DE1617287A1

DE1617287A1 - Mittel zur Steigerung der Lerngeschwindigkeit und des Gedaechtnisses

Info

Publication number: DE1617287A1
Application number: DE19671617287
Authority: DE
Inventors: Smart William Donald; Woroch Eugene Leo
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1966-02-10
Filing date: 1967-02-09
Publication date: 1971-03-25
Also published as: US3348999A; NL6701761A; GR33338B; ES336642A1; GB1143061A; FR6264M; IL27353A; BE693829A; CH519847A

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR* DIETER MORF

Patentanwälte

8 München 27, Plenzenauentrafte 28 Telefon 463225 und 486415 Telegrammei Chemlndus München

9· Februar 1967 2436

ABBOTT LABORATORIES North Chicago, Illinois 60064, V.St.A.

Mittel zur Steigerung der Lerngeschwindigkeit und des Gedächtnisses

Die Erfindung betrifft Mittel zur Steigerung der Lernge· sshwindigkeit und des Gedächtnisses von Warmblutlern.

Erfindungsgemäße Mittel enthalten als Bestandteil da·

-oxazolidinon der Formel

das ein bekanntes Stimulans für das Zentralnervensystem darstellt, und eine Verbindung, die diese Droge, insbesondere hin» sichtlich der Steigerung der Lerngeschwindigkeit und des Ge* dächtnisses von Tieren, potenziert_β Die in den srfindungsgeaäflen

BAD - 1 -

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Mitteln verwendeten potenzierenden Verbindungen sind relativ un lösliche Basen von Brdalkalimetallen, Aluminium und ähnlichen Metallen, wobei diese Verbindungen eine Lösliohkeitsprodukt-Konstante (LFK) von weniger als 10 aufweisen und selbstverständlich von dem tierischen System aufgenommen werden, ohne schädliche Wirkungen hervorzurufen. Beispiele unerwünschter Basen sind die, worin Barium, Beryllium, Cadmium oder Lithium das Kation ist. Geeignete Verbindungen sind beispielsweise Magnesiumhydroxyd (LPK = 4 ι 10" ) und Magnesiumcarbonate (LPK = 2,6 χ 10 ⁵), Calciuraoarbonat (LPE * 1 χ 10~³), Calciumhydroxyd (LPK =* 1 χ 10~⁹) und Alurainiumhydroxyd (LPK = 4 x 10" ^). Die Verbindungen werden mit dem 2-Imino-5-phenyl-4-^xazolidinon im Verhältnis von mindestens 0,05 Mol Base zu 1 Hol der Droge kombiniert.

Es wurde gefunden, daß die Verabreichung des 2-Imino-5-phenyl-4-oxasolidinons an Warmblutler zu einer gesteigerten Lerngeschwindigkeit, verbunden mit einer längeren Merkperiode für das gelernte. Verhalten, fuhrt. Bb wurde auch gefunden, daß sich bei der Verabreichung eines erfindungegemäßen Mittels eine noch größere Steigerung beim Erfassen und beim Merken einer erlernten Reaktion ergibt.

Wenn auch die Erklärung der potenzierenden Wirkung der genannten Verbindungen nicht auf irgendeine spezielle Theorie festgelegt werden soll, wird doch aufgrund der

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Tatsache, daß die Imino-Gruppe des 2-Imino-5-phenyl-4-oxazolidinons in einem sauren Medium leicht zum Dion hydrolysiert, angenommen,- daß die gelatinösen, relativ unlöslichen Basen, wie Magnesiumhydroxyd, Calciumcarbonat oder Aluminiumhydroxyd, die Droge überziehen und die Hydrolyse verhindern oder zumindest verzögern, bis die Droge in das System absorbiert ist.

Die sich bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen Mittel an Ratten und Hunde ergebenden Verhaltenseffekte werden bewertet, indem die Erlernung und das Herken einer festgelegten Ausweichreaktion der Tiere bestimmt wird. Es wird als Ergebnis von sowohl dem Erlerntest als auch den Merkversuchen bei Ratten, die mit 2~Imino-5-phenyl74-oxazolidinon in einem Dosierungsbereich von 10 bis 40 mg/kg intraperitoneal und von 2,5 bis 50 mg/kg oral behandelt worden sind, eine deutlich verkürzte Entweichzeit gefunden. Sowohl orale als auch intraperitoneale Vorbehandlung der Ratten während der Trainingsversuche führt zu deutlich erhöhten Erlerngeschwindigkeiten la Vergleich mit Vergleiohsratten, die mit Salzlösung behandelt worden sind. Die Behandlung führt auch zu deutlich längerem Merken einer erlernten Verrichtung, bis zu 6 Monate nach der Verabreichung der Droge. Vergleichsuntersuchungen, die mit d-Desozyephedrin-hydrochlorid und Methyl-c(-phenyl-oc-{2-piperidyl)-aoetat, die bekannte

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Stimulahtien für das Zentralnervensystem oder Antidepressiva sind, durchgeführt worden sind, zeigen keine deutliohe Zunahme der Erlerngeschwindigkeit oder des Gedächtnisses für die Ausweichreaktion, verglichen mit Tieren, die mit Salzlösung behandelt worden sind.

Wenn auch die Verabreichung des 2~Imino-5-phenyl-4-oxazolidinons zu einer deutlich verkürzten Entweichzeit führt, wurde eine noch größere Steigerung der Erlernung und des Merkene der Herauaapring-Reaktion als Ergebnis der Verabreichung einer Kombination von 2-Imino-5-phenyl-4-oxazolidinon und Magnesiumhydroxyd gefunden, wobei die Kombination etwa 7? i> 2-Imino-5-phenyl-4-oxazolidinon und 25 f> Magnesium« hydroxyd enthält. Bei mehreren Untersuchungen wird eine deutliche Steigerung mit dem Kombinationsmaterial bei oralen Dosen von 1,25 und 2,5 mg/kg beobachtet. Im Gegensatz dazu zeigt das 2-Imino-5-phenyl-4-oxazolidlnon seine deutlichste Steigerung bei oralen Dosen von 10 und 20 mg/kg. 'Niedrigere Dosen an 2-IminO"5-phenyl-4-oxazolidinon (2,5 und 5,0 mg/kg oral) steigern Erlernung oder Gedächtnis nicht. Hinsichtlich der Erlernung i_Bt gefunden worden, daß die ungefähre Potenzdifferanz zwischen den beiden Stoffen mindestens das 4-fache beträgt, Sc erreichen mit dem Kombinationsmaterial behandelte Ratten das Kriterium des Erlernens beim 6. Versuch bei einer Docie von 2„5 mg/kg, während mit 2-Imlno-5-phenyl-4-oxazolidinon

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behandelte Ratten das Kriterium des Erlernens beim 4· Versuch bei einer Dosis von 10 mg/kg erreichen. Die Potenssdifferenz zwischen den beiden Stoffen hinsichtlich des Iferkene der erlernten Reaktion ist für noch größer befunden worden und macht ungefähr das β-fache aus. Während ein deutliches Merken der Herausspring-Reaktion bei Tieren beobachtet wird» die mit einer Dosis von 1,25 mg/kg Kombinationsmaterial behandelt worden sind, zeigen Tiere, die nur mit 2-Imino-5-phenyl-4-oxazoiidinon behandelt worden sind, deutliches Merken lediglich bei einer Dosis von 10 ng/kg.

Die Wirkungen der oben beschriebenen Kombination beim Erlernen einer einfachen Hürdenttberquerungs-Ausweichaufgabe werden bei 40 Hunden untersucht. Die Versuohsanordnung besteht aus einer rechteckigen Testkammer, die durch eine niedrige Hürde in zwei Abteile geteilt ist. Eine oben auf der Hürde angebrachte Sperre, die über Rollen bedient wird, hindert das Tier an der Durchführung einer vorzeitigen Ausweichreaktion. Die Testsequenz (30 Sek.) besteht darin, den Hund 15 Sekunden ins linke Abteil- zu bringen (die Sperre über der ,Hürde ist während der gesamten Zeitdauer der Testfolge nach oben gezogen)und anschließend 10 Sekunden Summer-Stimulierung und 5 Sekunden Summer- und Schock-Simulierung durchzuführen. 10 Versuohe werden pro Tag während der Erlernversuohe durchgeführt. Die Kombi-*

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nation wird (mit Dosen von 20, 10, 5, 2,5 und 1,25 mg/kg) in Tragant-Suspension präpariert und auf oralem Weg 2 Stunden vor den Erlernversuchen verabreicht. Eine getrennte Dosis wird in wöchentlichen Intervallen bei einer Gruppe von 4 Hunden getestet und mit einer Vergleichsgruppe von 4.Hunden, die mit Tragant vorbehandelt worden sind, verglichen. Die tatsächlichen Entweichzeiten werden in Sekunden für jeden Erlernversuch bestimmt.

Aus der obigen Untersuchung geht hervor, daß die Gruppe von Hunden, der 20 mg/kg der aus etwa 75 % 2-Imino-5-phenyl-4~oxazolidinon und etwa 25 # Magnesiumhydroxyd bestehenden Kombination verabreicht worden sind, das Kriterium des Erlernens nicht erreichen und tatsächlich bei der Durchführung der Ausweichreaktion gehemmt sind. Eb wird beobachtet, daß bei den Tieren ungewöhnliche Kopfbewegungen und unruhige Gangart auftritt, so daß es den Anschein hat, daß die stimulierende Wirkung der Droge das Erlernen der Reaktion störend beeinflußt. Eine Dosis von 10 mg/kg beeinflußt das Erlernen der Reaktion nicht störend, scheint jedoch gleichzeitig das Erlernen nicht zu fördern. Symptome der Kopfbewegungen und der unruhigen Gangart liegen immer noch vor, wenn auch weniger auffallend als bei 20 mg/kg.

Bei Dosen von 2,5 und 5,0 mg/kg wird eine deutliche Steigerung bei der Erlernung der Reaktion beobachtet.

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Das Kriterium des Erlernens wird beim 2. und 3. Versuch, bei den Vergleichsgruppen im Gegensatz dazu beim 7. und 8. Versuch erreicht. Bei diesen Dosierungskonzentrationen werden keine offenen stimulierenden Effekte beobachtet» so daß anscheinend die stimulierenden Effekte der Droge klar von den Steigerungswirkungen beim Erlernen getrennt werden können,

Bei den vorstehenden Untersuchungen werden die Mittel verabreicht, indem sie in einem flüssigen !Träger dispergiert werden. Eb soll jedoch klar sein, daß das erfindungsgemäße Mittel in Form von Granulaten, Tabletten, Kapseln, Elixieren, Emulsionen und anderen bekannten Dosierungsformen vorliegen kann. Wenn auch die orale Verabreichung bevorzugt und am bequemsten ist, können jedoch auch andere Verabreiohungsarten Anwendung finden, beispielsweise duroh Injektion, intraperitonsal oder intramuskulär, oder gegebenenfalls können die aktiven Bestandteile in eine öl- oder Wachegrundlage eingearbeitet und in Perm eines Suppositoriums verabreicht werden.

B e 1 spiel 1

Eine geeignete Kapselmischungeformulierung für 100 Kapseln des Mittels, das eine äquimolare Mischung von 2-Imino-5-phenyl-4-oxazolidinon und Magnesiumhydroxyd enthält, ist folgende:

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IQ IUO/

2-Imino-5-phenyl-4-0xazolidinon 3,76 g

Magnesiumhydroxyd 1,24 g

Lactose ' 15,00 g

20,00 g

Dae 2-IIninό-5-phenyl-4-oxazolidinon- und Magnesiumhydroxydgemisoh (75,3 Gew. -$> bzw. 24,7 öew.-#) wird in einer Kugelmühle gemischt. Die Lactose wird zugegeben und die Bestandteile werden gründlich gemischt und in eine Gelatinekapsel gebracht. Jede Kapsel liefert 50 mg des Kombinationsraaterlals.

Beispiel 2

Die folgende Formulierung für 100 Tabletten dient zur Veranschaulichung der Tablettendosierungsform für das Mittel, das eine äquimolare Mischung von 2-Imino~5-phenyl-4-oxazolidinon und Magnesiumhydroxyd enthält.

2-Imino-5"phenyl-4-oxazolidinon 0,75 g

Magneβiumhydroxyd 0,25 g

Lactose 30,00 g

Maisstärke 16,50 g

Talk 2,00 g

Magneeiumetearat 0,50 g

50,00 g

- 8 -109813/1560 BADOFMQiNAL

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Die Tabletten werden durch Mischen des 2-Imino-5~phenyl-4-cxazolidinons und des Magnesiumhydroxyds in einer Kugelmühle hergestellt. Die Lactose wird zugegeben und die Beetandteile werden gründlich gemischt. Die Mischung wird dann Kit einer Maisstärkepaste, hergestellt durch Auflösen von 3 g Maiss.tärke in 30 ocm Wasser, granuliert. Die granulierte Mischung wird gründlich getrocknet. Zur Granulierung wird der Talk, Magnesiumstearat und die restliche Maisstärke zugegeben. Nach gründlichem Mischen werden die Tabletten in einer üblichen Tablettiermaschine gepresst. Jede Tablette liefert 10 mg der Kombination von 2-Imino-5-phenyl-4-oxazolidinon und Magnesiumhydroxyd.

In ähnlicher Weise können andere Basen, wie Magneeiumcarbonat, Calciumcarbonat oder Aluminiumhydroxyd in ähnlichen Formulierungen in den beschriebenen Verhältnissen zusammen mit 2-Imino-5-phenyl-4-oxazolidinon compoundiert werden.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Mittel wirksam sind, wenn sie oral an Hatten' im Dosierungebereich von 1,25 bis 50 mg/kg verabreicht werden., sie können jedoch oral an andere Warmblütler im Dosierungsbereich von etwa 10 bis 50 mg pro Tag verabreicht werden. Bei kleineren Tieren als Ratten ist gewöhnlich etwa 4ie Hälfte der obigen Dosis ausreichend, d. h. etwa 5 mg bis etwa 25 mg pro Tag. Es 1st erwünscht, daß die erfindungegemäßen Mittel mit

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einer·Dosierungskonzentration verabreicht werden» die bei der Steigerung der Lerngeschwindigkeit und der Merkfähigkeit wirksam sind, ohne gleichzeitig irgendwelche wesentliche stimulierende Wirkungen zu erzeugen.

BAD

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Claims

1517287 2456 9· Februar 19&7 Patentansprüche

1. Mittel zur Steigerung der Lerngeschwindigkeit land des Gedächtnisses von WarmbUitlern, gekennzeichnet durch einen Gehalt an

a) 2-Imino-5-phenyl-4-oxazoliainon und

b) einer zur Verzögerung der Hydrolyse der Verbindung a) im sauren Medium ausreichenden und wenigstens 0,05 Mol je Mol der Verbindung a} betragenden Menge einer relativ unlöslichen Base mit einer Löslichkeitsprodukt-

-4 Konstanten von weniger als 10 .

2ο Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als relativ unlösliche Base Magnesiumhydroxyd, Magnesiuraoarbonat, Calciumcarbonat oder Aluminiumhydroxyd enthält.

3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als relativ unlösliche Base Magnesiumhydroxyd enthält, wobei das Magneeiuinhydroxyd in einer Menge von etwa 1 Mol pro Mol 2-Imino-5~phenyl-4-cxazol:ldinon vorliegt.

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