Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen, als Empfängnisverhütungsmittel geeigneten Steroiden.
Viele der bisher vorgeschlagenen oral anzuwendenden Empfängnisverhütungsmittel auf Steroidbasis, insbesondere die in der Natur vorkommenden, verursachen unerwünschte Nebenerscheinungen, wie Gewichtszunahme und verminderte Salz- und Wasserausscheidung.
Es wurde nun gefunden, dass bestimmte, im folgenden noch näher zu definierende Hemiacetale von Steroiden als oral anzuwendende Empfängnisverhütungsmittel brauchbar sind, ohne die im Vorhergehenden genannten Nachteile zu besitzen.
Diese Substanzen sind ausserdem zur Blockierung des Aldosterons geeignet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Steroide entsprechen der Formel Ia
EMI1.1
bzw. der Formel Ib
EMI1.2
worin Z eine Gruppe F-CH-; R1 eine Gruppe COCH2X, worin X ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist, oder eine Hydroxygruppe; R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Acyloxygruppe oder einen aliphatischen Rest, der ein oder mehrere Halogenatome als Substituenten tragen kann, wobei R2 nur dann einen aliphatischen Rest bedeutet, wenn R1 eine Hydroxygruppe ist; R3 ein Halogenatom, eine aromatische, araliphatische oder aliphatische Sulfonyloxygruppe oder eine weitere mit der 4 Stellung verknüpfte C-C-Bindung; und Y eine Oxogruppe oder eine Acyloxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom bedeuten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Hemiacetale von Steroi den können ausserdem noch weitere Substituenten aufweisen, z.B.: in 6-Stellung: ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe in 9a-Stellung: ein Halogenatom in 16-Stellung: eine Methyl- oder Methylengruppe oder eine halogenierte Methyl- oder Methylengruppe oder ein Halogenatom.
Wenn R2 einer Acyloxygruppe entspricht, so ist es vorteilhaft, wenn es sich dabei um eine niedere aliphatische Acyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen handelt, beispielsweise um eine Acetoxy- oder Propionoxygruppe oder um eine Phosphatestergruppe. Ausserdem kann R2 beispielsweise eine Methyl-, Vinyl- oder Äthinylgruppe oder eine aliphatisch substituierte Vinyl- oder Äthinylgruppe sein. Der Substituent kann dabei gesättigt sein oder Doppel- bzw. Dreifachbindungen aufweisen. Die Anzahl der Kohlenstoffatome des Substituenten beträgt vorteilhafterweise 1 bis 6.
So kann R2 beispielsweise eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkenyl- oder Alkinylgruppe, z. B. eine Butadienylgruppe, bedeuten. Die in Rl oder R2 enthaltenen oder in 9a Stellung des Steroids gebundenen Halogenatome können Fluor-, Chlor- oder Bromatome sein, wobei für Rl und R2 Fluor- und Chloratome bevorzugt sind. R2 kann z. B. vorteilhafterweise eine Chlorvinylgruppe sein.
Entspricht Y einer in Ketosauerstoff überführbaren Gruppierung, so kann es beispielsweise die Bedeutung einer Hydroxyl- oder Acyloxygruppe, z. B. einer Acetylgruppe, haben. Es werden jedoch diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen Y die Bedeutung von Ketosauerstoff hat, insbesondere aufgrund ihrer Wirksamkeit als oral zu verabreichendes Empfängnisverhütungsmittel.
R3 entspricht vorzugsweise einer mit dem Kohlenstoffatom in 4-Stellung verknüpften C-C-Bindung. Entspricht R3 jedoch einem der genannten Substituenten, so sind die Verbindungen auch unter physiologischen Bedingungen noch zur Elimination dieser Substituenten befähigt, ausserdem sind sie als Zwischenstufen brauchbar. R3 kann vorteilhafterweise ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder eine aromatische, araliphatische oder aliphatische Sulfonyloxygruppe, z. B. eine p-Toluolsulfonyl-(Tosyloxy)-gruppe sein. Bei den 19-Estern handelt es sich vorzugsweise um aliphatische oder aromatische Acylate, z. B. Acetate. Die 19-Äther sind bevorzugt Alkyloder Aralkyläther.
Wie im Vorhergehenden erwähnt, besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bei oraler Verabreichung eine Antifertilitätswirksamkeit, die im wesentlichen frei ist von somatotropen Nebenerscheinungen, die zu Libidoverlust, Gewichtszunahme und verminderter Ausscheidung von Wasser und Salz führen. 17B-Acetyl-19-oxo-androst-4-en-l 1 ss-ol-3- on-l 1,19-hemiacetal, eine diesen Verbindungen ähnliche Verbindung, besitzt ähnliche Wirksamkeit, jedoch in geringerem Masse.
Aufgrund ihrer blockierenden Wirkung gegenüber Aldosteron bewirken die neuen Verbindungen eine Retention von Kalium im Harn und blockieren die durch Aldosteron herbeigeführte Kaliumausscheidung durch den Harn. Die Verbindungen sind daher allein oder in Kombination mit herkömmlichen Diuretica für die Behandlung von Leberzirrhose, einer im Englischen als congestive heart failure bezeichneten Krankheit und anderen ödemartigen Zuständen, die durch vermehrte Ausschüttung oder durch verminderten Abbau von Aldosteron hervorgerufen sind, geeignet. Ihre medizinische Anwendung führt in diesen Fällen zu einer Diurese ohne damit verbundenen Kaliumverlust und die als Folge davon auftretenden Komplikationen, Ausserdem können diese Verbindungen zur Behandlung von erhöhtem Blutdruck verwendet werden.
17 a-Äthinyl- 1 9-oxo-androst-4-en- 113-17(3-diol-3-on- 11,19- hemiacetal ist ein sehr wirksames oral zu verabreichendes Empfängnisverhütungsmittel, ausserdem ein ausserordentlich wirksames Mittel gegen die Wirkung von Aldosteron und besitzt ferner eine hochgradige östrogene Wirksamkeit. Diese Eigenschaften machen die Verbindung zu einem ausserordentlich brauchbaren Mittel in der auf dem Ersatz von Oestrogen beruhenden Therapie und speziell in der Altersmedizin. Die entsprechende Verbindung mit einer 17,-Acetylseitenkette zeigt als Empfängnisverhütungsmittel und als Mittel zur Blokkierung von Aldosteron eine etwas geringere Wirksamkeit, besitzt jedoch praktisch keine östrogene Aktivität.
Das Fluorderivat dieser 17(3-Acetylverbindung ist dagegen als Mittel zur Blockierung von Aldosteron ausserordentlich wirksam und besitzt keine östrogene Aktivität, ist jedoch als Empfängnisverhütungsmittel wirksam. Seine Verwendung ist in den Fällen angezeigt, in denen eine östrogene Wirkung nicht erwünscht ist. Der entsprechende 19-Fluor-6,19-äther ist ebenfalls ein wirksames Mittel zur Blockierung von Aldosteron und zur Empfängnisverhütung ohne östrogene Aktivität. 21-Desoxy cortison- 11(3,1 9-hemiacetal besitzt ebenfalls eine ausgeprägte blockierende Wirkung gegenüber Aldosteron sowie diuretische Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind anscheinend sämtliche bei oraler Verabreichung wirksam und eignen sich daher für die Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, die eine oder mehrere dieser Verbindungen und/oder 17 a-Acetyl- 1 9-oxo-androst-4-en- 115-ol-3-on-11,19-hemiacetal zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägerstoffen oder Zusatzstoffen enthalten.
Die als Wirkstoff in diesen Zubereitungen enthaltenen Verbindungen besitzen ein Grundgerüst entsprechend der Formel I, worin R' die Gruppe COCH2X (X ist ein Wasserstoff- oder Halogenatom) und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acyloxygruppe bedeutet oder aber Rl einer Hydroxylgruppe entspricht und R2 eine Vinyl- oder Äthinylgruppe, die gegebenenfalls ein oder mehrere Halogenatome oder aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten aufweisen kann, bedeutet.
Die Form der Zubereitungen kann dabei auf die orale Verabreichung ebenso wie auf die parenterale oder rektale Anwendung abgestellt sein. Die bevorzugte Art der Anwendung ist die orale Verabreichung in Form von Pastillen, Tabletten, Kapseln, Dragees und ähnlichen zur Dosierung geeigneten Einheiten, oder in Form von Sirupen, Elixieren, Emulsionen und dergleichen. Als Träger- und Zusatzstoffe eignen sich die üblicherweise verwendeten, so z. B. für Tabletten, Dragees und Pastillen, Stärke, Milchzucker, Talkum oder Magnesiumstearat, für Kapseln Gelatine und für die flüssigen Zubereitungen Wasser oder Öl enthaltende Suspendier-, Emulgier- oder Dispergiermittel sowie Dickungsmittel und Geschmackstoffe.
Zubereitungen für die parenterale Anwendung enthalten die Wirkstoffe in gelöster oder suspendierter Form in einer parenteral verträglichen Flüssigkeit, wie z. B. sterilem Wasser, Olen, z. B. Erdnussöl oder Äthyloleat, oder öligen Emulsionen.
Rektal anwendbare Zubereitungen enthalten einen für die Herstellung von Suppositorien geeigneten Grundstoff, z. B.
Polyglycol oder Carbowax.
Die als Dosierungseinheiten ausgebildeten Zubereitungen enthalten vorzugsweise 0,05 bis 100 mg des aktiven Steroids, insbesondere 0,1 bis 50 mg. Einheiten, die 1,0 bis 25 mg ent halten, sind besonders zweckmässig.
Als Beispiele für besonders geeignete Dosierungseinheiten sind Tabletten mit 2,5 bis 25 mg Wirkstoff anzusehen. Als Tagesdosis kommen 1 bis 25 mg, beispielsweise 2 bis 10 mg, in Betracht. Für die Anwendungsweise ergeben sich folgende Möglichkeiten: 1) etwa 5 mg pro Tag während 20 Tagen des Zyklus: 2) etwa 5 mg pro Tag während 3 bis 5 Tagen nach der Ovulation; 3) etwa 5 mg pro Tag während 3 bis 5 Tagen nach dem Koitus; und 4)1 bis 2 mg täglich.
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, wenn die Empfängnisverhütungsmittel eine geringe Menge östrogener oder pro östrogener Substanzen enthalten, beispielsweise eine der in der Schweizer Patentschrift Nr. 550 156 beschriebenen Verbindungen.
Es ist ausserdem von Vorteil, zusätzlich ein konventionelles progestational wirksames Mittel während des letzten Stadiums der monatlichen Behandlung zu verabreichen, um das Endometrium für den normalen Ablauf der Menstruation vorzubereiten.
Die als Antialdosterone oder als Diuretica zur Anwendung kommenden Zubereitungen enthalten vorteilhafterweise Substanzen, die das Kohlensäure bildende Ferment hemmen (carbonic anhydrase inhibitors), wie z. B. Dichlorphenamid (Kurzbez. f. 1,3-Disulfamyl-4,5-dichlorbenzol) oder Acetazolamidderivate (Kurzbez. f. 2-Acetylamino- 1 ,3,4-thialdi- azol-5-sulfonamid), Diuretica auf der Basis von Thiaziden (Kurzbez. f. Thiadiazine), insbesondere Trichlormethiazid (Kurzbez. f. 3-Dichlormethyl-3 ,4-dihydro-6-chlor-7-sulf- amoyl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd), Diuretica auf der Basis von Xanthen, Derivate der Äthacrynsäure (ethacrynic acid derivatives) und/oder Derivate von Triamteren (Kurzbez. f. 2,4,7-Triamino-6-phenyl-pteridin).
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung dieser neuen Verbindungen zeichnet sich dadurch aus, dass man eine entsprechend substituierte Verbindung der Formel II
EMI2.1
worin eine der Gruppen R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, während die andere einer Hydroxygruppe entspricht und Y eine geschützte Ketogruppe oder eine Acyloxygruppe zusammen mit einem H-Atom darstellt und worin sämtliche Ketogruppen geschützt sind, mit einer Fluor enthaltenden Nitrosoverbindung oder mit einer Nitrosylverbindung in Gegenwart von Fluorionen umsetzt oder, dass man die Verbindung der Formel II mit einem selektiv die Hydrolyse der Hydroximinogruppe bewirkenden Mittel umsetzt, wobei ein Hemiacetal gebildet wird, und anschliessend, gegebenenfalls nach Überführung der Hydroxygruppe in eine Äther- oder Acylgruppe,
die Hydroxygruppe mittels HF in einem inerten Lösungsmittel oder nach Ersatz der Hydroxygruppe durch ein Chlor- oder Bromatom oder eine aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppe mit Hilfe von Fluorionen durch ein Fluoratom ersetzt und anschliessend die vorhandenen Ketoschutzgruppen abspaltet.
Bei einer Verbindung der Formel II kann beispielsweise die Ketogruppe in 3-Stellung durch Überführung in eine Ketaloder Thioketalgruppe geschützt sein und, falls R1 der Gruppe COCH2X entspricht, die Carbonylgruppe in 20-Stellung ebenfalls.
Während der Hydrolyse der Hydroximinogruppe, die zur Bildung des Halbacetals durchgeführt wird, bleiben die Ketogruppen geschützt, so dass der Ringschluss zwischen der anfänglich gebildeten 19-oxo-Gruppe und der 1 1-Hydroxy- Gruppe spontan und ohne Nebenreaktionen erfolgt.
Die Hydrolyse der Hydroximinogruppe wird vorteilhafterweise unter Verwendung von salpetriger Säure unter schwach sauren Bedingungen durchgeführt, so z. B. unter Verwendung eines löslichen Nitrits in Gegenwart einer Karbonsäure, wie z. B. Essigsäure.
Die Entfernung der schützenden Gruppen von den Ketogruppen kann durch Hydrolyse mittels einer Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Phosphorsäure, erfolgen.
Hat Y die Bedeutung einer in eine Ketogruppe überführbaren Gruppierung und wird als Endprodukt eine Ketoverbindung gewünscht, so kann die Überführung in die Ketogruppe im Anschlussan die Bildung des Halbacetals vorgenommen werden. So kann man beispielsweise ein 3-Ketal oder ein 3 Acetal einer Hydrolyse mittels Säuren unterwerfen oder eine 3-Acyloxygruppe durch Hydrolyse in eine Hydroxygruppe überführen, die anschliessend durch Oxydation in das entsprechende Keton überführt wird. Als Oxydationsmittel kann hierbei z. B. Chromtrioxyd verwendet werden.
Hat R3 die Bedeutung eines ss-eliminierbaren Substituenten, z. B. eines Halogens, so kann die Eliminierung durch Behandeln mit Säure während eines der obengenannten hydrolytischen Behandlungsschritte erfolgen.
Als besonders zweckmässig hat es sich enviesen, Zwischenstufen mit einer Acyloxygruppe in 3-Stellung und einem (3- eliminierbaren Substituenten in 5a-Stellung zu verwenden.
Die Verbindung wird dann nach der Bildung des Halbacetals der Hydrolyse unterworfen und anschliessend im sauren Medium oxydiert, dabei entsteht die gewünschte A4-3-Ketokonfiguration.
Der Ersatz der 1 9-Hydroxygruppe durch Fluor kann in jeder geeigneten Art und Weise erfolgen, so z. B. durch Anwendung einer konventionellen Technik. Beispielsweise kann man die 19-Hydroxyverbindung mit einem Fluorierungsmittel, z. B. Fluorwasserstoffsäure, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Chloroform, oder mit Phosphortrifluorid oder Antimonpentafluorid umsetzen. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die 19-Hydroxygruppe zunächst durch eine reaktionsfähige Estergruppe oder durch ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, zu ersetzen und anschliessend mit Fluoridionen umzusetzen. Als reaktionsfähige Estergruppen kommen z. B. aliphatische, araliphatische und aromatische Sulfonyloxygruppen, wie z.B. eine Mesyloxy- oder eine Tosyloxygruppe, in Frage.
Auf diese Weise gelingt es, die Venvendung von Fluorwasserstoffsäure zu umgehen.
Die Umsetzung mit Fluoridionen kann in-situ während des Austausches der 19-Hydroxygruppe durch eine Estergruppe erfolgen. Der Ersatz der 19-Hydroxygruppe kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid bzw. -bromid, oder mit Verbindungen, wie Mesylchlorid oder -bromid, erfolgen. Als Fluoridionenquelle kommen Alkali- und Erdalkalifluoride in Frage, so z. B. Natrium- oder Kaliumfluorid. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise ein inertes Lösungsmittel, das die Dissoziation und damit die Bildung freier Fluoridionen begünstigt, z. B. ein polarer cyclischer Äther, wie Tetrahydrofuran, verwendet.
Anstelle der freien 19-Hydroxyverbindung können auch Ester mit weniger reaktionsfähigen Estergruppen zur Anwendung kommen. Hierzu zählen beispielsweise die Ester aliphatischer, araliphatischer und aromatischer Karbonsäuren, z. B.
Essigsäure oder Benzoesäure. Diese Ester werden dann mit Fluorwasserstoffsäure umgesetzt. Ebenso können die entsprechenden Äther, d. h. aliphatische, araliphatische und aromatische 19-Äther, mit Fluorwasserstoffsäure umgesetzt werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von cyclischen Äthern mit einem Fluoratom in 19-Stellung besteht in der Umsetzung des Oxims der Formel II mit einer fluorierenden Nitrosoverbindung, wie z. B. Nitrosylfluorid oder Nitrosyltetrafluoroborat oder mit einer nitrosierenden Verbindung, wie z. B. Nitrosylchlorid oder -borid, in Gegenwart von Fluoridionen.
Das Oxim der Formel II kann beispielsweise durch Photolyse eines Nitrits der Formel
EMI3.1
bei dem die Ketogruppen geschützt sind, durch Bestrahlen mit ultraviolettem Licht, dessen Wellenlänge dem Absorptionsmaximum des Nitritrestes entspricht, hergestellt werden. Die Photolyse kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, das vorteilhafterweise so gewählt ist, dass es die zur Photolyse verwendete Strahlung nicht absorbiert. Das als Ausgangsmaterial verwendete Nitrit kann durch Umsetzung der entsprechenden 1 1-Hydroxyverbindung mit einem Nitrosierungsmittel, z. B. einem Nitrosylhalogenid, wie z. B. Nitrosylchlorid, gewonnen werden. Die Umsetzung wird vorteilhaf tenveise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B.
einer tertiären Base wie z. B. Pyridin, vorgenommen. Falls eine weitere Hydroxylgruppe vorhanden ist, so wird auch diese nitrosiert. Die unerwünschte zusätzliche Nitrosogruppe kann jedoch aufgrund der geringen Reaktionsfähigkeit der 11 Nitrosogruppe mittels eines Lösungsmittels abgespalten werden. So genügt es z. B., die 11 ss, 17ss-Bis-nitrosoverbindung in einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, zu erhitzen, um sie in die gewünschte 1 1-Nitroso-17-hydroxyverbindung zu überführen.
Die entsprechenden Verbindungen mit einem ss-eliminier- baren Substituenten in 5cc-Stellung können in gleicher Weise durch Bestrahlen des entsprechenden Nitrits hergestellt werden.
Die 1 1-Hydroxyverbindung kann durch Reduktion des entsprechenden Ketons unter Verwendung eines Metallhydrids als Reduktionsmittel, wie z. B. Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, gewonnen werden.
Sollen Ausgangsverbindungen hergestellt werden, in denen R2 eine Hydroxygruppe bedeutet und Rl ein aliphatischer Rest ist, so kann man diese Gruppierung in die 17-Stellung einführen, indem man die entsprechende 17-on-Verbindung mit einer geeigneten metallorganischen Verbindung umsetzt. Als solche eignen sich Grignard-Verbindungen oder im Falle von Äthinylverbindungen, Alkaliacetylide. Die Einführung dieser Gruppierung in die 17-Stellung erfolgt zweckmässigerweise vor der Reduktion der 11-on-Verbindung, beispielsweise durch Behandeln des entsprechenden 11,17-Dions mit einem geeigneten Reagens. Die Äthinylgruppe wird günstigerweise durch Einleiten von Acetylen in eine Lösung des Dions in einem inerten Lösungsmittel und nachfolgende Zugabe einer tertiären Alkoxyalkalimetallverbindung eingeführt.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in oCelsius angegeben.
Beispiel 1 a) A5-Androsten-1 1,17-dion-3-monoketal
9 g A4-Androsten-3,11,17-trion werden mit 160 cm3 2 Methyl-2-äthyl-äthylenäthylidenäther und 150 mg p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluss erhitzt. Dann gibt man langsam 100 cm3 Butanon hinzu und unterwirft das Gemisch einer fraktionierten Destillation während der Dauer von 51/2 Stunden. Der Rückstand wird mit Benzol verdünnt, mit Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Durch Kristallisation aus wässriger methanolischer Lösung erhält man 7,3 g (70%) des gewünschten Monoketals mit einem Schmelzpunkt bei 189 bis 1940C.
Eine aus Methylenchlorid/Äther umkristallisierte analytische Probe hatte einen Schmelzpunkt bei 194 bis 1970C; [aji?4 +550; 1) max 1735 (sst), 1705 (sst) und 1670 (s) cm-.
Analyse für C21H28O4
C H O Berechnet 73,21% 8,19% 18,58% Gefunden 73,49% 7,98% 18,62% b) 17 a-Äffiinyl-17 (3-hydroxy-A5-androsten-1 1 -on- 3-monoketal
Eine Lösung von 7 g des unter a) hergestellten Monoketals in 450 cm3 eines trockenen Benzol-Äthergemisches (Mischungsverhältnis 3:2) wird unter Durchleitung von Stickstoff gerührt. Dann leitet man vier Stunden lang mit Wasser und Schwefelsäure gereinigtes Acetylen langsam in das Reaktionsgemisch ein. Nach Ablauf der ersten Stunde fügt man schnell tertiäres Kaliumamylat hinzu. Das tert. Kaliumamylat wird hergestellt, indem man 7 g Kalium mit 225 cm3 frisch destilliertem tert.-Amylalkohol solange unter Rückfluss erhitzt, bis das Metall sich gelöst hat.
Nach Ablauf der vier Stunden leitet man abermals Stickstoff durch das Reaktionsgemisch, verdünnt dann mit einem Benzol-Äthergemisch (Mischungsverhältnis 2:3) und fügt 500 cm3 einer gesättigten wässrigen NH4C1-Lösung nacheinander in kleinen Mengen hinzu. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase mit Benzol/Äther (Mischungsverhältnis 1:1) und dann mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird solange mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser farblos ist. Dann wird die Lösung getrocknet und mittels eines rotierenden Vakuumbehälters (on the roto vac) eingedampft. Durch Kristallisation aus wässriger methanolischer Lösung erhält man 7,2 g (96%) der gewünschten Verbindung.
Eine aus Methylenchlorid/Äther umkristallisierte analytische Probe hatte einen Schmelzpunkt bei 256 bis 2420C; [aJ?, 71,70 (c = 1,74); u, max 3590 (m), 3330 (st), 2125 (s), 1710 (sst) und 1670 (s) cm-'.
Analyse für C23H3004
C H O Berechnet 74,54% 8,16% 17,28% Gefunden 74,53% 8,17% 17,51% c) 17a-Äthinyl- 11(3; 17 (3-dihydroxy- A5-androsten- 3-monoketal
4,5 g des unter b) hergestellten 11-Ons werden in 215 cm Methanol gelöst und mit einem Gemisch aus 5 g Natrium Borhydrid in 63 cm3 Wasser und 75 cm3 einer 1 %igen methanolischen Natriumhydroxydlösung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Durch Zugabe von Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung erhält man Plättchen, die aus der gewünschten 11 ss-Hydroxyverbindung bestehen. Die Kristallisation aus einem Methylendichlorid/Methanolgemisch ergab drei Fraktionen von insgesamt 2,9 g (64,5 %).
zur KaBx 3700 (m), 3600 (st), 3400 (m), 1100 (sst) cm 1.
[a]245 92,50 (0,830 -CHCl3).
Eine aus Methylendichlorid/Methanol umkristallisierte analytische Probe (drei Tage lang bei 100oC unter Vakuum getrocknet) ergab Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 225 bis 2580C.
Analyse für C23H3204
C H O Berechnet 74,16% 8,66% 17,18% Gefunden 73,89% 8,70% d) 17cr-Äthinyl-androst-5-en-1 1 B, 17(3-diol-3-on-3- monoäthylenketal-11 1(3-nitrit
Eine Lösung von 4 g 17a-Äthinyl-androst-5-en-1 1(3, 17ss- diol-3-on-3-monoäthylenketal in 60 ml Pyridin (Reinheitsgrad + Fisher Reagens) wird bei etwa 50C solange mit einem Überschuss von Nitrosylchlorid behandelt, bis sich die Lösung rotbraun färbt. Dann wird mit Eiswasser verdünnt, mit Methylendichlorid extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum bei etwa 45 C (Badtemperatur) verdampft. Man erhält so die rohe 11(3, 17B-Bis-nitrosoverbindung, die ohne weitere Reinigung mit Methanol etwa eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt wird.
Der Reaktionsverlauf kann am besten mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie verfolgt werden, indem man das Verschwinden des Ausgangsmaterials beobachtet. Die 11 Nitroso-Gruppe zeigt sich im allgemeinen gegenüber dieser Solvolyse beständig. Durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum bei etwa 450C (Badtemperatur) erhält man einen rohen kristallinen Rückstand. Man löst diesen in Methylendichlorid, chromatographiert über neutralem Aluminiumoxyd (20 g) und eluiert mit demselben Lösungsmittel (etwa 125 ml).
Man erhält so das kristalline 11-Mononitrit, das mit einem grossen Überschuss von Hexan verrieben und anschliessend kalt gestellt wird. Durch Filtrieren erhält man dann das gewünschte 11-Mononitrit (3,6 g; 83,5%) mit einem Schmelzpunkt bei 168 bis 174 C. Durch Umkristallisieren aus Methylendichlorid erhält man Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 171 bis 1740C, KaBx 3550 (st), 3360 (m), 1640 (sst) und 1600 (m) cm-l.
Analyse für C23H310sN
C H O N Berechnet 68,80% 7,78% 19,93% 3,49% Gefunden 68,93% 8,62% 19,79% 3,60% e) 17a-Äthinyl-19-hydroximino-androst-5-en-11 ss,17 ss-diol- 3-on-3-monoäthylenketal (i) Eine Lösung von 1,2 g 11-Mononitrit, hergestellt gemäss Absatz (d), in 170 ml trockenem Benzol wird in einem Kolben aus Pyrex-Glas bei 6 bis 10oC (Badtemperatur) mit einer 200 Watt-Quecksilberdampflampe 57 Minuten lang bestrahlt, bis der Nitriffiecken bei der D ünnschicht-chromatographischen Untersuchung verschwindet.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, wird der Rückstand über neutralem Aluminiumoxyd (28 g) chromatographiert. Anschliessend wird mit Methylendichlorid, dem zunehmende Mengen Methanol zugesetzt werden, eluiert. Man erhält die folgenden Verbindungen in der Reihenfolge ihrer Elutionsbereitschaft: (I) 17a-Äthinyl-androst-5-en-17 (3-ol-
3,11-dion-3-monoäthylenketal (140 mg); (II) 17a-Äthinyl-androst-5-en-llss, 17ss-diol-3-on-3-mono- äthylenketal (35 mg); (III) Spuren von öligen Fraktionen, die hauptsächlich aus 11 Alkohol; 19-Oxim und geringen Mengen von Verbindungen mit dazwischenliegender Polarität (compound of intermediate polarity) bestehen; (IV) Das gewünschte 19-Oxim (437 mg, 36,4%) als weisses Pulver mit einem Schmelzpunkt bei 215 bis 2200C.
Durch Umkristallisieren aus Methylendichlorid/Hexan erhält man Mikrokristalle mit einem Schmelzpunkt bei 224 bis 2270C. Die Umkristallisation gelingt nur unter Schwierigkeiten.
[a]2D6 - 1540 (c = 0,487 in Dioxan); U mKBxr 3510 (sst), 3360 (sst), 1650 (ss), 1095 (sst) cm l.
Analyse für C23H3005N
C H O N Berechnet 68,98% 7,55% 19,98% 3,50% Gefunden 68,53% 7,62% 20,27% 3,61% (ii) Eine Lösung von 4 g 1 1-Mononitrit in 750 ml trockenem Benzol, hergestellt wie unter (i) beschrieben, wird in der unter e) erläuterten Weise mittels einer 550 Watt-Lampe 36 Minuten lang einer Photolyse unterworfen. Während dieser Zeit läuft die Reaktion praktisch zu Ende (Kontrolle des Reaktionsablaufs mittels D ünnschicht-chromatographie). Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der hellbraune Rückstand in 40 ml Methylendichlorid gelöst und mit Keimen von 19-Oxim (aus dem vorhergehenden Ansatz) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Kristallisation setzt nach etwa 30 Minuten ein.
Der weisse Niederschlag wird abfiltriert, mit etwa 20 ml Methylendichlorid gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt enthält, wie die Dünnschicht-Chromatographie zeigt, noch einige Verunreinigungen geringer Polarität. Man erwärmt deshalb mit 25 ml Methylendichlorid, lässt die entstehende Suspension über Nacht bei Raumtemperatur stehen und filtriert ab. Der Rückstand (1,88 g, 47%) mit einem Schmelzpunkt bei 215 bis 2220C und [a]?6-152,60 (c = 0,51 in Dioxan) erwies sich, wie durch Dünnschicht-Chromatographie gezeigt werden konnte, als nahezu reines 19-Oxim. Das Infrarotspektrum war mit demjenigen der analytischen Probe praktisch identisch.
f) 17a-Äthinyl-19-oxo-androst-5-en-llp, 17(3-diol-3-on 3-monoäthylenketal- 1,19-hemiacetal
1,13 g der gemäss e) hergestellten 19-Hydroximinoverbin dung in 79 ml Eisessig und 40 ml Wasser werden etwa 15 Minuten lang bei Raumtemperatur mit 2,8 g Natriumnitrit (kristallin) behandelt und auf dieser Temperatur gehalten. Das beim Verdünnen mit Wasser und Extrahieren mit Methylen chlorid erhaltene kristalline Rohprodukt wird in 45 ml Metha nol gelöst und mit 68 ml einer 10%gen methanolischen Natri umhydroxydlösung bei Raumtemperatur behandelt. Nach drei
Stunden wird das Reaktionsprodukt mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Anschliessend werden die Lösungsmittel im
Vakuum entfernt.
Durch Verreiben mit Wasser erhält man
Prismen (855 mg, 78,3 %) mit einem Schmelzpunkt bei 270 bis 2740C.
Durch Umkristallisieren aus Methanol/Methylenchlorid erhält man ein Produkt mit ein Lösung von 4 g 11 ss-Hydroxyprogesteron-3,20-bisketal in 40 ml Pyridin geleitet. Dann gibt man Eis und anschliessend Wasser zu, um das Nitrit als Rohprodukt auszufällen. Durch Kristallisation aus Hexan erhält man daraus ein Produkt mit einem Schmelzpunkt bei 130 bis 134 C; [a]2D4 +5O.
Die Verbindung ist instabil, so dass keine befriedigenden analytischen Daten erhalten werden konnten.
I) rnax 2996 (st), 1625 (st), 1600 (m) cm-' (ONO): Ausbeute 77% b) 19-Hydroximino- 11 ss-hydroxyprogesteron-3,20-bisketal
Eine Lösung von 10 g des unter a) hergestellten Nitrits in 300 ml Toluol wird 1 /2 Stunden lang mit einer 200 Watt Quecksilberdampflampe bestrahlt. Dann wird das Toluol unter vermindertem Druck entfernt, das erhaltene 19-Oxim mit Äthylacetat ausgefällt und anschliessend aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Schmelzpunkt 263 bis 265 C.
[a]2D0 230C; 1) rKlanxr 3300 (st), (OH), 2995 (st), 1650 (s) cm-' (C=N); Ausbeute: 18% Analyse für C25H37NO6
C H N Berechnet 67,39% 7,92% 3,14% Gefunden 67,22% 8,14% 3,16% c) 11,1 9-Hemiacetal von 11 ss-Hydroxy-19-oxo-progesteron- 3,20-bisketal
Zu 40 ml kaltem Eisessig fügt man 2 g Natriumnitrit und anschliessend die unter b) gewonnenen, das 19-Oxim enthaltenden Mutterlaugen hinzu. Das Gemisch wird bei 50C 2,5 Minuten lang gerührt. Dann wird wie üblich aufgearbeitet und das entstandene Öl mit 30 ml einer 1%gen methanolischen Natriumhydroxydlösung aufgenommen. Beim Stehenlassen kristallisiert das Produkt aus dem Reaktionsgemisch aus.
Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 245 bis 256 C; [a]23 +52 ; #KBr 3700 (st), (OH), 3000 (st) cm Ausbeute 74% Analyse für C25H3606
C H Berechnet 69,42% 8,39% Gefunden 68,92% 8,46% d) 11,19-Hemiacetal von 11 (3-Hydroxy-19-oxo-progesteronund sein A5.6-Isomer
Eine Suspension von 115 mg des gemäss c) hergestellten 11,19-Hemiacetal-bisketal in 4,5 ml Aceton und 1,25 ml Wasser, welches 0,05 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, wird 15 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt, um die Verbindung in Lösung zu bringen, und anschliessend weitere 30 Minuten stehen gelassen. Dann wird in üblicher Weise aufgearbeitet.
Man erhält aus Methanol ein Gemisch der obengenannten Produkte mit einem Schmelzpunkt bei 210 bis 2220C: [ctiD24 + 2270C; Methanol 246 m (e = 7800); U KBxr 3600 (st), (OH), 3000 (st), 1715 (st) (20-C=O); 1693 (st) ((3,y-ungesättigtes C=O); 1660 (st), 1610 (m) cm-Ú (C=C-C=O) Ausbeute 99% Analyse für C2lH2sO4
C H Berechnet 73,23% 8,19% Gefunden 72,94% 9,05%
Durch Behandeln mit HCI in wässrigem Dioxan, wurde die obige Mischung in die fast reine A4-3-Keto-Verbindung übergeführt.
Beispiel 3 1 9-Fluor-pregn-4-en-3 ,20-dion- 11(3,19-oxyd
612 mg (1,78 mM) 11ss-Hydroxy-19-oxo-pregn-4-en-3,20- dion-11(3,19-hemiacetal werden in einem Gemisch von 3.1 g HF und 6 ml Tetrahydrofuran/Chloroform (Mischungsverhältnis 3:1) bei - 20 C gelöst und ein bis eineinhalb Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Tetrahydrofuran verdünnt, in eine eiskalte Lösung von NaHCl3 (etwa 500 ml) gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte werden mit weiterer NaHCO3-Lösung und Wasser ausgewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, eingedampft und das erhaltene Material aus Methylenchlorid! Äther auskristallisiert. Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid/Äther erhält man 446 mg (1,29 mM, 72%) der Verbindung.
Schmelzpunkt 183 bis 184 C; [Q]D20, +255,0' (c = 1,153, Chloroform) Analyse für C21H27FO3
C H F Berechnet 72,80% 7,86% 5,48% Gefunden 72,78% 7,76% 5,38%
Beispiel 4 17 a-Äthinyl- 17 (3-hydroxy- 19-fluor-pregn-4-en-3-on- 11ss, 19-oxyd
116 mg (0,340 mM) 11B-Hydroxy-l 7a-äthinyl-17 B-hydroxy- 19-oxo-pregn-4-en-3-on-11ss,19-hemiacetal werden mit 1.7 g HF und 3,5 ml Tetrahydrofuran/Äther (Mischungsverhältnis 3:1) erhitzt und in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Das dabei erhaltene farblose Öl wird über eine kurze Säule aus neutralem Aluminiumoxyd (5 g; Körnung 3) chromatographiert. Die Verbindung wird mit 50 ml Chloroform eluiert, nachdem man zuvor einige unpolare Verunreinigungen mit 30 ml CH2C12 entfernt hat.
Die Ausbeute beträgt 60 mg (0,173 mM = 51%); Schmelzpunkt: 196 bis 197 C.
Analyse für C2lH2sFO3
C H F Berechnet 73,23% 7,33% 5,50% Gefunden 73,29% 7,52% 5,33%
Beispiel 5 a) 1 9-Fluor-pregn-4-en-3 ,20-dion-6 ss,19-oxyd
4,60 g (9,50 mM) des Oxims von 3ss-Acetoxy-5a-brom-6ss- hydroxy-19-oxo-pregnan-20-on werden in 200 ml Eisessig gelöst. Zu diesem Gemisch fügt man unter Rühren 135 ml Wasser und ein Drittel einer Gesamtmenge von 50 g NaNO hinzu. Das restliche NaNO wird in zwei Teilen in Abständen von 20 Minuten hinzugefügt. Nach Zugabe des letzten NaNO wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt, anschliessend in 3 Liter Wasser gegossen und solange gerührt, bis der wolkige Niederschlag abfiltriert werden kann.
Der Niederschlag wird dann gewaschen, bis er frei von Essigsäure ist, und in Methylenchlorid gelöst, Nach dem Trocknen über wasserfreiem NaSO4 wird die Lösung eingedampft und der Rückstand aus MethylenchloridiHexan auskristallisiert. Ausbeute: 3,07 g (6,58 mM, 69%) 3ss-Acetoxy-5α-brom-6ss- hydroxy-19-oxo-pregnan-20-on-6P, 19-hemiacetal Analyse für C23H33BrOs
C H O Br Berechnet 58,85% 7,09% 17,04% 17,02% Gefunden 59,03 % 7,29 % 17,21% 16,92 % b) 2,14 g (4,82 mM) des unter a) hergestellten Hemiacetals werden mit 7,0 g HF in 14 ml Chloroform/Tetrahydrofuran (Mischungsverhältnis 1:3) behandelt und das entstehende Gemisch wie in Beispiel 3 aufgearbeitet.
Das Rohprodukt wird aus Äther/Hexan umkristallisiert.
Ausbeute: 1,39 g (3,10 mM, 64%) 3(3-Acetoxy-5c:-brnm-6(3.
hydroxy-19-fluor-pregnan-2û-on-6 ss, 19-oxyd. Schmelzpunkt 193 bis 195"C.
Analyse für C23H32BrFO4
C H F Br Berechnet 58,60% 6,84% 4,03% CTo 16,95% Gefunden 58,81% 7,02% 4,20% 17,10% c) 757 mg (1,61 mM) des gemäss b) hergestellten Acetoxyfluorids werden in 12 ml Tetrahydrofuran und 12 ml Methanol gelöst. Dann werden 16 ml einer 0,1 molaren K2CO3-Lösung in wässrigem Methanol hinzugefügt und das Gemisch 15 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Dann giesst man das Gemisch in gesättigte NH4Cl-Lösung und extrahiert mit Chloroform.
Die Chloroformlösung wird mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 604 mg (1,40 mM.
88%) 3ss-Hydroxy-5α-brom-19-fluor-pregnan-20-on-6ss, 19oxyd. Schmelzpunkt 184 bis 1860C.
Analyse für C2iH;oBrFO3
C H Br F Berechnet 58,73% 7,04% 18,61% 4,43% Gefunden 58,79% 7,24% 18,47% 4,69% d) 450 mg (1,05 mM) der gemäss c) gewonnenen Hydroxyverbindung werden in 25 ml Aceton gelöst und bei 0O mit 2,5 ml 8n-Jones Reagens 3 Minuten lang oxydiert. Das überschüssige Oxydationsmittel wird mit 25 ml Methanol (10 Minuten Rühren bei 00C) zerstört. Dann wird das Reaktionsgemisch in gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingedampft.
Das Rohprodukt wird in 10 ml Dimethylformamid gelöst: dann fügt man 15 ml einer Lösung von 5 g Kaliumacetat in 100 ml eines aus 90% Dimethylformamid und 10% Wasser bestehenden Gemisches hinzu. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad 10 Minuten lang erhitzt, in 500 ml Wasser gegossen und fünfmal mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird gründlich mit Wasser gewaschen, um das Dimethylformamid vollständig zu entfernen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisieren des entstandenen gummiartigen Rohproduktes aus Äther/Hexan erhält man 263 mg (0,71 mM, 68%) 19-Fluor-pregn-4-en-3,20-dion-6ss, 19-oxyd. Schmelzpunkt 146 bis 147CC.
Analyse für C21H27FO3
C H F Berechnet 72,80t)/o 7,86% 5,48% Gefunden 72,77wo 7,89% 5,31%
Beispiel 6 a) 21 -Desoxycortisol-3,20-bisketal- 11 ss-nitrit (i) 5,3 g des entsprechenden Alkohols in 80 cm3 Pyridin werden mit im Überschuss vorhandenem NOCI behandelt, wobei man gelegentlich in einem Wasser/Eis-Bad kühlt. Die Lösung wird mit 500 cm3 Eiswasser verdünnt und über Nacht abgekühlt. Dann wird die Lösung abfiltriert und der Rückstand mit Wasser ausgewaschen. Man erhält 5,3 g (95%) einer festen weissen Substanz (an der Luft getrocknet).
Die Dünnschicht Chromatographie (Benzol/Essigsäureäthylester 1:1) zeigte einen grösseren Fleck im Bereich einer zwischen derjenigen der Ausgangsverbindung und derjenigen geringer Verunreinigungen, vermutlich des Dinitrits, liegenden Polarität.
IR: v KBx 3500 (st), 3300 (s), 1670 (s), 1625 (sst) und 1590 (m) crn-l (ii) Wenn sich das teilweise gummiartige Nitrit beim Abkühlen nicht verfestigt, wird es mit Methylendichlorid extrahiert; der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird dann mit kochendem Methanol (50 bis 100 cm3/g) 20 Minuten lang behandelt. Die Dünnschicht Chromatographie (Benzol/Essigsäureäthylester 1:1) ergab, dass das Produkt praktisch vollständig aus reinem Nitrit besteht, welches entweder kristallisiert (ein Versuch ergab eine Ausbeute von 76% kristallisiertem Nitrit) oder nach dem Verdampfen des Methanols direkt verwendet werden kann.
b) 1 9-Oximino-21-desoxycortisol-3,20-bisketal
5,3 g des gemäss a) (i) gewonnenen Nitrits werden getrocknet und in etwa 500 ml Toluol, welches 0,8 cm3 (annähernd 1 Mol) Pyridin enthält, mittels einer 500-Watt-Lampe 40 Minuten lang photolysiert. Der gebildete schwach grün gefärbte Niederschlag wird abfiltriert. Das Gewicht der an der Luft getrockneten Probe beträgt 3 g (56%); Schmelzpunkt: 239 bis 253"C 1, max 3600 (sst), 3400 (sst)cm-1 c) 11,19-Hemiacetal von 21-Desoxycortisol-3,20-bisketal
Etwa 500 mg des gemäss b) gewonnenen Oxims werden in 50 cm3 Essigsäure gelöst und mit 500 mg NaNO behandelt, wobei die Lösung fünf Minuten lang bei Raumtemperatur gequirlt wird.
Dann wird Wasser hinzugefügt und das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und Natriumbikarbonatlösung ausgewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird dann bei Raumtemperatur drei Stunden lang mit 10 cm3 einer 1 %gen methanolischen Natriumhydroxydlösung behandelt.
Dann wird Wasser zugesetzt, der gebildete Niederschlag abfiltriert und an der Luft getrocknet. Man erhält 347 mg (72%) einer Substanz, die bei der chromatographischen Analyse (Benzol/Essigsäureäthylester 1:1) einen Fleck zeigt. Schmelzpunkt: 281 bis 295ob.
u, max 3600 (sst) cm-1 d) 11, 19-Hemiacetal von 21-Desoxycortisol
150 mg des gemäss c) gewonnenen Bisketals werden unter Rückfluss mit 6 cm3 Aceton, 2 cm3 Wasser und 0,07 cm3 konzentrierter H2SO4 eine Stunde lang behandelt. Ein Teil des Acetons wird im Vakuum verdampft, dann werden Wasser und NaCl hinzugefügt. Der Niederschlag wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Das Gewicht beträgt danach 80 mg (67%); Schmelzpunkt: (191) 197 bis 2080C.
U }man 3650, 3550 (Doppelbande) (sst), 3300 (sst), 1700 (sst),
1660 (Kante [shoulder]) (sst) 1600 (sst) und 1640 (m) cm-'.
e) 21-Desoxy-cortisol-1 1, 19-hemiacetal-acetat
100 mg des gemäss d) hergestellten 11, 19-Hemiacetals von 21-Desoxycortisol werden in 1,5 cm3 Pyridin gelöst, dann werden 4 cm3 Essigsäureanhydrid hinzugefügt. Dieses Gemisch lässt man vier Stunden lang stehen und arbeitet dann in üblicher Weise auf. Man erhält 80 mg des gewünschten Acetats. Schmelzpunkt 240 bis 2440C; [a]D20 +53,3 .
Analyse
C H Berechnet 68,6% 7,5% Gefunden 68,8% 7,7%
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in 6-, 9und/oder 16-Stellung substituierten Steroiden der Formel Ia
EMI8.1
bzw. der Formel Ib
EMI8.2
worin Z eine Gruppe F-CH-; R' eine Gruppe von COCH2X, worin X ein Wasserstoff- oder Halologenatom ist, oder eine Hydroxygruppe; R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Acyloxygruppe oder einen aliphatischen Rest, der ein oder mehrere Halogenatome als Substituenten tragen kann, wobei R2 nur dann einen aliphatischen Rest bedeutet, wenn R1 eine Hydroxygruppe ist; R3 ein Halogenatom, eine aromatische, araliphatische oder aliphatische Sulfonyloxygruppe oder eine weitere mit der 4 Stellung verknüpfte C-C-Bindung;
und Y eine Oxogruppe oder eine Acyloxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechend substituierte Verbindung der Formel II
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The invention relates to a process for the preparation of new steroids suitable as contraceptives.
Many of the previously proposed oral steroid-based contraceptives, particularly those naturally occurring, cause undesirable side effects such as weight gain and decreased salt and water excretion.
It has now been found that certain hemiacetals of steroids, to be defined in more detail below, can be used as oral contraceptives without the disadvantages mentioned above.
These substances are also suitable for blocking aldosterone.
The steroids obtainable according to the invention correspond to the formula Ia
EMI1.1
or the formula Ib
EMI1.2
wherein Z is a group F-CH-; R1 is a group COCH2X, in which X is a hydrogen or halogen atom, or a hydroxyl group; R2 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an acyloxy group or an aliphatic radical which can carry one or more halogen atoms as substituents, R2 only being an aliphatic radical if R1 is a hydroxyl group; R3 is a halogen atom, an aromatic, araliphatic or aliphatic sulfonyloxy group or a further C-C bond linked to the 4 position; and Y represents an oxo group or an acyloxy group together with a hydrogen atom.
The hemiacetals of steroids obtainable according to the invention can also have further substituents, for example: in the 6-position: a halogen atom or an alkyl group in the 9a-position: a halogen atom in the 16-position: a methyl or methylene group or a halogenated methyl or methylene group or a halogen atom.
If R2 corresponds to an acyloxy group, it is advantageous if it is a lower aliphatic acyloxy group with 1 to 6 carbon atoms, for example an acetoxy or propionoxy group or a phosphate ester group. In addition, R2 can be, for example, a methyl, vinyl or ethynyl group or an aliphatically substituted vinyl or ethynyl group. The substituent can be saturated or have double or triple bonds. The number of carbon atoms of the substituent is advantageously 1 to 6.
For example, R2 can be a straight-chain or branched lower alkenyl or alkynyl group, e.g. B. a butadienyl group. The halogen atoms contained in R1 or R2 or bonded in the 9a position of the steroid can be fluorine, chlorine or bromine atoms, fluorine and chlorine atoms being preferred for R1 and R2. R2 can e.g. B. advantageously be a chlorovinyl group.
If Y corresponds to a group which can be converted into keto oxygen, it can, for example, mean a hydroxyl or acyloxy group, e.g. B. an acetyl group. However, those compounds are preferred in which Y is keto oxygen, in particular because of their effectiveness as an orally administered contraceptive.
R3 preferably corresponds to a C-C bond linked to the carbon atom in position 4. If, however, R3 corresponds to one of the substituents mentioned, the compounds are still capable of eliminating these substituents even under physiological conditions, and they can also be used as intermediates. R3 may advantageously be a halogen atom, e.g. B. a chlorine or bromine atom, or an aromatic, araliphatic or aliphatic sulfonyloxy group, e.g. B. be a p-toluenesulfonyl (tosyloxy) group. The 19-esters are preferably aliphatic or aromatic acylates, e.g. B. Acetates. The 19-ethers are preferably alkyl or aralkyl ethers.
As mentioned above, the compounds according to the invention, when administered orally, have an antifertility activity which is essentially free of somatotropic side effects which lead to loss of libido, weight gain and reduced excretion of water and salt. 17B-Acetyl-19-oxo-androst-4-en-l 1 ss-ol-3-one-l 1,19-hemiacetal, a compound similar to these compounds, has similar effectiveness, but to a lesser extent.
Because of their blocking effect on aldosterone, the new compounds cause potassium to be retained in the urine and block the urinary excretion of potassium caused by aldosterone. The compounds are therefore suitable, alone or in combination with conventional diuretics, for the treatment of cirrhosis of the liver, a disease known in English as congestive heart failure and other edema-like conditions which are caused by increased secretion or by reduced breakdown of aldosterone. In these cases, their medical use leads to diuresis without the associated loss of potassium and the complications that occur as a result. Furthermore, these compounds can be used to treat high blood pressure.
17 a-ethynyl-1 9-oxo-androst-4-en-113-17 (3-diol-3-one-11,19-hemiacetal is a very effective orally administered contraceptive, also an extremely effective agent against the effect of aldosterone and also has a high degree of estrogenic activity. These properties make the compound an extremely useful agent in therapy based on the replacement of estrogen and especially in geriatric medicine. The corresponding compound with a 17, -acetyl side chain shows as a contraceptive and as an agent somewhat less effective in blocking aldosterone, but has practically no estrogenic activity.
The fluorine derivative of this 17 (3-acetyl compound, on the other hand, is extremely effective as an agent for blocking aldosterone and has no estrogenic activity, but is effective as a contraceptive. Its use is indicated in cases where an estrogenic effect is not desired. The corresponding 19 -Fluoro-6,19-ether is also an effective agent for blocking aldosterone and for contraception without estrogenic activity.21-Deoxy cortisone- 11 (3,1 9-hemiacetal also has a pronounced blocking effect on aldosterone and diuretic effectiveness.
The compounds obtainable according to the invention are apparently all active when administered orally and are therefore suitable for use in the production of pharmaceutical preparations which contain one or more of these compounds and / or 17 a-acetyl-19-oxo-androst-4-ene-115- contain ol-3-one-11,19-hemiacetal together with one or more pharmaceutical carriers or additives.
The compounds contained as active ingredient in these preparations have a basic structure corresponding to the formula I, in which R 'is the group COCH2X (X is a hydrogen or halogen atom) and R2 is a hydrogen atom or an acyloxy group or Rl is a hydroxyl group and R2 is a vinyl or ethynyl group, which may optionally have one or more halogen atoms or aliphatic hydrocarbon radicals as substituents.
The form of the preparations can be tailored to oral administration as well as parenteral or rectal use. The preferred mode of application is oral administration in the form of troches, tablets, capsules, dragees and similar units suitable for dosing, or in the form of syrups, elixirs, emulsions and the like. Suitable carriers and additives are those commonly used, e.g. B. for tablets, dragees and pastilles, starch, lactose, talc or magnesium stearate, for capsules gelatin and for the liquid preparations water or oil-containing suspending, emulsifying or dispersing agents as well as thickeners and flavorings.
Preparations for parenteral use contain the active ingredients in dissolved or suspended form in a parenterally compatible liquid, such as. B. sterile water, oils, e.g. B. peanut oil or ethyl oleate, or oily emulsions.
Preparations that can be used rectally contain a base material suitable for the production of suppositories, e.g. B.
Polyglycol or carbowax.
The preparations designed as dosage units preferably contain 0.05 to 100 mg of the active steroid, in particular 0.1 to 50 mg. Units containing 1.0 to 25 mg are particularly useful.
Tablets containing 2.5 to 25 mg of active ingredient are to be regarded as examples of particularly suitable dosage units. The daily dose is 1 to 25 mg, for example 2 to 10 mg. The following options are available for the application: 1) about 5 mg per day for 20 days of the cycle: 2) about 5 mg per day for 3 to 5 days after ovulation; 3) about 5 mg per day for 3 to 5 days after coitus; and 4) 1 to 2 mg daily.
It has proven to be advantageous if the contraceptives contain a small amount of estrogenic or pro-estrogenic substances, for example one of the compounds described in Swiss Patent No. 550 156.
It is also beneficial to add a conventional progestational agent during the last stage of monthly treatment to prepare the endometrium for the normal course of menstruation.
The preparations used as antialdosterones or as diuretics advantageously contain substances that inhibit the carbonic acid-forming ferment (carbonic anhydrase inhibitors), such as. B. dichlorophenamide (abbreviation for 1,3-disulfamyl-4,5-dichlorobenzene) or acetazolamide derivatives (abbreviation for 2-acetylamino-1, 3,4-thialdiazole-5-sulfonamide), diuretics based on of thiazides (abbreviation for thiadiazines), in particular trichloromethiazide (abbreviation for 3-dichloromethyl-3, 4-dihydro-6-chloro-7-sulfamoyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxyd), diuretics based on xanthene, derivatives of ethacrynic acid derivatives and / or derivatives of triamterene (short for 2,4,7-triamino-6-phenyl-pteridine).
The process according to the invention for the preparation of these new compounds is characterized in that an appropriately substituted compound of the formula II
EMI2.1
wherein one of the groups R4 represents a hydrogen atom, while the other corresponds to a hydroxy group and Y represents a protected keto group or an acyloxy group together with an H atom and wherein all keto groups are protected with a fluorine-containing nitroso compound or with a nitrosyl compound in the presence of fluorine ions or that the compound of the formula II is reacted with an agent which selectively effects the hydrolysis of the hydroximino group, a hemiacetal being formed, and then, optionally after converting the hydroxyl group into an ether or acyl group,
the hydroxyl group is replaced by a fluorine atom using HF in an inert solvent or after the hydroxyl group has been replaced by a chlorine or bromine atom or an aliphatic or aromatic sulfonyloxy group with the aid of fluorine ions and then the keto protective groups present are split off.
In the case of a compound of the formula II, for example, the keto group in the 3-position can be protected by conversion into a ketal or thioketal group and, if R1 corresponds to the group COCH2X, the carbonyl group in the 20-position likewise.
During the hydrolysis of the hydroximino group, which is carried out to form the hemiacetal, the keto groups remain protected, so that the ring closure between the 19-oxo group initially formed and the 11-hydroxyl group occurs spontaneously and without side reactions.
The hydrolysis of the hydroximino group is advantageously carried out using nitrous acid under weakly acidic conditions, e.g. B. using a soluble nitrite in the presence of a carboxylic acid, such as. B. acetic acid.
The removal of the protecting groups from the keto groups can be carried out by hydrolysis using a mineral acid, e.g. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid or phosphoric acid.
If Y has the meaning of a group that can be converted into a keto group and if a keto compound is desired as the end product, the conversion into the keto group can be carried out after the formation of the hemiacetal. For example, a 3-ketal or a 3-acetal can be subjected to hydrolysis by means of acids or a 3-acyloxy group can be converted into a hydroxyl group by hydrolysis, which is then converted into the corresponding ketone by oxidation. As an oxidizing agent, for. B. Chromium trioxide can be used.
If R3 has the meaning of a ss-eliminable substituent, e.g. B. of a halogen, the elimination can be carried out by treatment with acid during one of the above-mentioned hydrolytic treatment steps.
It has proven to be particularly useful to use intermediates with an acyloxy group in the 3-position and a (3-eliminable substituent in the 5a-position.
After the formation of the hemiacetal, the compound is then subjected to hydrolysis and then oxidized in an acidic medium, resulting in the desired A4-3 keto configuration.
The replacement of the 19-hydroxy group by fluorine can be carried out in any suitable manner, e.g. B. by using a conventional technique. For example, the 19-hydroxy compound can be treated with a fluorinating agent, e.g. B. hydrofluoric acid, in an inert solvent, e.g. B. tetrahydrofuran or a mixture of tetrahydrofuran and chloroform, or with phosphorus trifluoride or antimony pentafluoride. Another possibility is to first replace the 19-hydroxy group with a reactive ester group or with a halogen atom, e.g. B. chlorine or bromine to replace and then react with fluoride ions. As reactive ester groups, for. B. aliphatic, araliphatic and aromatic sulfonyloxy groups, e.g. a mesyloxy or a tosyloxy group, in question.
In this way it is possible to avoid the use of hydrofluoric acid.
The reaction with fluoride ions can take place in situ during the exchange of the 19-hydroxyl group by an ester group. The 19-hydroxy group can be replaced, for example, by reaction with a chlorinating or brominating agent, such as phosphorus oxychloride or bromide, or with compounds such as mesyl chloride or bromide. As a source of fluoride ions, alkali and alkaline earth metal fluorides come into question, such. B. sodium or potassium fluoride. The solvent used is preferably an inert solvent that promotes dissociation and thus the formation of free fluoride ions, e.g. B. a polar cyclic ether such as tetrahydrofuran is used.
Instead of the free 19-hydroxy compound, esters with less reactive ester groups can also be used. These include, for example, the esters of aliphatic, araliphatic and aromatic carboxylic acids, e.g. B.
Acetic acid or benzoic acid. These esters are then reacted with hydrofluoric acid. Likewise, the corresponding ethers, i.e. H. aliphatic, araliphatic and aromatic 19-ethers, can be reacted with hydrofluoric acid.
Another process for the preparation of cyclic ethers with a fluorine atom in the 19-position consists in the reaction of the oxime of the formula II with a fluorinating nitroso compound, such as. B. nitrosyl fluoride or nitrosyl tetrafluoroborate or with a nitrosating compound such. B. nitrosyl chloride or boride, in the presence of fluoride ions.
The oxime of the formula II can, for example, by photolysis of a nitrite of the formula
EMI3.1
in which the keto groups are protected, by irradiation with ultraviolet light, the wavelength of which corresponds to the absorption maximum of the nitrite residue. The photolysis can be carried out in an inert solvent, which is advantageously chosen so that it does not absorb the radiation used for the photolysis. The nitrite used as a starting material can be obtained by reacting the corresponding 11-hydroxy compound with a nitrosating agent, e.g. B. a nitrosyl halide, such as. B. nitrosyl chloride can be obtained. The reaction is advantageously tenveise in the presence of an acid-binding agent, e.g. B.
a tertiary base such as. B. pyridine made. If another hydroxyl group is present, this is also nitrosated. The undesired additional nitroso group can, however, be split off by means of a solvent due to the low reactivity of the 11 nitroso group. So it is enough z. B., the 11ss, 17ss-bis-nitroso compound in a lower alkanol, e.g. B. methanol to heat to convert it into the desired 1 1-nitroso-17-hydroxy compound.
The corresponding compounds with an ß-eliminable substituent in the 5cc position can be prepared in the same way by irradiating the corresponding nitrite.
The 11-hydroxy compound can be obtained by reducing the corresponding ketone using a metal hydride as a reducing agent, such as. B. sodium borohydride or lithium aluminum hydride can be obtained.
If starting compounds are to be prepared in which R2 is a hydroxyl group and R1 is an aliphatic radical, this grouping can be introduced into the 17-position by reacting the corresponding 17-one compound with a suitable organometallic compound. Suitable as such are Grignard compounds or, in the case of ethynyl compounds, alkali acetylides. This grouping is expediently introduced into the 17-position before the reduction of the 11-one compound, for example by treating the corresponding 11,17-dione with a suitable reagent. The ethynyl group is conveniently introduced by passing acetylene into a solution of the dione in an inert solvent and then adding a tertiary alkoxy alkali metal compound.
In the following examples the temperatures are given in oCelsius.
Example 1 a) A5-Androstene-1 1,17-dione-3-monoketal
9 g of A4-androstene-3,11,17-trione are heated under reflux with 160 cm3 of 2-methyl-2-ethyl-ethylene ethylidene ether and 150 mg of p-toluenesulfonic acid. 100 cm3 of butanone are then slowly added and the mixture is subjected to fractional distillation over a period of 51/2 hours. The residue is diluted with benzene, washed with sodium bicarbonate and water, dried and the solvent is evaporated off in vacuo. By crystallization from aqueous methanolic solution, 7.3 g (70%) of the desired monoketal with a melting point of 189 to 1940 ° C. is obtained.
An analytical sample recrystallized from methylene chloride / ether had a melting point of 194 to 1970C; [aji? 4 +550; 1) max 1735 (sst), 1705 (sst) and 1670 (s) cm-.
Analysis for C21H28O4
CHO Calculated 73.21% 8.19% 18.58% Found 73.49% 7.98% 18.62% b) 17α-Affiinyl-17 (3-hydroxy-A5-androstene-1 1 -on-3 -monoketal
A solution of 7 g of the monoketal produced under a) in 450 cm3 of a dry benzene-ether mixture (mixing ratio 3: 2) is stirred while nitrogen is passed through. Acetylene, purified with water and sulfuric acid, is then slowly introduced into the reaction mixture for four hours. After the first hour, tertiary potassium amylate is quickly added. The tert. Potassium amylate is produced by refluxing 7 g of potassium with 225 cm3 of freshly distilled tert-amyl alcohol until the metal has dissolved.
After the four hours have elapsed, nitrogen is passed through the reaction mixture again, then diluted with a benzene-ether mixture (mixing ratio 2: 3) and 500 cm3 of a saturated aqueous NH4C1 solution are successively added in small amounts. The phases are separated, the aqueous phase is extracted with benzene / ether (mixing ratio 1: 1) and then with ether. The organic phase is washed with water until the wash water is colorless. The solution is then dried and evaporated using a rotating vacuum container (on the roto vac). Crystallization from aqueous methanolic solution gives 7.2 g (96%) of the desired compound.
An analytical sample recrystallized from methylene chloride / ether had a melting point of 256 to 2420C; [aJ ?, 71.70 (c = 1.74); u, max 3590 (m), 3330 (st), 2125 (s), 1710 (sst) and 1670 (s) cm- '.
Analysis for C23H3004
C HO Calculated 74.54% 8.16% 17.28% Found 74.53% 8.17% 17.51% c) 17a-ethynyl-11 (3; 17 (3-dihydroxy-A5-androstene-3-monoketal
4.5 g of the 11-on produced under b) are dissolved in 215 cm of methanol and treated with a mixture of 5 g of sodium borohydride in 63 cm3 of water and 75 cm3 of a 1% methanolic sodium hydroxide solution. The reaction mixture is refluxed overnight. By adding water and a saturated aqueous sodium chloride solution, platelets are obtained which consist of the desired 11 ß-hydroxy compound. Crystallization from a methylene dichloride / methanol mixture gave three fractions totaling 2.9 g (64.5%).
for KaBx 3700 (m), 3600 (st), 3400 (m), 1100 (sst) cm 1.
[a] 245 92.50 (0.830 -CHCl3).
An analytical sample recrystallized from methylene dichloride / methanol (dried for three days at 100 ° C. under vacuum) gave prisms with a melting point of 225 to 2580 ° C.
Analysis for C23H3204
CHO Calculated 74.16% 8.66% 17.18% Found 73.89% 8.70% d) 17cr-Ethynyl-androst-5-en-1 1 B, 17 (3-diol-3-one-3 - monoethylene ketal-11 1 (3-nitrite
A solution of 4 g of 17a-ethynyl-androst-5-en-1 1 (3, 17ss-diol-3-one-3-monoethylene ketal in 60 ml of pyridine (purity + Fisher reagent) is at about 50C as long as with an excess of Nitrosyl chloride is treated until the solution turns reddish brown, then it is diluted with ice water, extracted with methylene dichloride and the solvent is evaporated off in vacuo at about 45 ° C. (bath temperature) to obtain the crude 11 (3, 17B-bis-nitroso compound, which without further purification with methanol is refluxed for about an hour.
The progress of the reaction can best be followed with the aid of thin layer chromatography by observing the disappearance of the starting material. The 11 nitroso group is generally resistant to this solvolysis. Evaporation of the solvent in vacuo at about 45 ° C. (bath temperature) gives a crude crystalline residue. This is dissolved in methylene dichloride, chromatographed on neutral aluminum oxide (20 g) and eluted with the same solvent (about 125 ml).
The crystalline 11-mononitrite is thus obtained, which is triturated with a large excess of hexane and then placed in the cold. Filtration then gives the desired 11-mononitrite (3.6 g; 83.5%) with a melting point of 168 to 174 C. Recrystallization from methylene dichloride gives prisms with a melting point of 171 to 1740C, KaBx 3550 (st) , 3360 (m), 1640 (sst) and 1600 (m) cm-l.
Analysis for C23H310sN
CHON Calculated 68.80% 7.78% 19.93% 3.49% Found 68.93% 8.62% 19.79% 3.60% e) 17a-ethynyl-19-hydroximino-androst-5-ene -11 ss, 17 ss-diol-3-one-3-monoethylene ketal (i) A solution of 1.2 g of 11-mononitrite, prepared according to paragraph (d), in 170 ml of dry benzene is placed in a pyrex glass flask irradiated at 6 to 10oC (bath temperature) with a 200 watt mercury vapor lamp for 57 minutes, until the nitrate corner disappears in the thin-layer chromatographic examination.
After the solvent has been evaporated off under reduced pressure, the residue is chromatographed over neutral aluminum oxide (28 g). It is then eluted with methylene dichloride to which increasing amounts of methanol are added. The following compounds are obtained in the order of their readiness for elution: (I) 17a-ethynyl-androst-5-en-17 (3-ol-
3,11-dione-3-monoethylene ketal (140 mg); (II) 17a-ethynyl-androst-5-en-llss, 17ss-diol-3-one-3-monoethylene ketal (35 mg); (III) traces of oily fractions consisting mainly of 11 alcohol; 19-oxime and small amounts of compounds with intermediate polarity (compound of intermediate polarity) exist; (IV) The desired 19-oxime (437 mg, 36.4%) as a white powder with a melting point of 215 to 2200C.
Recrystallization from methylene dichloride / hexane gives microcrystals with a melting point of 224 to 2270C. The recrystallization succeeds only with difficulty.
[a] 2D6-1540 (c = 0.487 in dioxane); U mKBxr 3510 (sst), 3360 (sst), 1650 (ss), 1095 (sst) cm l.
Analysis for C23H3005N
CHON Calculated 68.98% 7.55% 19.98% 3.50% Found 68.53% 7.62% 20.27% 3.61% (ii) A solution of 4 g of 11 mononitrite in 750 ml dry benzene, prepared as described under (i), is subjected to photolysis for 36 minutes in the manner explained under e) using a 550 watt lamp. During this time, the reaction practically comes to an end (monitoring of the course of the reaction by means of thin-layer chromatography). After the solvent has evaporated, the light brown residue is dissolved in 40 ml of methylene dichloride, 19-oxime seeds (from the previous batch) are added and the mixture is left to stand overnight at room temperature. Crystallization begins after about 30 minutes.
The white precipitate is filtered off, washed with about 20 ml of methylene dichloride and dried in the air. As thin-layer chromatography shows, the product obtained still contains some impurities of low polarity. It is therefore heated with 25 ml of methylene dichloride, the resulting suspension is left to stand overnight at room temperature and filtered off. The residue (1.88 g, 47%) with a melting point of 215-2220C and [a] 6-152.60 (c = 0.51 in dioxane) was found to be, as could be shown by thin layer chromatography almost pure 19-oxime. The infrared spectrum was practically identical to that of the analytical sample.
f) 17a-Ethynyl-19-oxo-androst-5-ene-llp, 17 (3-diol-3-one 3-monoethylene ketal-1,19-hemiacetal
1.13 g of the 19-hydroximino compound prepared according to e) in 79 ml of glacial acetic acid and 40 ml of water are treated with 2.8 g of sodium nitrite (crystalline) for about 15 minutes at room temperature and kept at this temperature. The crystalline crude product obtained on dilution with water and extraction with methylene chloride is dissolved in 45 ml of methanol and treated with 68 ml of a 10% methanolic sodium hydroxide solution at room temperature. After three
The reaction product is neutralized with dilute hydrochloric acid for hours. Then the solvents are in
Vacuum removed.
Rubbing with water gives
Prisms (855 mg, 78.3%) with a melting point at 270 to 2740C.
Recrystallization from methanol / methylene chloride gives a product with a solution of 4 g of 11 ß-hydroxyprogesterone-3,20-bisketal in 40 ml of pyridine. Then you add ice and then water in order to precipitate the nitrite as a crude product. Crystallization from hexane gives a product with a melting point of 130 to 134 C; [a] 2D4 + 50.
The connection is unstable, so that no satisfactory analytical data could be obtained.
I) rnax 2996 (st), 1625 (st), 1600 (m) cm- '(ONO): yield 77% b) 19-hydroximino-11 ss-hydroxyprogesterone-3,20-bisketal
A solution of 10 g of the nitrite produced under a) in 300 ml of toluene is irradiated for 1/2 hour with a 200 watt mercury vapor lamp. The toluene is then removed under reduced pressure, the 19-oxime obtained is precipitated with ethyl acetate and then recrystallized from the same solvent. Melting point 263 to 265 C.
[a] 2D0 230C; 1) rKlanxr 3300 (st), (OH), 2995 (st), 1650 (s) cm- '(C = N); Yield: 18% analysis for C25H37NO6
CHN Calculated 67.39% 7.92% 3.14% Found 67.22% 8.14% 3.16% c) 11.1 9-Hemiacetal of 11 ß-hydroxy-19-oxo-progesterone-3.20 -bisketal
2 g of sodium nitrite and then the mother liquors containing the 19-oxime obtained under b) are added to 40 ml of cold glacial acetic acid. The mixture is stirred at 50 ° C. for 2.5 minutes. It is then worked up as usual and the resulting oil is taken up with 30 ml of a 1% methanolic sodium hydroxide solution. The product crystallizes out of the reaction mixture on standing.
The melting point after recrystallization from methanol is 245 to 256 C; [a] 23 +52; #KBr 3700 (st), (OH), 3000 (st) cm yield 74% analysis for C25H3606
C H Calculated 69.42% 8.39% Found 68.92% 8.46% d) 11,19 hemiacetal of 11 (3-hydroxy-19-oxo-progesterone and its A5.6 isomer
A suspension of 115 mg of the 11,19-hemiacetal bisketal prepared according to c) in 4.5 ml of acetone and 1.25 ml of water containing 0.05 ml of concentrated sulfuric acid is refluxed for 15 minutes to remove the compound to bring into solution, and then left to stand for a further 30 minutes. Then it is worked up in the usual way.
A mixture of the abovementioned products with a melting point of 210 to 2220C: [ctiD24 + 2270C; Methanol 246 m (e = 7800); U KBxr 3600 (st), (OH), 3000 (st), 1715 (st) (20-C = O); 1693 (st) ((3, y-unsaturated C = O); 1660 (st), 1610 (m) cm-Ú (C = C-C = O) yield 99% analysis for C2lH2sO4
C H Calculated 73.23% 8.19% Found 72.94% 9.05%
By treating with HCl in aqueous dioxane, the above mixture was converted into the almost pure A4-3-keto compound.
Example 3 1 9-fluoro-pregn-4-en-3, 20-dione-11 (3,19-oxyd
612 mg (1.78 mM) 11ss-hydroxy-19-oxo-pregn-4-ene-3,20-dione-11 (3.19-hemiacetal are mixed in a mixture of 3.1 g HF and 6 ml tetrahydrofuran / chloroform ( Mixing ratio 3: 1) at -20 ° C. and stirred for one to one and a half hours. Then the reaction mixture is diluted with 20 ml of tetrahydrofuran, poured into an ice-cold solution of NaHCl3 (about 500 ml) and extracted with chloroform Washed out further NaHCO3 solution and water, dried over anhydrous Na2SO4, evaporated and the material obtained crystallized from methylene chloride / ether. Recrystallization from methylene chloride / ether gives 446 mg (1.29 mM, 72%) of the compound.
Melting point 183 to 184 ° C; [Q] D20, +255.0 '(c = 1.153, chloroform) analysis for C21H27FO3
C H F Calculated 72.80% 7.86% 5.48% Found 72.78% 7.76% 5.38%
Example 4 17 a-Ethynyl-17 (3-hydroxy-19-fluoro-pregn-4-en-3-one-11ss, 19-oxide
116 mg (0.340 mM) 11B-hydroxy-l 7a-ethinyl-17B-hydroxy-19-oxo-pregn-4-en-3-one-11ss, 19-hemiacetal are mixed with 1.7 g HF and 3.5 ml tetrahydrofuran / Ether (mixing ratio 3: 1) and worked up in the manner described in Example 3. The colorless oil obtained is chromatographed on a short column of neutral aluminum oxide (5 g; grain size 3). The compound is eluted with 50 ml of chloroform, after some non-polar impurities have been removed with 30 ml of CH2C12.
The yield is 60 mg (0.173 mM = 51%); Melting point: 196 to 197 C.
Analysis for C2lH2sFO3
C H F Calculated 73.23% 7.33% 5.50% Found 73.29% 7.52% 5.33%
Example 5 a) 19-Fluoro-pregn-4-en-3, 20-dione-6 ss, 19-oxide
4.60 g (9.50 mM) of the oxime of 3ss-acetoxy-5a-bromo-6ss-hydroxy-19-oxo-pregnan-20-one are dissolved in 200 ml of glacial acetic acid. 135 ml of water and a third of a total amount of 50 g of NaNO are added to this mixture with stirring. The remaining NaNO is added in two parts at 20 minute intervals. After adding the last NaNO, the mixture is stirred for a further hour, then poured into 3 liters of water and stirred until the cloudy precipitate can be filtered off.
The precipitate is then washed until it is free from acetic acid and dissolved in methylene chloride. After drying over anhydrous NaSO4, the solution is evaporated and the residue is crystallized from methylene chloride-hexane. Yield: 3.07 g (6.58 mM, 69%) 3ss-acetoxy-5α-bromo-6ss-hydroxy-19-oxo-pregnan-20-one-6P, 19-hemiacetal analysis for C23H33BrOs
CHO Br Calculated 58.85% 7.09% 17.04% 17.02% Found 59.03% 7.29% 17.21% 16.92% b) 2.14 g (4.82 mM) of the under a) Hemiacetals produced are treated with 7.0 g of HF in 14 ml of chloroform / tetrahydrofuran (mixing ratio 1: 3) and the resulting mixture is worked up as in Example 3.
The crude product is recrystallized from ether / hexane.
Yield: 1.39 g (3.10 mM, 64%) 3 (3-acetoxy-5c: -brnm-6 (3.
hydroxy-19-fluoro-pregnan-2û-one-6 ss, 19-oxide. Melting point 193-195 "C.
Analysis for C23H32BrFO4
CHF Br Calculated 58.60% 6.84% 4.03% CTo 16.95% Found 58.81% 7.02% 4.20% 17.10% c) 757 mg (1.61 mM) of the according to b ) Acetoxyfluoride produced are dissolved in 12 ml of tetrahydrofuran and 12 ml of methanol. Then 16 ml of a 0.1 molar K2CO3 solution in aqueous methanol are added and the mixture is refluxed for 15 minutes. The mixture is then poured into saturated NH4Cl solution and extracted with chloroform.
The chloroform solution is washed out with water, dried and evaporated. 604 mg (1.40 mM.
88%) 3ss-Hydroxy-5α-bromo-19-fluoro-pregnan-20-one-6ss, 19oxide. Melting point 184 to 1860C.
Analysis for C2iH; oBrFO3
CH Br F Calculated 58.73% 7.04% 18.61% 4.43% Found 58.79% 7.24% 18.47% 4.69% d) 450 mg (1.05 mM) of the according to c ) obtained hydroxy compound are dissolved in 25 ml of acetone and oxidized at 0O with 2.5 ml of 8N-Jones reagent for 3 minutes. The excess oxidizing agent is destroyed with 25 ml of methanol (stirring for 10 minutes at 0 ° C.). The reaction mixture is then poured into saturated NaHCO3 solution and extracted with chloroform. The chloroform solution is washed twice with water, dried over anhydrous Na2SO4 and evaporated.
The crude product is dissolved in 10 ml of dimethylformamide: then 15 ml of a solution of 5 g of potassium acetate in 100 ml of a mixture consisting of 90% dimethylformamide and 10% water are added. The mixture is heated on the steam bath for 10 minutes, poured into 500 ml of water and extracted five times with ether. The ethereal solution is washed thoroughly with water in order to completely remove the dimethylformamide, dried over Na2SO4 and evaporated. By crystallizing the resulting rubbery crude product from ether / hexane, 263 mg (0.71 mM, 68%) 19-fluoro-pregn-4-en-3,20-dione-6ss, 19-oxide are obtained. Melting point 146 to 147CC.
Analysis for C21H27FO3
C H F Calculated 72.80 t) / o 7.86% 5.48% Found 72.77 wo 7.89% 5.31%
Example 6 a) 21-deoxycortisol-3,20-bisketal- 11 ss-nitrite (i) 5.3 g of the corresponding alcohol in 80 cm3 of pyridine are treated with excess NOCI, occasionally taking place in a water / ice bath cools. The solution is diluted with 500 cm3 of ice water and cooled overnight. The solution is then filtered off and the residue is washed out with water. 5.3 g (95%) of a solid white substance (dried in air) are obtained.
Thin-layer chromatography (benzene / ethyl acetate 1: 1) showed a larger spot in the region of a polarity between that of the starting compound and that of minor impurities, presumably of the dinitrite.
IR: v KBx 3500 (st), 3300 (s), 1670 (s), 1625 (sst) and 1590 (m) crn-l (ii) If the partially rubbery nitrite does not solidify on cooling, it is extracted with methylene dichloride ; the extract washed with water, dried and evaporated.
The residue is then treated with boiling methanol (50 to 100 cm3 / g) for 20 minutes. Thin-layer chromatography (benzene / ethyl acetate 1: 1) showed that the product consists almost entirely of pure nitrite, which either crystallizes (an experiment gave a yield of 76% crystallized nitrite) or can be used directly after evaporation of the methanol.
b) 19-oximino-21-deoxycortisol-3,20-bisketal
5.3 g of the nitrite obtained according to a) (i) are dried and photolyzed in about 500 ml of toluene, which contains 0.8 cm3 (approximately 1 mol) of pyridine, using a 500 watt lamp for 40 minutes. The pale green colored precipitate formed is filtered off. The weight of the air-dried sample is 3 g (56%); Melting point: 239 to 253 "C1, max 3600 (sst), 3400 (sst) cm-1 c) 11,19-hemiacetal of 21-deoxycortisol-3,20-bisketal
About 500 mg of the oxime obtained according to b) are dissolved in 50 cm 3 of acetic acid and treated with 500 mg of NaNO, the solution being whisked for five minutes at room temperature.
Then water is added and the reaction product is extracted with methylene chloride. The extracts are washed out with water and sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. The residue is then treated for three hours at room temperature with 10 cm3 of a 1% methanolic sodium hydroxide solution.
Then water is added and the precipitate formed is filtered off and air-dried. 347 mg (72%) of a substance are obtained which shows a stain on chromatographic analysis (benzene / ethyl acetate 1: 1). Melting point: 281 to 295ob.
u, max 3600 (sst) cm-1 d) 11, 19-hemiacetal of 21-deoxycortisol
150 mg of the bisketal obtained in accordance with c) are treated under reflux with 6 cm3 of acetone, 2 cm3 of water and 0.07 cm3 of concentrated H2SO4 for one hour. Part of the acetone is evaporated in vacuo, then water and NaCl are added. The precipitate is filtered off and air dried. The weight is then 80 mg (67%); Melting point: (191) 197-2080C.
U} man 3650, 3550 (double band) (sst), 3300 (sst), 1700 (sst),
1660 (edge [shoulder]) (sst) 1600 (sst) and 1640 (m) cm- '.
e) 21-deoxy-cortisol-11,19-hemiacetal-acetate
100 mg of the 11, 19-hemiacetal of 21-deoxycortisol prepared according to d) are dissolved in 1.5 cm 3 of pyridine, then 4 cm 3 of acetic anhydride are added. This mixture is left to stand for four hours and then worked up in the usual way. 80 mg of the desired acetate are obtained. Melting point 240 to 2440C; [a] D20 +53.3.
analysis
C H Calculated 68.6% 7.5% Found 68.8% 7.7%
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of steroids of the formula Ia which are optionally substituted in the 6-, 9 and / or 16-position
EMI8.1
or the formula Ib
EMI8.2
wherein Z is a group F-CH-; R 'is a group of COCH2X in which X is a hydrogen or halologue atom, or a hydroxy group; R2 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, an acyloxy group or an aliphatic radical which can carry one or more halogen atoms as substituents, R2 only being an aliphatic radical if R1 is a hydroxyl group; R3 is a halogen atom, an aromatic, araliphatic or aliphatic sulfonyloxy group or a further C-C bond linked to the 4 position;
and Y denotes an oxo group or an acyloxy group together with a hydrogen atom, characterized in that a correspondingly substituted compound of the formula II
** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.