DE1593348A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen - Google Patents

Description

RESEARCH INSTITUTE POR MEDICINE AND CHEMISTRY,INC♦, Cambridge,

Massachusetts, USA

Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Steroide mit empfängnisverhütender Wirkung und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Viele der bisher vorgeschlagenen oralen empfängnisverhütenden Steroide, besonders die natürlich vorkommenden, führen zu unerwünschten Nebeneffekten wie Gewichtszunahme und Salz- und Wasserretention« Ee wurde nun gefunden, daß bestimmte Steroidhemiacetale, die im folgenden näher definiert werden, geeignet Bind zur Anwendung als orale empfängnisverhütende Mittel und die obigen Rachteile praktisch vermeiden. Die erfindungageaäßen Verbindungen sind auch als eteroidale Aldosteronblocker brauchbar.

SemäS vorliegender Erfindung werden Steroidhemiacetale der folgenden allgemeinen formel hergestellt

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BAD

wobei Y ein KetonaaueretoffatoM oder eine in An solche β überführbare Gruppe, Z Hydroxy oder Yluor, R ein Säuerstoffaton, daa eine Bindung in die 11- oder 6-3tellung aufweist, R₁ eine COCH₂I-Gruppe bedeutet, wobei X ein Waeeeretoff- oder Halogenatom darstellt und R₂ ein Wasaeratoffaton oder eine Hydroxy- oder Aoyloxygruppe bedeutet, oder R- eine Hydroxygruppe und R₂ eine aliphatieche Gruppe bedeutet, die gewünschtenfalla ein oder «ehrere Halogenatome ale Subatituenten tragen kann, und wobei das Molekulargewicht des Steroide aindestena 344 betrügt, wenn R₂ Wasserstoff bedeutet, und R, ist ein B-elininierberer Subatituent oder stellt eine Kohlenetoff-Iohlenatoffbindung dar, die in 4-Stellung gebunden ist, und ebenso 19-1ther und 19-Bater des obigen Steroi&heai* acetala.

Die Steroidhemiacetale geaää rorliegender Erfindung können auch noch andere Subatituenten tragen, *.B.t

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In 6-Stellung ein Belogenetorn oder eine Alkylgruppe. In 9a-Steilung ein Belogeneton In 16-8teilung ein« Methyl- oder Methylengruppe oder eine haloge-

nierte Methyl- oder Methylengruppe oder ein Belogene torn.

Wenn R₂ eine Aoyloxygruppe bedeutet« handelt es eioh TorBugaweise um eine niedermolekulare aliphatieohe Aoyloxygruppe mit 1 bla 6 Kohlenstoffatomen, s«B. eine Aoetoxy- oder Froplonoxygruppe oder Phosphat estergruppe· R₂ kann beispielsweiee eein eine Methyl-, Vinyl- oder Athinylgruppe oder eine Vinyl- oder Athinylgruppe, die einen aliphatischen 8ubatituenten trägt; eis derartiger aliphatischer Substituent kenn gesättigt sein oder er kann eine Doppel- oder Dreilaehblndung aufweisen und Toreugeweiee beeltat er bis eu 6 Kohlenstoffatomen. 8o kann a.B. Kg «ine gerad- oder ▼ersweigtkettlge niedermolekulare Alkenyl- oder Alkinylgruppe sein, s.B. eine Butadlinylgruppe. Wenn R₁ oder R₂ oder die 9a-Stellung dee Steroids ein Halogenatom trägt, kann es eioh um ein Tluor-t Chlor- «dar Ir oma to« handeln« In I₁ und K₂ aind fluor- oder Chlore toae grt und R₂ kann beiepielavelae rortellhafterweiae eine Ohloi-rinyleruppe bedeuten.

Venn Y eine in ein Ketonaaueretoffatom UberfUhrbare Gruppe darstellt, kann es beispielsweise eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe, wie Acetyl sein. Die Verbindungen, in denen Y

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einen Ketoneauerstoff bedeutet, Bind jedoch bevorzugt Wiegen ihrer Aktivität als orale empfängnieverhütende Mittel.

R, stellt vorteilhafterweise eine Kohlenetoff-Kohlenetoffbindung dar, die mit der 4-Stellung verbunden ißt. Wenn R, einen ß-eleninierbaren Substituenten bedeutet, aind die Verbindungen iaier noch aktiv wegen der Eliminierung unter physiologischen Bedingungen, eie sind jedoch auch als Zwischenprodukte brauchbar. B. kann daher vorteilhafterweiae ein Halogenatom sein, z.B. ein Chlor- oder Bromatorn, oder eine aromatische, araliphatische oder aliphatische Sulfonyloxygruppe, z.B. eine p-Toluolsulfonyloxy-iToeyloxy-)-Gruppe» ■

19-Eeter sind vorzugsweise niederaliphatische- oder aromatische Acylate, E₀B. Acetate. 19-Äther sind vorzugsweise Alkyl- oder Aralkyläther.

Wie oben ausgeführt, besitzen die erfindungsgeaäSen Verbindungen Antifertilitätsaktivität bei oraler Verabreichung, die praktisch frei von somatropischen Effekten, die su Verlust an Libido, Gewichtszunahme und Wasser- und Salzretention führen, ist. Es wurde gefunden, daß die verwandte Verbindung 17S-Aeetyl-19-oxo-androst^-en-Hfl-ol-S-on-H.^-hemiacetal, die früher beschrieben wurde, ebenfalle Aktivität dieser Art aufweist, wenn auch in etwas geringerem Ausmaß.

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Aufgrund ihrer Aldosteron-Blockierungswirkung führen die neuen Verbindungen zu einer Harnretention von Kalium und blockieren daher die durch Aldosteron bewirkte Harnau3ocheidung von Kalium. Sie sind daher entweder für eich allein oder in Kombination mit Diuretika bei der Behandlung von Leberzirrhose, kongestiven Herzbeschwer» den und anderen ödematosen Zuständen, die sich aus der Hypersekretion oder vermindertem Metabolismus des Hormons Aldoateron ergeben, brauchbar» Ihre medizinische Anwendung führt in diesen Fällen zu einer Diurese ohne damit verbundenem Verlust an Kalium und den Komplikationen, die normalerweise damit verbunden sein wurden. Sie können außerdem auch bei der Behandlung von Hypertension verwendet werden.

17a-Äthinyl«19»oxo-androst~4—en-11ß,17ß-diol~3-on-11,19-hemiacetal stellt ein wirksames orales empfängnisverhütendes Mittel dar und ist außerdem ein extrem wirksamer Inhibitor der Wirkung des Aldosterons und weist einen hohen Grad an Betrogener Wirkung auf» Diese Eigenschaften machen es zu einer extrem nützlichen Verbindung für die Östrogenersatz-Therapie und insbesondere in der gerietri" sehen Medizin. Die entsprechende Verbindung mit der 17ß-Acetyl-Seitenkette iet etwas weniger aktiv als empfängnisverhütendes Mittel und als Aldosteron-Blocker. Sie ist jedoch praktisch frei von betrogener Wirkung· Das Fluo*4erivat dieser 178-Ac#ty!verbindung stellt einen extrem wirksamen Aldoeteron-Blocker dar und ist frei von östrogener Wirkung und hat außerdem eine Verwendungsmöglich-

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e. 6 -

keit als empfängnisverhütendes Mittel. Seine Verwendung iet in den Fällen angezeigt, wo ein östrogener Effekt nicht erwünscht 1st. Der entsprechende 19"?luor-6,19-äther ist ebenfalle ein aktiver Alosteron-Blocker und zeigt eine Verwendungsmöglichkeit als aktives empfängnisverhütendes Mittel ohne östrogene Wirkung. 21-Desoxycortison-11ß_v19-hemiacetal besitzt ebenfalls Merkliche Aldoeteron-Blockierungs- und diuretische Wirkung·

Die gemäß vorliegender Erfindung hergestellten Verbindungen erweisen sich alle als oral wirksam.

Gemäß einem weiteren Merkmal betrifft die vorliegende Erfindung daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen und/oder 17a-Acetyl-19-oxo-androst-4-en-11ß-ol~3-on-11,19-hemiacetal, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Bindemittel enthalten·

Die aktiven Verbindungen in den Zusammensetzungen gemäß vorliegender Erfindung umfassen daher Verbindungen des Strukturgerüstes der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine OOCHgl-öruppe bedeutet, wobei

X ein Wasserstoff- odtr Halogenatoa darstellt und S₉ ein Waseereine * stoffatorn oder/Aoyloxygruppe oder in der H₁ eine Hydroxylgruppe und R₂ eine Vinyl- oder Äthinylgruppe bedeutet, die gewüneohtenfalls ein oder mehrere Halogenatom« oder aliphatische KohlenwasBerstoffgruppen als Substituenten tragen kann.

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Die erfindungsgemäBen Zusammensetzungen können ale orale, parenteral« oder rektale Präparate vorliegen. Die bevorzugte Verabreichung β form besteht in oralen Formulierungen, beispielsweise Pastillen, Tabletten, Kapseln, Dragees und ähnliche Formen der Doalerungeeinhelten, und ebenso Sirups, Elixiere, Emulsionen usw.. Das pharmazeutische Träger- oder Bindemittel kann beispielsweise von der für solche Formulierungen üblichen Art sein, s.B. 8tärke, Lactose, Talk, Magnealumatearat usw. in Tabletten, Dragees und

Festillen, Gelatine für Kapseln, und für die flüssigen Präparate

Eaulgi«r-,

Wasser- oder Ol-enthaltende Suspendier-,/Dlapergier-, Eindick-, Geschmacksmittel usw..

Parenterale Formulierungen enthalten das aktive Steroid In Lösung oder Suspension in einer parenteral verträglichen Flüssigkeit, z.B. In sterilem Wasser, ölen wie Erdnußöl oder A'thyloleat, öligen Emulsionen usw..

Rektale Formulierungen enthalten einen Suppoaitoriengrundstoff, beispielsweise' ein Polyglykol oder Carbowaohs-Grundatoff·

Die Doeierungaeinheiteforaen der erflndungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise 0,05 bis 100 mg an aktivem Steroid und vorteilhafterweise 0,1 bis 50 mg. Einheiten mit 1,0 bis 25 mg sind besonders bequem.

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Beispiele für brauchbare Dösierungeeinheiten stellen Tabletten für orale Yerabreiohung dar, die 2,5 oder 25 ag aktive Subetani enthalten.

Die Zussmmenseteungen werden bei einer tägliohen Dosierung im Bereich von 1 bis 25 mg pro Tag verabreicht, beispielsweise 2 bis 10 mg pro Tag. Die Einnahme kenn folgendermaßen gesohehens

1) Etwa 5 mg/Tag, 20 Tage pro Zyklus,

2) etwa 5mg/Tag, 3 bis 5 Tage lang nach der Ovulatlon,

3) etwa 5 mg/Tag, 3 bis 5 Tage lang nach den Koitus,

4) 1 bie 2 mg/Tag.

Yortellhafterweise kann die empfängnisverhütende Zusammensetzung einen geringeren Anteil an einer Betrogenen oder pro-östrogenen Substanz enthalten, β·Β· eine oder mehrere Verbindungen, die in der Patentschrift (Patentanmeldung St 40 332 m/12 o) beschrieben sind. Bs bringt auch Torteile, während der letcten Stufe der monatlichen Behandlung ein übliches progestationelles Kittel einsusohlieBen, um das Bndometrium für den normalen Menstreationssyklus vorzubereiten.

Antialdosteron- oder <Jiur et lache Präparate enthalten vorteilhafterweise Carbonanhydraee-Inhibitoren, wie Diohlorphenamid- oder Acetazolamldderivate; Thitusiddiureticft, insbesondere Trichloroethaeid; Xanthendiuretioa; Äthacryneäurederivate;. und/oder TrI-ampterenderivete.

Sie neuen Verbindungen getaäß vorliegender Erfindung können auf irgendeine bequeme Weioe hergestellt werden, fiach einen weiteren Merkmal der Erfindung können sie durch selektive Hydrolyse der Oximinogruppe einer Verbindung der allgemeinen fornel II hergestellt werden,

HO

II

wobei Y, R₁, R₂ ""<* R* die oben angegebene Bedeutung besitzen und die eine Gruppe R, Wasserstoff darstellt, während die andere eine Hydroxylgruppe bedeutet, in ketongeschützter Form, wenn Y Ketonaaueratoff bedeutet, erforderlichenfalls gefolgt von einer Hydrolyse der geschützten Ketongruppe oder -gruppen und/oder Brsate der ^«Hydroxygruppen durch fluor.

BIe ketongeschützte for» der Verbindung der allgeneinen iorael Il kann beispielsweise eine Ketal- oder Thioketalgruppe in 3-Stellung tragen, und, wenn R^ die Gruppe 0OCH₂X bedeutet, kann die Carbonylgruppe in 20-Stellung ebenfalls in gesohütster form vorliegen,

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BAD

- ίο -

z.B. in Form einer Ketal- oder Thioketalgruppe· Während der Hydrolyse der Oximinogruppe unter Bildung des notwendigen Hemiacetale bleiben die ketonschUtzenden Gruppen intakt, ao dafl die ursprünglich gebildete 19-Oxogruppe spontan nit der 11-Hydroxygruppe oycliaiert, ohne daß Hebenreaktionen Stattfinden. Die fyärolyse der Oximinogruppe wird vorteilhafterweise durch Einwirkung τοπ salpetriger Säure unter schwach sauren Bedingungen bewirkt, SoB. unter Verwendung eines löslichen Nitrite in Gegenwart einer Carbonsäure wie Essigsäure. Die Hydrolyse der ketonschütse iden Gruppen kann durch Verwendung einer Mineralsäure bewirkt werden, SoB. Bit Salzsäure, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Perohlor- oder Phosphorsäure.

Wenn die Gruppe Y eine in eine Ketonfunktion überfUhrbare Gruppe darstellt und letztlich eine 5-Ketorerbindung gewünscht wird, kann die Umwandlung nach der Einführung der Hemiacetalgruppterung bewirkt werden. 3o kann z.B. ein 3-Ketal oder 3-Aoetal saurer Hydrolyse unterworfen werden, oder eine 3-Acyloxygruppe kann zu einer Hydroxygruppe hydrolisiert werden, mit anschließender Oxydation zu dem gewünschten Keton. Die Oxydation kann z.B. unter Verwendung eines Ghromtrioxyd-Oxydationsaittel bewirkt werden.

Wenn S* einen B-eliminierbaren Substituenten darstellt, kann dieser durch Behandlung mit Säure und somit während einen der oben beschriebenen Hydrolyseschritte eliminiert werden.

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Sine besonders brauchbare Methode etellt die Verwendung von Zwiselenverbindungen mit einer Aoyloxygruppe in 3-Stellung und einem Q-eliminierbaren ßubetituenten in ^α-Stellung dar. Haoh Hemiaoetalbildung geaäB vorliegender Erfindung führt die Hydrolyse mit anschließender Oxydation unter sauren Bedingungen au der gewünschten Δ -3-Ketostruktur.

Der Ersatz der 19- Hydroxygruppe durch Fluor kann auf irgendeine bequeme Weise bewirkt werden, ZeB. durch übliche Techniken. So kann z.B. die 19-Hydroxyverbindung mit einem Pluorierungsmittel wie HP in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Tetrahydrofuran/Chloroform, oder mit Phoephortrifluorid, Antimonpentafluorid usw. umgesetzt werden. Wahlweise kann die 19-Hy- droxygruppe zuerst durch eine reaktive Estergruppe wie eine aromatische, araliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe, E.B. eine Hesyloxy- oder Tosyloxygruppe, oder ein Halogenatom wie beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom ersetzt werden, mit anschließender Umsetzung mit Fluoridionen, so daß die Verwendung von H? vermieden wird. Die Umsetzung mit Fluoridionen kann in situ während der Reaktion zum Ersatz der 19~Hydroxygruppe durch die Estergruppe bewirkt werden. Der Ersatz der 19-Hydroxygruppe kann durch Umsetzung mit einem Chlorierunga- oder Bromierungsmittel, z.B. Phosphoroxychlorid oder -oxybromid usw., oder mit Reagentien wie Heeylchlorid oder Mesylbromid bewirkt werden, Die Quelle für Fluoridionen kann z.B. ein Alkalimeatll- oder Erd-

BAD ORIGINAL

0098317180t

alkalimetallfluorid, z.B. Hatrium- oder Kaliumfluorid sein und die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungemittel bewirkt, das die Freisetzung von Fluoridionen ermöglicht, wie einem polaren cyclischen Ätherlösungemittel wie Tetrahydrofuran usw.. Weniger reaktionsfähige Ester der 19-Hydroxygruppe, z.B. Ester mit Carbonsäuren wie beispielsweise aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren wie Essigsäure oder Benzoesäure, können anstelle der freien Hydroxyverbindung ebenfalls verwendet und mit HF umgesetzt werden. Die entsprechenden 19-Äther, Z₀B. aliphatisch^, araliphatische oder aromatische Äther, können bei der Reaktion mit HF ebenfalls verwendet werden.

Eine v/eitere Methode zur Herstellung der 19-ELuor-cyclischen Äther besteht in der Umsetzung des 19-Oxim-Zwischenproduktes II mit einem Hitrosofluorierungsmittel, wie Nitrosylfluorid, Hitroeyltetrafluorborat, oder mit einem Nitrosylierungsmittel wie Hitroeylchlorid oder -bromid in Gegenwart von Fluoridlonen·

Das (heim der Formel II kann durch Photolyse eines Nitrite der allgemeinen Formel

N,

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bad

~ 13 -

" ν

in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt und R* einen ß-eliminierbaren Substituenten oder eine Bindung zur 4(5)~Stellung _v "bedeutet, in ketonge schützt er Form hergestellt werden, durch Bestrahlung mit OT-Lieht einer Wellenlänge, die durch die Nitritgruppe absorbiert wird. Die Ehotolyae kann in Lösung in einem inerten Lösungsmittel bewirkt werden, vorzugsweise in einem solchen, das keine der Photolysewellenlängen absorbiert. Das Hitritausgangsmaterial kann durch Umsetzung 'er entsprechenden 11~Hydroxyverbindung mit einem Kitrosylierungsmittel, beispielsweise einem Hitroeylhelogenid wie Nitrosylchlorid, hergestellt werden» Die umsetzung wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines säurebindenden Kittels, ZoB* einer tertiären Base wie !»yridin, bewirkt» Wenn eine weitere QH-ßruppe vorhanden ist, wie in den 17ß-Hydroxyverbiitflungen, wird diese ebenfalls nitrosyliert, doch kann wegen der geringen Reaktivität der 11~Nitritogruppe die unerwünschte zusätzliche Kitritogruppe selektiv durch Solrolyse entfernt werden; so kann SqB₀ die t1£,1?0-bis~iritritoverbindung in die 11-Mitritot?-hyoroatyverbindung einfach durch Erhitzen in einem niedermolekularen Alkanol wie Methanol umgewandelt werden«

; ent sprechend en Verbindungen sit einem ß-elimini erber en Subatituenten tu 5a-3tellung können in gleicher Weise durch Bestrahlung dee entsprechenden Bitrita herg^etellt werden.

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Die 11-Hydroxyverbindung kann durch Reduktion des entsprechen« den 11-Ons hergestellt werden, z„B. unter Verwendung eines Metallhydrid-Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid.

Wenn Verbindungen gewünscht werden, in denen R₂ Hydroxyl und R-eine aliphatische Gruppe bedeutet, kann diese Gruppierung in 17~Stellung durch Umsetzung des entsprechenden 17-0ns mit einer geeigneten metallorganischen Verbindung wie einem Grignard-Reagens eingeführt werden, oder im Falle der Äthinylverbindungengi mit einem Alkalimetallacetylid· Die Einführung einer solchen Gruppierung kann bequemerweise vor der Reduktion des 11-Ons, z. B. durch Umsetzung des entsprechenden 1T,17-Dions mit dem geeigneten Reagens bewirkt v/erden· Die Äthinylgruppe wird bequemerweise durch Einleiten von Acetylen in eine Lösung des Dione in einem inerten Lösungsmittel und anschließende Zugabe eines Alkalimetall-t-Blkoxydß eingeführt werden·

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken· Alle Temperaturangaben erfolgen in ⁰G. .

Beispiel t

a) A^-AadroBtea-t t. 17-äion-3-noiK>ketal _f

9 g &*-An£tro8ten-3t1t»t7'-tr±ott woräen Wkter StickfluB alt 160 al 2"Methyl-2-ä-fciiyldioxolan und 150 Mg p-ToluoleulfoeeÄor» erhitzt

100 ml Butanon wurden langsam fraktioniert destilliert Über einen Zeitraum von 5»5 Stunden« Der Rückstand wurde mit Benzol verdünnt und dann mit Natriumbiearbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Kristallisation aus wässrigem Methanol ergab 7,3 g (70 $*) des gewünschten Monoketals, P ■ 189 bis 194°ß.

Die analytische Probe (Methylenchlorid-Äther) hatte einen Schmelzpunkt P «= 19'
1670 (w)cra~¹·

24 KBr

punkt P *= 194 bis 197 0; jhj +55 ; tt 1735 (ve), 1705 (vs),

D max

Hier und im folgenden bedeuten die Abkürzungen ve ■ sehr stark, β β stark, m « mittel, w = schwach, vw «sehr schwache

Analyses ^C21^H28°4

Berechnet: C 73*21 $> H 8,19 ^ 0 18,58 & Gefunden: 73,49 7,98 18,62

b) 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy°-A^' androsten-11 -on-3-monoketal·.

Eine Lösung von 7 g des nach obigen Abschnitt a) hergestellten

trockenen
Monoketalo in 450 ml/Benzol-Äther (3:2) wurde gerührt und mit Np gespült. Dann wurde ein langsamer Strom von Acetylen (gereinigt durch HpO und HpSO*) in das Reaktionsgemisch insgesamt 4 Stunden lang eingeleitet«. Nach der ereten Stunde wurde Kalium-tert.-amy-. lat (hergestellt durch Erhitzen unter Rückfluß von 7 g Kalium in 225 ml frisch destilliertem t-Amylalkohol bis zur Auflösung des

009831/1801 Bad objginal

Metalle) schnell zugesetzt* Am Ende der Vierstundenperiode wurde das Reaktionsgemische mit H₂ gespült. Se wurde mit 1 1 Bensol-Äther (2:3) verdünnt. Kleine Anteile von gesättigtem wässrigen HHj01 (500 ml)wurden zugegeben. Hach Trennung der Phasen wurde die wässrige Schicht mit Benzol-Äther (1:1) und mit Äther extrahiert· Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen« bis farblose Waschwasser erhalten wurden. Dann wurde die Lösung getrocknet und am Roto-Vac. eingedampft. Kristallisation aus wässrigem Methanol ergab 7,2 g (96 #) des Produktes.

Die analytische Probe (Methylenchlorid-Äther) hatte einen Sohmels-

19 KBr

punkt F = 236 bis 242°, {cj -71,7° (c 1,74); μ 3590 (m),

D ₁ max

3330 (s), 2125 (w), 1710 (vs), 1670 (w) cm"¹.

Analyse:	C23E30O4	,54 *	H	8,	16 #	0	17	,28
Berechnet:	C 74	,53		8,	17		17	,51
Gefunden:	74

c) 17ct~Äthinyl"11 ß «17ß-dihydroxy~A ~androaten-3-monoketal. 4,5 g des obigen 11-Ons aus b) in 215 ml Methanol wurden mit 5 g Natriumborhydrid in 63 ml Wasser und 1 i» Natriumhydroxyd in 75 ml Methanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Hacht unter ' Rückfluß erhitzt. Die Zugabe von Wasser und gesättigtem wässrigen Natriumchlorid ergab Blättchen der gewünschten 1Iß-Hydroxyverbindung. Kristallisation aus Methylendichlorid/Hethanol ergab

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in drei Fraktionen insgesamt 2,9 g (64,5 #) des Produktes. _n KBr _{Λ r} 24,5°

u 3700 (b), 3600 (o), 3400 (a), 1100 (Va)ODi"¹ /af 92,5° (0,830 « )

Eine analytische Probe, kristallisiert aus Methylendichlorid/Metbanol (getrocknet bei 100° im Vakuum 3 Tage) ergab Prismen, P = 255 bis 258⁰O,

Analyse : °23^H32°4

Berechnet: 0 74, ΐδ # H 8₉66 # 0 17,18 1»

Gefunden: 73,89 8,70

d) i7a*-Äthlnyl°-androst>5-"en~11Q»17g"diol"3~on"3~monoäthylenketal~ HB-nitrit.

Eine Lösung von 4 g 17a-'Äthinyl-androst-5-en~11ß,17ß"diol"3"On» 3^monoäthylenketal in 60 ml Pyridin (?isher~Reagens-Heinheitsgrad) wurde mit einem Überschuß Kitrosylohlorid bei ca. 5° behandelt, bis die Lösung rötlich-braun wurde. Verdünnen mit Eiswasser, Extraktion mit Methylendichlorid und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum bei ca» 45° (Badtemperatur), ergab die rohe 11ß,17fl-bistfitritoverbindung, dit ohne weitere Reinigung mit Methanol ca. 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt wurde. Der Verlauf der Reaktion konnte am basten am Verschwinden des Ausgangamaterials durch 3!LO (Dünnschichtchromatographie) verfolgt werden. Die 11-Hitritgruppe übrrstand meistens solche Solvolyae. Verdampfen des Lösungsmittels

BAD OBGlNAL 009031/1101

In Vakuum bei ca, 45° (Ba(!temperatur) ergab einen rohen kristallinen Rückstand. Chromatographie desselben in Methylendichlorid über 20 g neutralem Alurainiuraoxyd und Elution desselben mit ca. 125 ml Lösungsmittel ergab das kristalline 11-Mononitrit, das mit einem großen Überschuß von Hexan angerieben und in der Kälte stehen gelassen wurde. Filtration ergab das gewünschte kristalline 11-Mononitrit (3,6 g, 83,5 $>), F « 168 bis 174°. Umkristalli- sation aus Methylendichlorid ergab Prismen, F » 171 bis 174°,

24,5° _ft KBr

ßtf -81,38° (c 0,98 in Chloroform)? ,u 3550 (s), 3360 (m),

D . ₁ ma?

1640 (vs) und 1600 (m) cm"¹.

Ana IyBe: ^c 23% 1 ^5^

Berechnet: C 68,80 # H 7,78 jfi 0 19,93 # N 3,49 £

Gefunden: 68,93 8,62 19,79 3,60

äthylenketal»

I) Eine Lösung von 1,2 g des obigen nach d) hergestellten 11-Mono-· nitrite in 170 ml trockenem Benzol wurde bei 6 bis 10° (Badtemperatur) mit einer 200 Watt-Quecksilberbogenlampe 57 Minuten (Verschwinden der Hitritflecke bei TLC) in einem Pyrexgefäß bestrahlt.

Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand über 28 g neutralem Aluminiumoxyd chromatojgraphiert

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Elution mit Methylendiohlorld, das steigende Mengen Methanol enthielt, ergab die folgenden Verbindungen in der Reihenfolge der Leichtigkeit der Klutioni I · 17a-Äthinyl"androet~5-en< 17Β-ΟΓ-3 # 11 < *dion-3"monoäthylenke-

tal (HO mg); II. 17a-Äthinyl-androat-5-en· -11ß,17ß»diol"3"On-e«monoäthylenke~

tal (35 og)ϊ III.Spuren von ölfraktionen, die hauptsächlich aus 11-Alkohol· 19 oxira und etwas einer Verbindung von Zwischenproduktpolar!-

tat enthielten; IV. das gewünschte 19-Oxim (437 ag, 36,4 £) P « 215 bia 220°, ale weißes Pulver.

Umkriatölliöation (unter Schwierigkeiten) aua Methylendichlorid-

_ 26 . ■ Hexan ergab Mikrokriatalle, P * 224 bis 227°; ß*J -154°

KBr 3)

(c 0,487 in Dioxan) μ 3510 (ve), 3360 (ve), 1650 (vw), 1095

₁ max

(ve) cm.

Analyse s ^C23^H3O°5^S Berechnet: C ' 68,98 H H 7,55 t 0 19,98 * H 3,50 1»

Gefundenj 68,53 7,62 20,27 3,61

II) Eine Lösung von 4 g des nach Beispiel 1 hergestellten 11 Mononitrits in 750 ml trockenem Benzol wurde wie in dem obigen Ab=- schnitt a) mit einer 550 Wattlampe 36 Hinuten photolvsiert, während welcher Zeit die Umsetzung praktisch vollständig war (TIiC)₀

BAD

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«=. 20 -

Nach Verdampfen dee Lösungsmittels wurde der hellbraune Rückstand in 40 ml Hethylendichlorid gelöst, mit 19"0xim (aus der vorhergehenden Charge) angeimpft und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Kristallisation erfolgte in ca. 30 Minuten« Der weiße Niederschlag wurd abfiltriert, mit ca. 20 ml Hethylendichlorid gewaschen und in Luft getrocknet. Er enthielt noch einige weniger polare Verunreinigungen (7LC) und wurde daher mit 25 ml Hethylendichlorid erwärmtρ um eine Suspension zu bilden und, nachdem er über

Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen wurde, filtriert. Der

26 Rückstand (1,88 g, 47 #), i = 215 bis 222°, ßsj -152,6° ( c 0,51

D in Dioxan) war fast reines 19-Oxime, wie durch TLC gezeigt wurde.

Sein InfrarotSpektrum war fast identisch mit dem der analytischen Probe.

f) 17a-Äthinyl -19-oxQ"androst-5-en~11ß.17ß-diol-3-on-3-monoäthy lenketal"11,19°hemiaeetal»

1,13 g der obigen nach e) hergestellten 19»OximinOYerbindung in 79 ml Eisessig und 40 ml Wasser wurden mit 2,8 g Natriumnitritkristallen behandelt und bei Zimmertemperatur ca« 15 Hinuten belassen« Das kristalline Rohprodukt, das beim Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit Methylenchlorid erhalten wurde, wurde in 45 ml Hetha» nol gelöst und mit (68 ml, 10 £) mrihanelischem Hatriunhydroxyd bei Zimmertemperatur behandelt. Hach.3 Stunden wurde das Reaktionspro» dukt mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Anreiben mit Wasser ergab Prismen (855 mg ,

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78*3 #) P = 270 bis 274°. Hach Kristallisation aus Methanol-Methylenchlorid hatte das Produkt einen Schmelzpunkt P « 272 bis

23 KBr

277 , £$ + 12_r5 ( c 0,74 in Dioxanh μ 3670 (vs), 3360 (s)

D ₁ max

2130 (vw), 1660 (w), 1110 (s) cm .

Analyse; ^23%0%

Berechnet: C 71,45 £ H 7,82 $ 0 20,69 #

Gefunden: 71,45 7,69 20,80

g) 17a~Athinyl°19"Oso°°androBt~4"en~11 ß . 17fl"diol-5-on.-11119-hemi^ acetal.

1j2 g des obigen Ketale wurden in 77 al Dioxan, das 8,1 ml (IH) wässrige Salzsäure enthielt, aufgenommen und bei Zimmertemperatur ca. 24 Stunden stehen gelassen. Verdünnen mit gesättigtem Salzwasser,, Extraktion in Methylenchlorid und Kristallisation aus Benzol-Hexan ergab die rohe Verbindung (916 mg, 80 #) als amorphes Pulver, P 115 bis 130°, >_max 246 mp (£10 500). TLC-Analyae (Silicagelplatte imprägniert mit Pluorescein, 6 # Methanol in Methylenchlorid« entwickelt mit Phosphomolybdänsäure) zeigte eine geringe Menge nioht-UV-abaorbierendes Δ "3=-Keton kurz vor aera W-absorbierenden Pleck, der dem gewünschten Δ "-3-Keton entsprach,. Reinigung war durch Kristallisation schwer zu bewirken«, Eine

jedoch analytische Probe (Benzol"Hexan) hatte/einen Schmelzpunkt von

18
P - 120 bis 132°, fq/ +110,1° (c 0,445), > _Μχ 247 mji

P «WA

(/11 000). .

009831/1801

Analyse; ^C21^H26°4

Berechnet: C 73,65 % H 7,67 # O 18,69 j>

Gefunden: 73,54 7,80 ¹S,58

Sie Anwesenheit von nicht konjugiertem Keton beeinflußt die bio* logische Aktivität nicht und das oben beschriebene Rohprodukt kann direkt für medizinische Zwecke verwendet werden.

Beispiel 2

a) 11ß*-Nitroaylprofleateron 3,20-bl8-ketal.

Überschüssiges Nitrosylchlorid wurde durch eine Lösung Ton 4 g 11ß-Hydroxyprogesteron-3»20-bis-ketal in 40 »1 Pyridin bei 4° geleitet. Es wurde Sie zugegeben und anschließend Wasser, um des rohe Hltrit auszufällen» Sas Produkt wurde aus Hexan krietalli-

24 siert; F = 130 bis 134°, £aj +5°. Diese Verbindung war insta-

bil und zufriedenstellende analytische Daten wurden nicht erhal-KBr ,

ten; u 2996 (s), 1625 (β), 1600 (m) cm"¹ (OHO): Ausbeute

max

b) 19=-0ximino-11 ß"h?/droxyprogesteron--3» Eine Lösung von 10 g des obigen Nitrite aue Abschnitt a) in 300 ml Toluol wurde 1,5 Stunden unter Verwendung einer 200 Watt-Quecksilberdampflampe bestrahlt. Das Toluol wurde unter vermindertem Druck entfernt; das gebildete 19-0xim wurde mit Äthylace-

009831/1801 bad or<_Q,nal

-tat auegefällt und aue demselben Lösungsmittel! umkrletalliaiert;

20 · KBr
* «263 bis 265°? ßtj -23°; μ 3300 (a), (OH), 2995 (a),

_Λ D max
1650 (w) cm"¹ (C=H); Ausbeute: 18 #_β

Analyset ^C25^H37^H06

Berechnet: C 67,39 # H 7.92 ?δ Ν 3,14 # Gefunden! 67,22 8,14 3,16

c) 11.19-Hemiapetal von 11 ß-Hydroxy- 19 oxoprogeateron-3t20-Ma ketal.

Zu 40 ml kaltem Eiaeeaig wurden 2 g Natriumnltrlt und anschließend die obigen Mutterlaugen aue Abachnitt b), die das 19-Oxim enthielten* zugegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Minuten bei 5° gerührt. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde dae entatandene öl in 30 ml 1$igem Methanol~Hatriumhydroxyd aufgenommen. Beim Stehen kristallisierte daa Produkt aua dem Reaktionsgemisch aus;

23 P « 245 bis 256° (umkristalliaiert aus Methanol); /q/ +52°;

KBr _Λ D

u 3700 (a^v (OH), 3000 (a) cm' ¹ j Ausbeute: 74 1>°

Analyse» °25%6^6

Berechnet: C 69,42 # H 8,39 #

Gefunden: 68,92 8,46

009831/1801

d) 11,19-Hemiapetal von 11ß~Hydroxy~19«oxoproge8teron und dessen tr* Isomer»

Eine Suspension von 115 mg des obigen nach Abschnitt o) erhaltenen 11,19»Hemiacetal-1>i8-ketal8 in 4,5 ml Aceton und 1,25 ml Wasser, das 0,05 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt, wurde unter Rückfluß 15 Minuten erhitzt, um Lösung zu bewirken, und bei Zimmertemperatur weitere 30 Hinuten stehen gelassen. Hacn der üblichen Aufarbeitung wurde ein Gemisch des Produktes aus Metha-

24 MeOH

nol erhalten; P » 210 bis 222°, JjjJ +227 | λ 246 mu EBr D naz '

7800); u 3600 (β),(OH), 3000 (β), 1715 (β) (20-0*0),

max ' _Λ

1693 (β) (β,γ- ungesättigte 0=0), 1660 (a), 1610 (m) cm 0); Ausbeutet 99 i»·

Analyset °21^H28°4

Berechnet: 0 73,23 $ Η 8,19 Ί»

Gefunden: 72,94 9*05

Beim Behandeln mit HOl in wässrigem Dioxan wurde das obige Gemisch in nahezu reine Δ ~3-Ketoverbindung umgewandeltΌ

Beispiel 3

19-Pluor~pregn~4- en-3 , 20-dion-11 ß. 19-o3cid.

612 mg (1,78 mM) Hß-Hydroxy-ig-oxo-pregn^-en^^O-dion-Hß, 19- heaiacetal wird in einem Gemisch aus 3,1 g HF und 6 si Tetrahydro-

009831/1801 r

BAD ORiGlNAi

-, 25 -

furan-Ohloroform (3:1) bei -20° gelöst und 1 bis 1,5 Stunden ge» rührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Tetrahydrofuran verdünnt» in ca. 500 ml eiskalte NaHCO^-Lösung geschüttet und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit weiterer NaHCO^-LÖsung und Wasser gewaschen« über wasserfreiem BTa₂SO. getrocknet und eingedampft» Das entstandene Material wird kristallisiert und aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert und ergibt 446 mg (1,29 mM, 72 f°) der Verbindung, P ■ 185 bis 184°,

20,8
/ά/ +255,0° (ο « 1,153(Chloroform)o

Analyse: C₂₁H₂^j

Berechnet: C 72,80 # H 7,86 £ P 5,48 jß Gefurden: 72,78 7,76 5,38

Beispiel 4 SESSSESSSa

17ot-»Athinyl~17ß-hydroxy<°19-fluor-prejgn-4«en«-3~on-1 "Μ*Ί 3- oxid. mg (0,340 mM) 11ß~Hydroxy-17a-athinyl17ß-hydroxy-19-oxo-pregn-4-en~3~on-11ß,19-hemiacetal wird mit 1,7 g HP und 3,5 ml Tetrahydrofuran-Chloroform (3:1) erhitzt und wie in Beispiel 3 beschrieben, aufgearbeitet. Das entstandene farblose öl wird der Chromatographie über einer kurzen Säule aus 5 g neutralem Aluminiumoxyd (Grad 3) unterworfen. Nach Entfernung einiger unpolarer Verunreinigungen mit 30 ml CH₂Cl₂ wird die Verbindung mit 50 ml Chloroform eluiertj Ausbeute: 60 mg (0,173 nM entsprechend 51 £), 7 - 196 bis 197⁰C.

009831/1(01

Analyaet

Berechnet: C 73,23 $ H 7,33 $ P 5,50 Gefunden: 73,29 7,52 5,33

Beispiel 5

3 « 20-dion-Sß,19-oxid.

a) 4,60 g (9j5O raM) des Oxime von 3ß· AoetoxV"5a > broin"6ß"hyäro~ xy~19~oxo-pregnan-20-on werden in 200 ml Eisessig gelöst. Das Gemisch wird gerührt und mit 135 JaI Wasser und 1/5 der Gesamtmenge von 50 g NaHO₂ versetzt. Das restliche HaNO₂ wird in' awei Portionen in Zeitabständen von annähernd 20 Minuten zugegeben. Nach Zugabe des letzten Anteils HaNO₂ wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Eb wird dann in 3 1 H₂O geschüttet und gerührt, bis der wolkige Niederschlag abfiltriert werden kann. Er wird Essigsäure-frei gewaschen und in Methylenchlorid gelöstο Nach dem Trocknen über wasserfreiem Na₂SO^ wird die Lösung eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid-Hexan kristallisiert, Ausbeute: 3*07 g (6,58 mM_P 69 #) 3ß Acetoxy-5a~brom~6ß-hydroxy~19"0xo~pregnan~20-on--6ß, 19-hemiacetal „

Analyse; C₂₂H^BrOj₅ '

Berechnet: 0 58,85 $ H 7,09 # 0 17,04 $ Br 17,02 <f> Gefunden: 59,03 7,29 17,21 16,92

009831/1801 ^BAD

■- 27

b) 2,14 g (4*82 mM) deB obigen Henlaoetals aus Abschnitt a) wer» den mit 7*0 g HF in 14 ml Chloroform Tetrahydrofuraneemisch (1:3) behandelt und wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet. Das rohe Material wird aus Äther-Hexan kristallisiert. Ausbeute: 1,39 β (3.10 mW, 64 #) 3ß-Acetoxy< 5a~brom-6ß· hydroxy-19-fluor-pregnan- 20-on-6ß_r19-oxyd, P «= 193 bis 195°.

Analyse;	°23H32BrPO4	H	6,	84	f	P	4	,03 *	Br	16,	95
Berechnett	C 58,		7,	02			4	♦ 20		1.7,	10
Gefunden:	58,
,60 £
,81

o) 757 mg (1,61 DfI) des obigen nach b) hergestellten Acetoxyfluorids werden in 12 ml TetrahydrofV^n und 12 ml Methanol gelöst· 16 ml einer 0,1 m-KgCO« Lösung ^? wässrigem H:0E wert on aujsgeben und das Gemisch wird unter Rür>- nuß 15 Minuten erhitzt· danr in eine gesättigte NH^Ol-Löeung geschüttet und mit Chloroform extrahiert. Die Ohloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergibt 604 mg (1,40 mM, 88 $>) 3ß- Hydroxy~5a-· brom-19 fluor- pregnan-20-on-6ß,19- oxyd, P « 184 bis 186°.

Analyse:	O21H30BrPO5	H	7	,04 1*	Br 18,	61 £	P	4	»43
Berechnett	C 58,73 *		7	.24	18.	47		4	,69
Gefunden:	58,79

BAD ORiGJNAL 009831/1801

<- 28 - ■

d) 450 mg (1,05 mM) der obigen nach o) hergestellten flydroxyverbindung werden in 25 ml Aceton gelöst und bei 0° mit 2,5 al 8n-Jones¹-Reagens 3 Hinuten oxydiert. Der Überschuß Oxydationsmittel wird mit 25 ml Methanol (10 Hinuten Rühren bei 0°) zerstört« Dann wird das Reaktionegemisoh in gesättigte NaHCO.-Lueung geschüttet und mit Chloroform extrahiert. Die Ohloroformlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen,, über wasserfreiem Ha₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Das rohe Material wird 10 ml Dimethylformamid gelöst und/J5 ml einer Lösung aus 5 g Kaliumacetat in 100 ml gO^igem

wird
Dimethylformamid; 10 # Wasser/ zugesetzt. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad 10 Hinuten erhitzt, in 500 ml Wasser geschüttet und fünfmal mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird ausgiebig mit Wasser gewaschen» um das gesamte Dimethylformamid zu entfernen,. und dann getrocknet (Na₂SOa) und eingedampft. Das gebildete gummiartige Material kristallisiert aus Äther-Hexan und ergibt 263 mg (0_f71 mM, 68 f>) 19-Fluor-pregn-4-en-3,20~dion~6ß, 19-oxyd, P = 146 bis 147°.

Analyse:	C21H27FO5	H 7	,86 $	P 5,	48 <f>
Berechnet:	C 72,80 $	7	»89	5,	31
Gefunden:	72,77
Beispiel 6 SSSSS=SSSStX					a) 21-Desoxycortisol-3.20-bis-ketal-11ß-nitrit.

I) 5,3 g Alkohol in 80 ml iyridin wurden unter gelegentlichem Kühlen in einem Wasser-Eis-Bad mit einem Überschuß von HOOl be

009831/1801 BAD OR-GlNAt'

handelt« Die Lösung wurde auf etwa 500 ml mit Eiswasser verdünnt und über Nacht gekühlt. Die Lösung wurde filtriert und mit Wasaer gewaschen, wobei 5,3 g (luftgetrocknet) weißer Peststoff (95 1°) erhalten wurden. ILC (Benzol-ÄtOAc 1*1) zeigte einen größeren Fleck in der Mitte der Polarität zwischen Ausgangsalkohol und einer geringeren Verunreinigung (vermutlich "Dinitrit¹¹ );

KBr
I₀R₀ λ 3500 (s), 3300 (w), 1670 (w), 1625 (vs) und 1590 (m)

« ^v max
cm" „

IZ) Wenn das teilweise gummiartige Nitrit sich beim Kühlen nicht verfestigt, wird es in Methylenchlorid extrahiert, dann mit Wa b-Ber gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird dann in siedendem Methanol (50 bis 100 cc/g) 20 Minuten behandelt» TLO (Benzol-ÄtOAc 1:1) zeigt, daß das Produkt tatsächlich reines Nitrit ist, das kristallisiert werden kann (in einem Experiment wurden 76 # kristallines Nitrit erhalten) oder direkt nach Ver~ dampfen des Methanols verwendet werden kann₀

b) 19"0ximinO"21^desoxycortiaol-3.20-bis^ketal. 5,3 g des obigen Produktes aus Abschnitt a)l) wurden getrocknet und in etwa 500 ml Toluol, das 0,8 ml, entsprechend etwa 1 Mol Pyridin enthielt, unter Verwendung einer 500 Wattlampe 40 Minuten photolysierte Der grünliche Niederschlag wurde filtriert» Da8 Gewicht der luftgetrockneten Probe betrug 3 g (56 %), y β 239 bis 253⁰C, V 3600 (vs), 3400 (vs)

max

009831/1001 '_ßAD

c) 11,19-Hemlacetal von 21 "Deooxyoortlsol~3.20-bia»ketal_o

$00 mg des obigen Oxime nach b) in 50 ml Essigsäure wurden mit 500 mg ITaKO₂ behandelt durch 5-minütiges Wirbeln der Lösung bei Zimmertemperatur, Es wurde Wasser zugegeben. Dae Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahierte mit Wasoer und Natrlumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft,, Der Rückstand wurde dann mit 1 i> NaOH in 10 ml HeOH bei Zimmertemperatur 3 Stunden behandelt. Es wurde mit Wasser versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und luftgetrocknet und ergab 347 mg (72 £) des Ma-

terials, der einen fleck bei TLO (Benzol-ÄtOAc 1:1) ergab; ■'

. KBr ₁

P m 281 bis 295 C₉V 3600 (vs) ca"¹.

max

d) 11 c19-Hemiacetal von 21^-DeeoxycortiBol

150 mg des obigen nach c) hergestellten bis-Ketals wurden iait 6 ml Aceton, 2 ml Wasser und O₈07 al konzentrierter H₂SO. unter Rückfluß 1 Stunde behandelt» Ein Teil des Acetone wurde im Vakuum verdampft. Wasser und KaCl wurden zugegeben,, Der Niederschlag wog

nach dem Abfiltrieren und Lufttrocknen 80 mg (67 #), F / 197 bis KB

208°C,V 5650, 3550 (Doppelpeak,v s) t 3300 (ve), 1700 (vs),

mx

max

max ,,

1660 (Schulter, vs's, Ι6θθ(νβ) und 1640 (ία) cm ' _β

e) 21 DesoxycprtJBol-11_p1^-hemificetal^acetatο 100 mg des obigen nach d) hergestellten 11,19"Hemiaoetals von 21~Desoxycortisol wurden in 1,5 ml Pyridin gelöst und mit 4 ml

Essigsäureannydrid versetzt« DaB Gemisch wurde 4 Stunden stehen

gelassen und in der üblichen Weiße aufgearbeitet und ergab 80 mg

. 20 . ' des gewünschten Acetate, P - 240 bis 244°0, /α/ +53,3 ο

Analyse:	C	68,6 i*	H	7,	5
Berechnet:		68,8		7,	7
Gefunden:

BAD ORIGINAL 00983 1/1801

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1 · Verfahren eur Herstellung γοη Steroidheniaoetalen der allgemeinen Formel

   in der Ϊ ein Ketonßauerstoffatom oder eine in dieses überführbare Gruppierung, Z Hydroxy oder Fluor, R ein Sauerstoffatom, das an die 11- oder 6-Stellung gebunden ist, E₁ eine Gruppierung GOGH₂X bedeutet, wobei J. ein Wasserstoff~ oder Halogene ton darstellt, und R₂ ein Wasserstoffatorn oder eine Hydroxy- oder Aeyloxygruppe, oder R₁ eine Hydroxygruppe und R₂ eine aliphatische Gruppe, die gewUnsohtenfalle ein cder mehrere Halogenatome als Substituenten tragen kann, bedeuten, wobei das Molekulargewicht des Steroids mindestens 344 beträgt, wenn R₂ Wasserstoff bedeutet, und R- einen ß eliminierbaren Substituenten oder eine Kohlenstoff-Kohlenetoffbindung, die in 4 Stellung gebunden ist, darstellt, und von deren 19«Äthern und 1<HBstern, dadurch ge-

   009831 /1801

   kennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

   II

   in der R*, Y, R₁ und H₂ ^{die ot>en} angegebene Bedeutung besitzt und eine Gruppe R. Wasserstoff darstellt, während die andere eine Hydroxylgruppe bedeutet, in ketongesohützter Form, wenn Y Ketonsauerstoff bedeutet, mit einem Nitroso-Pluorierungamittel oder einem Fi troaylierungemittel . in Gegenwart von Fluor id ionen, oder mit einem hydrolytischen Mittel zur selektiven Hydrolyse der Oximinogruppe umsetzt,

   2» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen, in denen R, eine COCH_PX-Gruppe bedeutet,, wobei X ein Halogen oder Wasserstoffatom und H„ ein Wa s s erst off atom oder eine Acyl oxy gruppe, oder Rj eine Hydroxyl gruppe und Rg eine aliphatisch^ Gruppe bedeutet, die gewünschten*· fall» ein oder mehrere Halogene fcoaio als SubatJ-tuenten tragen kann, und R ein sv/elwerti^es Baueratoffatom, das mi die 11 ■ Stel-

   BAD OFHGINAL

   009831/ 1801

   « 34 ~

   lung gebunden iat, Z eine Hydroxygruppe und R, eine Kohlenstoff-Kohlenetoffbindung» die an die 4 Stellung gebunden 1st» bedeu ten, Ausgangsverbindungen verwendet, in denen Y, R₁, B₂ ^un^ ^3 die genannte Bedeutung besitzen·

   3» Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als ketongeschützte Voith der Verbindung der allgemeinen ?ormel II das 3-Ketal oder 3~$hioketal verwendet=

   4 β Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel liver* end et, in der R^ eine COOHgX-Gruppe bedeutet und die 20-Carbonylgruppe in Form einee Ketal- oder Thioketalderivates geschützt ist»

   5». Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oximinogruppe der Verbindung der alige- ) meinen Formel II selektiv durch Umsetzung mit Balpetriger Säure hydrolysiertβ

   6_β Verfahren nach Anspruch 5i dadurch gekennzeichnet, daß man die Oximinogruppe unter Verwendung eines wasserlÖaXichen Jfitritp in Gagenv/art einer Carbonsäure hydro's ysier i ■.

   BAD ORIGINAL 009831/1801

   7. Yerfahren nach eines der Ansprüche 1 hie 6, dadurch gekenneeiohnet, daß Ban als litroso Pluorierungemittel litroeylfluorid oder litrosylfluorborat verwendet.

   8. Verfahren nach einen der Ansprüche 1 hie 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als litrosylierungsmittel NitrosylChlorid oder Nitrosylhromld verwendet.

   9· Yerfahren nach einem der Ansprüche 1 his 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die geschützte Ketogruppe in eine Ketogruppe umwandelt.

   1Or Verfahren nach Anspruch 9t dadurch gekennzeichnet, daß man als geschützte Ketogruppe ei-i ! tal oder 'j^.oketsl verwendet und dieses anschließend mit Mner&xyäure hydrolysiert, ©<fler eine Acyloxygruppe verwendet und diese anschließend mit Mineralsäure EU einer Hydroxylgruppe hydrolysiert, die dann Bit einem Reagens, das zur Oxydation einer sekundären Alkoholgruppe in eine Ketogruppe geeignet ist, oxydiert.

   11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxylgruppe mit Chromsäure oxydiert.

   12. Verfahren «ach einem der Ansprüche *» bis 11, dadurch gekennzeichnet- £-'P y&n das ursprüngliche Hemiacetal anschließend

   009831/1801 _BAD

   56 -

   in die entsprechende 19™Pluorverbindung durch Umsetzung ait Pluorwasseretoff in einem inerten Lösungsmittel, gewünschtenfalls nach der Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine Carboxyl-^ Acyloxy- oder eine Äthergruppe, umwandelt.

   13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man das ursprünglich gebildete Heaiacetal anschließend in die entsprechende 19-Pluorverbindung durch Ersatz durch eine reaktive Estergruppe und anschließende Umsetzung mit Pluoridionen umwandelt.

   H-* Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß man den Ersatz der Hydroxylgruppe durch die reaktive Estergruppe durch Umsetzung mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel unter Ersatz des Hydroxyls durch Chlor oder Brom, oder durch Umsetzung mit einem aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Sulfonierungsmittel unter Ersatz der Hydroxylgruppe durch eine aliphatische oder aromatische SuIfonyloxygruppe bewirkt.

   15· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart von Pluoridionen während des Ersatzes der Hydroxylgruppe arbeitet und die Pluorierung in situ bewirkt.

   00983 1/1801 BAD OWG!NAL

   16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 biß 15t dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, in der der ß-eliminierbare Substituent IU ein Halogenatom oder eine aliphatische, araliphatisch^ oder aromatische Sulfonyloxygruppe bedeutet, die bei der Behandlung mit Säure eliminiert wird.

   17« Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man das ale AuBgangsmaterial verwendete Oxta der allgemeinen Formel II durch Photolyse eines Nitrite der all* gemeinen Formel

   in der R^, H₂» R* und Y die in Anspruch 1 angegebene Becläutung besitzen₅ in ketongeochütister Form durch Bestrahlung mit UV-Licht eins j? Wellenlänge, die durch die Hitrifeßyuppe absorbiert wird, here bellt a

   BAD ORIGINAL

   00983.1/1801

   - 58 -

   18c Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Nitritaußgangsverbindung durch Nitrosylierung der entsprechenden 11-Hydroxyverbindung herstellte

   19« Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die als Ausgangsmaterial verwendete Hydroxyverbindung durch Reduktion der entsprechenden 11-Oxoverbindung herstellt«

   0098 3 1/1801