suspension zeigt kein Kri- einer Suspension geeigneten Aufnahmebehälter

Stallgrößewachstum. Bei der Röntgenanalyse ist keine gesammelt und dann aseptisch unterteilt.

Veränderung der Kristallform festzustellen. Analytische Untersuchungen, einschließlich Ultrarotanalyse, is Die chemische physikalische, Stabilität dieser Suszeigen selbst nach Istündiger Autoklavenbehandlung pension ist über einen Zeitraum eines Jahres beobdes Steroid-Natriumchlorid-Gemisches bei 121⁰C ein achtet worden. Nach einem Jahr ergaben die chemiintaktes Dexamethasonacetat ohne Zersetzung. sehen Untersuchungen noch Werte über 100 % des

. -ίο Sollwertes. Die Teilchengröße wurde mikroskopisch

Beispie 30 unter Verwendung einer Mikronskala gemessen und

Eine für parenterale Verabreichung geeignete, wäß- die Teilchengrößeverteilungskurven mittels eines Coulrige Suspension ähnlicher Zusammensetzung wie im ter-Zählers ermittelt. Mikroskopisch war nach einem Beispiel 2 wird hergestellt, indem man die Natrium- Jahr bei Raumtemperatur nur eine geringe bis keine carboxymethylcellulose durch eine 50°/₀ige Sorbit- Zunahme der Kristallgröße festzustellen. Bei den bei lösung ersetzt. as 37 und 50⁰C aufbewahrten Proben jedoch war, sogar

Beisniel 4 nach 3- bis ömonatiger Aufbewahrung, ein gewisses

Kristallwachstum festzustellen. Das Kristall wachstum

Eine für parenterale Verabreichung geeignete, wäß- bei den erhöhten Temperaturen führt zur verstärkten rige Suspension ähnlicher Zusammensetzung wie in Lösung des Dexamethasonacetates, das in Form Beispiel 2 und 3, jedoch mit einem Gehalt von 2 mg 30 größerer Kristalle bis zu maximal 50 bis 60 Mikron Dexamethasonalkohol/ml, als Dexamethasonacetat, bei 50° C umkristallisiert. Die mit dem Coulter-Zähler wird hergestellt, indem man die Konzentration des nach einem Jahr bei Raumtemperatur ermittelten Netzmittels auf 0,075 Gewichtsprozent vermindert, Teilchengrößeverteilungskurven ergaben 90 % unter

■ 18 Mikron und 0^Q/₀ über 28 Mikron. Die Teilchen in

Beispiel 5 ₃₅ dieser Suspension sind geflockt, und der Coulter-

Eine für parenterale Verabreichung geeignete, wäß- Zähler ergibt keine Unterscheidung zwischen einzelnen rige Suspension ähnlicher Zusammensetzung wie im Teilchen und Flocken. Die mit dem Coulter-Zähler Beispiel 2 und 3, jedoch mit einem Gehalt von 18 mg anfänglich erhaltene Kurve zeigte 90⁰/₀ unter 17 Mi-Dexamethasonalkohol/ml, eingeführt als Dexametha- krön und 0 % über 25 Mikron, sonacetat, wird untei Erhöhung der Netzmittelkonzen- 40
tration auf 0,2 % hergestellt. Beispiel 7

Beispiel 6 Eine für parenterale Verabreichung geeignete, wäß-

Ähnlich wie im Beispiel 2 wird eine für parenterale !!ige Suspension ähnlicher Zusammensetzung wie im

Anwendung geeignete, wäßrige Suspension der fol- ⁴⁵ Beispiel 6 wird unter Erhöhung des^Gehaltes an Dexa-

genden Zusammensetzung hergestellt: methasonalkohol auf 18 mg Alkohol/mg (Zusatz als

Dexamethasonacetat) hergestellt, wobei man die Netz-

Dexamethasonacetat ,... 8 mg als Alkohol mittelkonzentration auf 2 mg/ml erhöht. Die Her-

Dexamethasonphosphat 2 mg als Alkohol stellung der Suspension erfolgt unter Verwendung

Benzylalkohol 9 mg 50 sowohl von autoklavenbehandeltem als auch nicht

Natriumchlorid 6,67 mg autoklavenbehandeltem Dexamethasonacetat. Das

Natriumcarboxymethyl- autoklavenbehandelte Dexamethasonacetat in der Sus-

cellulose 5 mg pension enthält 90°/₀ Teilchen unter 13,5 Mikron, das

Kreatinin 5 mg nicht autoklavenbehandelte in der Suspension 90 %

Netzmittel 0,75 mg 55 unter 11,5 Mikron, wobei beide Suspensionen von

Natriumbisulfit 1,0 mg Teilchen über 30 Mikron frei sind. Das nach der

Äthylendiamintetraessig- Jetomizing-Technik erhaltene Steroid enthält vor der

säure, DinatriumsaLz; 0,5 mg Zubereitung des autoklavenbehandelten wie auch des

Natriumhydroxyd, q. s. nicht autoklavenbehandelten Materials 90 % Teilchen

auf 6,8 pH 60 unter 10 Mikron in dem erst- und 90 °/o Teilchen unter

Wasser für Injektion, q. s. 8,5 Mikron in dem zweitgenannten Fall. Eine ähnliche,

auf ,.,.,. 1 ml kleine Erhöhung der Teilchengröße ergibt sich bei

beiden, das autoklavenbehandelte wie auch das nicht

A. Man gibt das Natriumchlorid (0,667 Teile) zu autoklavenbehandelte Steroid enthaltenden Suspen-1,5 Teilen Wasser hinzu und arbeitet weiter wie e_{5 s}i_onen unmittelbar bei der Zubereitung (bestimmt mit unter A von Beispiel 2. d_em Coulter-Zähler) und zeigt die Messung nicht nur

B. Man löst die Natriumcarboxymethylcellulose in von Einzelkristallen, sondern auch Flocken aus Kri-40 Teilen Wasser, klärt durch Filtrieren und stallen der feineren Teilchengrößen. Die das nicht

autoklavenbehandelteDexamethasonacetat enthaltende Suspension ist jedoch nicht steril.

Beispiel8

Es wird eine für parenterale Verabreichung geeignete, wäßrige Suspension ähnlicher Zusammensetzung wie im Beispiel 6, jedoch mit einem Gehalt von 2 mg Alkohol/ml (Zusatz als Dexamethasonacetat) hergestellt, wobei man die Netzmittelkonzentration auf 0,375 mg/ml herabsetzt.

B eispiel9

Es wird eine für parenterale Verabreichung geeignete, wäßrige Suspension ähnlicher Zusammensetzung wie bei den Produkten der Beispiele 6, 7 und 8, jedoch mit einem Gehalt von 50 % an Sorbit an Stelle der Natriumcarboxymethylcellulose hergestellt.

Beispiel 10

Es wird eine für parenterale Verabreichung geeignete, wäßrige Suspension mit einem Gehalt an Lidocainhydrochlorid der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Stufe A, mit der Abänderung, daß man an Stelle des Dexamethasone die Hydrocortison-Verbindung zusetzt.

B. Wie bei Beispiel 2, B.

C. Wie bei Beispiel 2, C.

D. Wie bei Beispiel 2, Stufe D, mit der Abänderung, daß man das Produkt in sterile Glas- oder Plastbehälter unterteilt, die sich für ophthalmische Zwecke eignen. Das vorliegende Produkt hat über einen Zeitraum von 6 Monaten ausgezeichnete Werte für die physikalische und chemische Beständigkeit ergeben,

Beispiel 12

Es wird eine für parenterale Verabreichung geeignete, wäßrige Suspension mit einem Gehalt an Prednisolon-tert-butylacetat der 'folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Dexamethasonacetat

Dexamethasonphosphat

Lidocainhydrochlorid

Natriumbisulfit

Äthylendiamintetraessigsäure,

Dinatriumsalz

Kreatinin

Netzmittel

Natriumcarboxymethyl-

cellulose

Benzylalkohol

Natriumchlorid

Natriumhydroxyd, q. s. auf .. Wasser für Injektion, q, s. auf .

8 mg (Alkohol) 2 mg (Alkohol) 10 mg lmg

0,5 mg 5,0 mg 2,0 mg

5,0 mg 9,0 mg 6,67 mg 6,8 pH ImI Prednisolon-tert.-butylacetat, mikrokristallin (90 °/_ofeiner als 10 Mikron)

Benzylalkohol

Natriumchlorid

Natriumcarboxymethylcellulose

Netzmittel

Wasser für Injektion, q. s. auf

mg/ml

20 9 8 5 2 1ml

30

35

Die Zusammensetzung kann nach der Arbeitsweise gemäß Beispiel 6, 7 und 8 hergestellt werden. Der Zusatz des Lidocainhydrochlorides jedoch kann als Base, die vor dem Zusatz unter Verwendung von Salzsäure in das Hydrochloiid übergeführt wird, oder als Hydrochloridsalz erfolgen. Das pH der Suspension wird auf 6,80 eingestellt, um das Lidocain in Lösung zu halten und eine optimale Stabilität des Steroidphosphats zu erzielen. Die Lösung des Lidocainhydrochlorides wird (vgl. Beispiele) dem Produkt von Stufe C vor dem Sterilisieren durch Filtration zugesetzt.

Beispiel 11

Es wird eine für phothalmische Zwecke geeignete, sterile, wäßrige Suspension der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

mg/ml

Hydrocortisonalkohol, mikrokristallin (90 % feiner als 10 Mikron) 10

Natriumchlorid 8,0

Phenyläthylalkohol 5,0

Netzmittel 2,0

Äthylendiamintetraessigsäure,

Dinatriumsalz 0,5

Natriumcarboxymethylcellulose ..... 5,0

Wasser für Injektion, q. s. auf 1,0 ml

A. Man gibt das Natriumchlorid (0,8 Teile) zu 1,8 Teilen des Wassers für die Injektion hinzu. Die weitere Arbeitsweise entspricht Beispiel 2, Die Herstellung erfolgt wie im Beispiel 2.

Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung sind auch andere Steroide, wie Betamethasonacetat, Triamcinolonacetonid und Methylprednisolonacetat, sterilisiert worden. Sterilisiert man dagegen Betamethasonacetat in herkömmlicher Weise durch Wasserdampfsterilisation oder Tyndallisation, so ergibt sich ein Kristallgrößenwachstum von maximalen 70-Mikron-Nadeln auf Nadeln von 400 bis 500 Mikron Länge, die für die parenterale Verabreichung ungeeignet sind.

Auch Nichtsteroidsubstanzen sind unter Anwendung der Erfindung für parenterale wie auch ophthalmische Zwecke sterilisiert worden.

Beispiel 13

Es wird eine wäßrige, für die parenterale Verabreichung, insbesondere die intramuskuläre Injektion oder intraarterielle Injektion, geeignete Suspension des entzündungshemmenden Mittels Indometacinum der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

55

60

65

Indometacinum

Lecithin

Benzylalkohol

Netzmittel

Natriumchlorid

Äthylendiamintetraessigsäure,

Dinatriumsalz

Natriumbisulfit

Natriumcarboxymethylcellulose Natriumhydroxyd, q. s. auf ... Wasser für Injektion, q. s. auf .

mg/ml

50 1 9 2

0,5 1 5

5 bis 6 pH ImI

A. Das Indometacinum wird wie im Beispiel 2, Stufe A, mit der Abänderung sterilisiert, daß man im vorhegenden Fall mit der halben Zubereitungsmenge an Natriumbisulfit arbeitet.

B. Man löst das Lecithin in 10 Teilen Wasser, klärt durch Filtration durch ein großes Sinterglasfilter und sterilisiert durch 15 Minuten Autoklavenbehandlung bei 121⁰C.

C. Die Natriumcarboxymethylcellulose wird wie im ^s Beispiel 5, Stufe D, mit der Abänderung hergestellt, daß man nur mit 30 Teilen Wasser arbeitet.

D. Die restlichen Bestandteile werden wie im Beispiel 6, Stufe C, zubereitet.

E. Man gibt beim Abkühlen auf Raumtemperatur das Produkt von B zu dem Produkt von A hinzu und bewegt das Gemisch 15 Minuten, gibt es dann zu der Kombination der Produkte der Stufen C und D hinzu und bringt dann den An- ^X5 satz mit Wasser auf das gewünschte Volumen und bewegt ¹J₂ Stunde. Die anfallende Suspension wird wie in den früheren Beispielen homogenisiert und in für parenteral Zwecke geeignete Behälter unterteilt.

Beispiel 14

Die Produkte von Beispiel 12 und 13 werden unter Verwendung einer 50 °/_oigen Sorbitlösung an Stelle der Natriumcarboxymethylcellulose hergestellt.

Beispiel 15

Es wird eine ophthalmische Suspension von Indometacinum der folgenden Zusammensetzung nach der Verfahrensweie des Beispiels 13 hergestellt:

mg/ml Indometacinum (hergestellt nach

der Jetomizing-Technik) 10

Lecithin 0,2

Äthylendiamintetraessigsäure,

Dinatriumsalz 0,5

Natriumchlorid 6,67

Natriumeitrat 1,8

Zitronensäure 0,2

Phenyläthylalkohol 5,0

Netzmittel 2,0

Sorbitlösung 10,0

Wasser für Injektion, q. s. auf .. 1 ml

Beispiel 16

Die Produkte von Beispiel 13 und 15 werden mit Indometacinumkonzentrationen von 5 bis 50 mg/ml hergestellt, wobei man jedoch die Lecithinkonzentrationen proportional zu der Indometacinumkonzentration bemißt, d. h. mit 0,4 mg Lecithin auf jeweils mg Indometacinum arbeitet.

Beispiel 17

Wie im Beispiel 6 wird eine ophthalmische Suspension von Tiabendazolum, einem Pilzbekämpfungsmittel, der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

mg/ml

40

0,2
10

0,5
8,0
ImI

Tiabendazolum (hergestellt nach

der Jetomizing-Technik)

Phenyläthylalkohol

Benzalkoniumchlorid

Sorbitlösung

Hydroxyäthylcellulose

Äthylendiamintetraessigsäure,

Dinatriumsalz

Natriumchlorid

Wasser für Injektion, q. s. auf ...

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung wäßriger, steriler Arzneimittelsuspensionen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein teilchenförmiges, festes Arzneimittel vorbestimmter Teilchengrößeverteilung in gesättigter Natriumchloridlösung bis zum Eintritt der Sterilisierung erhitzt und das sterilisierte Produkt abkühlen läßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine gesättigte Natriumchloridlösung einsetzt, die überschüssiges, ungelöstes Natriumchlorid, insbesondere in einem Überschuß von 10 Gewichtsprozent oder mehr, enthält.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Natriumchloridlösung mit einem Gehalt an Natriumbisulfit einsetzt.

4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als teilchenförmiges Arzneimittel einen Gichtelektrolyten einsetzt.

009 584/341