DE1593150A1

DE1593150A1 - Verfahren zur Herstellung von delta?-3,17ss-di-Hydroxysteroiden

Info

Publication number: DE1593150A1
Application number: DE19661593150
Authority: DE
Inventors: Pieter Moddermann
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 1965-04-28
Filing date: 1966-04-28
Publication date: 1970-07-16
Also published as: US3415853A; NL6505397A; CH478109A; GB1139326A

Description

IKi.INß.F.WUläSTHOFF DIPIi.-ING.G. FtJXS =~" ·· —-~.~4SSE 2 DR,aT.iBOHMANK ■ tilefok 22 00 51 PATENTANWÄLTE 1 C flT 1 P Pl IXLiSHiUHASSESSBI I Jj V I OU Ρ,ΗΟΤΕΟΤΡΑΤΕίίΤ MÜWCirjSN

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- B e s c h r e i "bun g

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Kloosterstraat 6, OSS - Niederlande

... betreffend

Verfahren zur Herstellung von Δ"¹ ■*^t^^°i^_t 17£-dihydroxy-steroiden.

Die Erfindung betrifft ein irerbessertes Verfahren zur Herstellung von Δ ' ' ^ ^-3~Hydroxysteroiden durch Behandeln eines Δ ' -3-Keto-IO-methylsteroids mit einem Alkalimetall in Gegenwart einer polycyclischen aromatischen Verbindung und einem ätherartigen iösungsmit-cel und anschließende saure Umsetzung des Alkalimetallsalzes des entsprechenden Steroids.

■ . Aus der brit. Patentschrift 1 001 211 ist

es bekannt, Steroide mit aromatischem Ring A her-

A. 1 4
.zustellen, indem man ein Δ ' -3-Keto-IO-methyl-

" steroid mit einem anionisGhen Radikal eines

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Gemisches von einem Alkalimetall und einer polycyclischen aromatischen Verbindung in einer Äther-Ιο sung umsetzt.

Dementsprechend können die Ausgangsmaterialien alle Arten von Substituenten in "beliebigen Positionen des Moleküls enthalten, beispielsweise eine 17-Ketogruppe, die vorzugsweise ketalisiert ist, oder eine 17ß-Hydroxylgruppe, die als üetrahydropyranyläther vorliegen kann. ■ ■

Es zeigte sich jedoch, daß die Ausbeute bei

diesem Verfahren stark von der Natur der Substituenten

j a 1 4

abhängt* Geht man beispielsweise von Δ ^J -3-Keto-I7ß-hydroxy-androstadien aus, so erhält man ein Gemisch, aus dem das gewünschte Oestradiol schwer zu isolieren ist. Überdies ist die Ausbeute relativ gering (etwa 15 $).. ■ " >

Λ Α

Ausgehend von einem 17-Sster des Δ * -3-Keto-I7ß-hydroxy-androstadiens erhält mail auch nur etwa 15 °/o Oestradiol»

Höhere Ausbeuten erzielt man, wenn das entsprechende 17ß-Hydroxysteroid zuerst in den !Tetrahydropyranylether übergeführt wurde; dann beträgt

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aber die Ausbeute an Oestradiol, berechnet auf & * -J-Keto-^ß-hydroxy-androstadien, auch nur etwa 45 9».

Es wurde nun festgestellt, daß die Ausbeute des erfindungsgemäSsen Verfahrens bei der Aromatisierung von ^.' -J-Keto-IO-methyl-nß-hydroxysteroiden beachtlich gesteigert wird, wenn das 17ß-Hydroxysteroid in ein gemischtes Acetal oder Ketal übergeführt wird, das man erhält durch Addition des 17ß~Hydroxysteroids an einen Vinylether der Formel

χ - ς- C - C

in der X eine Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen und R-_r" Rr," und Ri '.Vasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen bedeuten. Vorzugsweise verwendet man einen Vinyläther der Formel

Y - 0 - CH = CH₂,

in der Y eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist.

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Ausgehend τοπ Λ ' -3-Keto-IYß-hydroxyandrostadien erhält man Oestradiol in einer Ausbeute von mindestens 80 fo, berechnet auf freies Δ ' -J-Keto-ITß-hydroxy-androstadien nach der Überführung dieser Verbindung in das erwähnte Acetal oder Ketal. ■

Außer dieser sehr wichtigen und nicht vorauszusehenden gesteigerten Ausbeute hat das erfindungsgemässe Verfahren gegenüber bekannten Verfahren eine Reihe weiterer Vorteile. Erstens sind die zur Herstellung des Acetals oder Ketals verwendeten Vinyläkyläther viel billiger als Dihydropyran, für die Herstellung der Tetrahydropyranyläther. Zweitens erhält, man die aus den erwähnten Vinylalkyläthern abgeleiteten 17ß-Hydroxylacetale oder Ketale im allgemeinen in einer höheren Ausbeute, als die Tetrahydropyranyläther. Und drittens sind die Endprodukte viel leichter in reinem Zustand zu isolieren, als die bei Verwendung von Tetrahydropyranyläthern erhaltenen Produkte.

Die Herstellung der 17ß-Hydroxyderivate entsprechend dieser Erfindung erfolgt durch Umsetzen des 17-Eydroxysteroids mit einem Vinylalkyläther ; in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-ToluoisuIfonsäure, Benzolsulfonsäure, Dinitrobenzol-

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sulfonsäure, Salzsäure oder einer Lewissäure, wie Bortrifluorld oder seinem Itherat.

Die Umsetzung läßt sich in einem Iiösungsmittel ausführen, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol oder Toluol, einem Äther, einem halogen!erten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Petroläther. Man kann auch einen Inhibitor, wie Hydrochinon zusetzen, um Polymerisation des Tinyläthers zu verhindern.

Das erfindungsgemasse Verfahren betrifft auch neue Derivate einer J\. * -3-Keto-17ß-hydroi:yändrostadien-Verbindung, deren Kohlenstoffatom 17 die folgende Struktur hat:

0 - 0 —E.

VA — V/ MMHWXLj

in der X, RV, Rpund R, die obige Bedeutung haben und R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist.

009829/1717 bad

Die als Ausgangsmaterialien für daß erfindungsgemässe Verfahren zu verwendenden 17-Berivate der A^1f4"-3-Keto-10-metnyl-17ß-hydrox-steroide können noch, andere Substituenten an anderen Stellen des Moleküls und/oder Doppelbindungen enthalten, soweit diese Gruppen nicht auf die reduktive Aromatisierung ansprechen.

Eine wichtige Gruppe von Ausgangsprodukten sind die 17-Derivate des & '⁴'-3-Keto-17ß-hydroxyandrostadiens oder ihre 17-Alkylderiva"fce, aus denen das wertvolle Oestradiol oder seine 17-Älky!derivate erhältlich sind.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren erfolgt die Aromatisierung der Aus gangs produkte auf "bekannte Y/eise, indem das Ausgangsprodukte mit mindestens zwei Atomäquivalenten Alkalimetall und einer polycyclischen aromatischen Verbindung, die in der Lage ist, als Radikalanion-Vorstufe zu dienen, wie z.B. Biphenyl, Naphthalin, Methylnaphthalin, Phenanthren oder Anthrazen in Gegenwart eines ätherartigen Lösungsmittels umgesetzt und anschließend das entstandene Steroid-Alkalimetallsalz angesäuert wird, wie ausführlich in der erwähnten brit. Patentschrif-fc beschrieben ist.

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Die Erfindung wird weiter anhand folgender Beispiele erläutert»

Seispiel 1

;jO g ^ -^-Keto-^ß-hydroxy-androstadien wurden in 500 ml Äthylvinyläther suspendiert und danach in kleinen Anteilen 100 mg p-Toluolsuifpnsäure allmählich zugegeben. Während die Substanz in Lösung ging, stieg die Temperatur auf 25⁰C an. Danach wurde die Lösung 10 min gerührt, das Heak tionagemiscli mit 50 ml 10 #iger Kaliumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser neutral gewaschen" und schließlich zur Trockne eingedampft.

2,9 g Lithium, 17,5 g Dipheny!methan und 37,02 g Phenanthren wurden in 210 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß gekocht und nach dem Auftreten einer bläulich/grünen Färbung wurde eine lösung des erwähnten Rückstands in 150 ml Tetrahydrofuran langsam auf die Weise zugegeben, daß die bläulich/ grüne Färbung erhalten blieb. Danach wurde das Gemisch 15 Jßin gerührt, auf 1C⁰C abgekühlt und die Lithiumverbindungen durch Zusatz von 24 ml Methanol, 10 ml Wasser und 45 ml konzentrierte Salzsäure zersetzt* Anschließend wurde das Gemisch 1-0 min unter Rückfluß gekocht, um die 17-Acetalgruppe zu spalten.

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Das Gemisch, wurde dann abgekühlt, die wässrige Schicht abgetrennt und die organische Schicht mit ■ Wasser neutral gewaschen.

Die wässrigen Gemische wurden mit 50 ml Benzol extrahiert und die gesamte organische Schicht zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit 300 ml Hexan gekocht und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur abfiltriert. Der Rückstand wurde in 500 ml siedendem Benzol gelöst, mit einem Filtrierhilfsmittel filtriert und kristallisiert. Die Mutterlauge wurde über Silikagel in Benzol chromatographiert. Das Oestradiol wurde mit Benzol/Äthylacetat (9i1) eluiert. Reineg Oestradiol fiel in einer Gesamtausbeute von 82 Gew.-$ an, daa sind 86,3 io der Theorie, berechnet auf eingesetztes Δ * -^-Keto-nß-hydroxy-androstadien«,

Aus den Mutterlaugen und dem Rückstand konnte noch eine kleine Menge Oestradiol erhalten werden, wodurch der Umsatz auf 87 Gew.-^, das sind 91 »5 f° der Theorie, erhöht-wurde,

Vergleichsbeispiele, ausgehend von anderen 17-Derivaten: .

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a) 10 g Androstadienolon wurden in 250 ml Benzol, dem 20 ml Dihydropyran zugesetzt waren, gelöst» Bei Normaldruck wurden 50 ml Benzol abdestilliert, nach dem Abkühlen auf !Raumtemperatur 1 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben und danach das G-emisch bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Dann wurde die Benzollösung mit einer 5 folgen KaM urne arb onatlö sung extrahiert und danach mit Wasser neutral gewaschen. Die Benzollösung.wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft» Der erhaltene Rückstand wurde wie in Beispiel 1 weiterbehandelt. Aus dem entstandenen Reaktionsprodukt konnten keine Kristalle erhalten werden. Durch Chromatographie erhielt man 46 Gew.-fo Oestradiol, das sind 48,5 $ der Theorie«,

b) Furde wie in Beispiel a der Pyranyläther hergestellt, der jedoch vor der reduktivenAromatisierung gereinigt wurde, so erhielt man 45,5 G-ewo-$ Oestradiol, das sind 48 fa der Theorie, berechnet auf die eingesetzte Menge Androstadienolon.

c) Verwandte man. als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemässe Umsetzung freies Androstadienolon oder dessen 17-Ester, erzielte man die folgenden Ausbeuten!

1. Androstadienolon : 15 Gew.-fa Oestradiol, das sind

17 °/i der Theorie. .

BAD ORIGiNAt.

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2. Androstadienolon-17-hexahydrobenzoat : 15 Oestradiol.

3. Androstadienol-17-acetat i"15»4 Gew.-fo Oestradiol, das sind 16,4 Gew.-^ der Theorie.

Beispiel '2

Δ1 4-' ^-Keto-^ß-hydroxy-androstadien, das

entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in das 17-Acetal mit Hilfe von Methylvinyläther oder Butylvinyläther- üb ergeführt worden war, und anschließend"diese Verbindungen entsprechend dem .Beispiel 1 reduktiv aromatisiert wurden, erhielt man reines Oestradiol in einer Ausbeute von 86 oder 83 fi der Theorie. .

Aus den Mutterlaugen und Rückständen konnten noch kleine Mengen Oestradiol isoliert werden.

Beispiel 3 .

Δ ^^-Keto-ITß-hydroxy-androstadien vrarde entsprechend Beispiel 1 in das 17-Acetal mit Hilfe von A'thylvinyläther übergeführt und dieses entsprechend dem Beispiel 1 zu Oestradiol in einer Ausbeute von 81 fo der Theorie, berechnet auf

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Ändrostadienolon, umgesetzt, wobei jedoch Phenanthren durch eine äquivalente Mer^e Biphenyl ersetzt wurde·

Beispiel 4

5 g

droetadien wurden in 50 ml Äthylvinyläther gelöst und 25 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. !lach leichtem Erhitzen wurde das Gemisch 45 min bei Raumtemperatur belassen und danach 10 mg p-Ioluolsulfonsäure zugefügt. Sa keine erkennbare Reaktion stattfand, wurde eine Bicarbonatlösung zugegeben, das Gemisch mit Äther extrahiert, gewaschen und zur Sockne eingedampft. Auf diese Y»eise erhaltenes rohes Δ ' -3-Keto-17li"i, -äthoxy-äthoxyi-17OC-methylandrobtadien wurde wie in Beispiel 1 weiterbehandelt, wobei man reines iTuc-Methyl-oestradiol in einer Ausbeute von 80 $ der Theorie erhielt.

Patentansprüche

009829/1717 _BAD

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von

-3,17ß-Dihydroxy-steroiden, ausgehend von den ^¹'⁴-3-Keto-10-methyl-17ß-hydroxy-steroiden, dadurch geke nnzeichnet, daß man das Δ * -i-Keto-IO-methyl-ITß-hydroxysteroid durch Addition der 17ß-Hydroxylgruppe an einen Vinyläther der Formel

11

X - O - C =

¹¹Z »

in der X eine Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen und R₁, R^ und R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, in das gemischte Acetal oder Ketal überführt, dieses mit einem Alkalimetall in Gegenwart einer polycycliechen aromatischen Verbindung und eines ätherartigen Lösungsmitteis behandelt und durch Zusatz einer Säure zumA^1f5'^¹° -3-,17ß-Dihydroxy-steroid umsetzte

2 ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Vinyläther

ORlGl_NAL

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einen solchen der allgemeinen Formel

Y-O-CH -CH₂

verwendet, in der Y eine Alkylgruppe miir^ ~"4 Kohlenstoffatomen ist.

3. Verfahren zur Herstellung von Oestradiol nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Δ¹'^-3-Keto-IO-methyl-17ß-hydroxy-steroid Δ ¹»^-J-Keto-I7ß-hydroxyandrostadien verwendet.

BAD ORIGINAL

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