DE1593142A1 - Herstellung von neuen,in 3- und 17-Stellung oxygenierten,2ss,16ss-Diamino-androstanverbindungen - Google Patents

Description

DR. ING. F, WTJBSTHOFF DIPI,. ING. 05. PtTLS BR-EiV-PEOHMANN

PATENTANWÄLTE

I42

8 MÜNCHEN 0

SCH WEIG EHSTRASSE 2 TELEFON S3 0β Sl

TKLKOKAlIMADttESSB: FBOTEOTPJlTBVT MÜNOHEX

1A-31" 197

B e 0 ο Ii r e i h u η g zu der Patentanmeldung

JT. Y. ORGAITOH .

iiloos.terstraät 6, Osb - ITLc der lande

"botroff ond .

" "Jor TJ t ellung ■ ν on neuen, in j- und 17-ßb ellung oirygeni ertön, 2ß, 1 6ß-I)iGmino-andro,stanverljindungeTi" ♦

' 'QLe vorliegende Erfindung "betrifft ein Verfahren aur !lorrrfco-llung neuartiger 2ß, 1 6_J3-Dian]ino~anclrostanvGj.']oindungen, die in 3- und 17~-Stellung orygeniort r;lnd und der folgenden nll^oraoinon lOrmel

82 9/1716

BAD ORIGWAL

worin -.·,■«

X Wasserstoff oder ein Acyl, ■

Y 0, H(ßOH) oder H(ßOAcyl)

R.. und E₂ Viasserstoff,- einen Alkyl- oder Aralkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Aminorest, = - R_v und R. Wasserstoff, einen. Alkyl- oder Aralkylrest mit 1 "bis 10 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Aminorest darstellen, sowie Additionssalse mit Säuren oder quaternäre Ammoniumsalze dieser Verbindungen.

^Rp und NR^R, können gleich oder verschieden sein.

Sehr interessante, biologisch wirksame Verbindungen sind insbesondere die quaternären Ammoniumsalze der oben genannten Verbindungen, abgeleitet von gegebenenfalls substituierten Alkylhalogeniden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, sowie quaternäre Ammoniumsalze, bei welchen das Anion OH" oder FO= ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem eine Verbindung der Formel

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worin X entweder eine 16 {?(, 17 (K-Oxidogruppe oder eine 16-Ketogruppe und R Wasserstoff oder ein Acylrest ist, mit einem . Ämin der iOrmel NEELRo und/oder HHR^R. umgesetzt wird, worin E.., Rp, R~ und R, die oben angegebene Bedeutung haben.

Wenn dieses Ausgangsprodukt mit einem Amin der Formel ₁R₂ während kurzer' Zeit, für gewöhnlich 1/2 bis 5 Stunden umgesetzt wird, entsteht als Reaktionsprodukt hauptsächlich das 16ß-Amino-i7~keto-2£>( >3 «X-oxido-steroid, das darauf während längerer Zeit, für gewöhnlich 35 Stunden bis 5 lage mit demselben oder einem anderen Amin zu 2ß,16ß-Diamino-3,17-oxygenierten Androstanen, wie oben definiert, umgesetzt wird.

Die Umsetzung mit dern'Arain £TT3IL|R_O oder NHR^R-, die gleich sein !rönnen, v/ird bei erhöhter Temperatur, für gewöhnlich bei 70° bis 250° G, gegebenenfalls unter Druck und in Gegenwart von ¥asser durchgeführt.

Die erhaltenen 2ß,16ß-Diamino-5 0(-androstan-3 ö(-ol-17-on-verbindungen v/erden zu den entsprechenden 17ß-Hydroxyderivaten mit Hilfe eines Alkgtliborhydrids, z. B. Kaliumborhydrid, eines Alkaliaüuminiümhydrids, z. B. Lithiuraaluminiumhydrid oder Natriurntriäthoxyaluminiumhydrid oder eines Alkalitrialkoxyborhydrids, z. B. Natriumtrimethoxyborhydrid, reduziert,

009829/171 β

BAD ORIGINAL

Die 3q(-Hydroxygruppe kann vor der Reduktion verestert werden. "I_n diesem Falle wird die bei der Umsetzung entstehende 17ß-Hydroxygruppe mit einer anderen Säure verestert. Ks können aber auch beide Hydroxygruppen nach der Reduktion mit derselben Säure zu dem Diester dieser Saure verestert werden.

Durch die Veresterung der 3<λ.~ und/oder 17ß-Hydroxygruppen lassen sich die Ester darstellen, die sich von einer anorganischen Säure, z. B. Phosphorsäure, oder von einer organischen •Garbonsäure ableiten, vorzugsweise von einer solchen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Essigsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Decansäure, Laurinsäure, Trimethylessigsäure, Cyclohexylbuttersäure, Phenylpropionsäure, Malonsäure und Bernsteinsäure.

Das Alkyl in der Allcylarnino- oder Dialkylaminogruppo in 2- und 16-Stellung ist vorzugsweise ein Alkyl mit 1 bin 6 . Kohlenstoffatomen.

Die tertiären Aminogruppen können -weiterhin entweder vor oder nach der Reduktion der 17-Ketogruppe und entweder vor oder nach der Veresterung der l>o(- und/oder I7ß-Hydroxygruppen mit einem Alkylhalogenid, z„ B. !'-"ethylbromid, Llethylj'odid, Äthylbromid, Äthylfdjodid zu den bis-quaternären Ammoniumsalzen

009829/1716 ^

1593U2

od4r mit anorganischen oder organischen Säuren zu den Additionssalzen mit Säuren, z. B. zu den Hydrochloriden, Citraten oder Pyruvaten umgesetzt werden.

Die Verbindungen, insbesondere die bis-quaternären Ammoniumsalze der Di-acyloxy-androstane haben einen starken Einfluß auf das autonome Nervensystem und sind hoch wirksame neuromuskular blockierende Mittel.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung im einzelnen:

009829/1716 bad oriq.nal

- 6 - · 1593U2

Beispiel 1 '

2ß, 16ß-bis-Piperidino-5'k-androstan-gdr-ol--17-on , a) Eine Lösung von 25 g 2 *,^3 d^ ,^16^ ,^17 <j,-Diepoxy-17ß-aoetoxy-5 (K-androstan, hergestellt durch Behandlung von 3»17-Diaoetoxy-5 <f*-androstan-2,16-dien (Ohenu Abs. 1960, 54__f 8908) mit m-Chlor-perbenzoesäure, in 120 ecm Piperidin und 40 ecm Wasser wurde 5 Tage unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde konzentriert, das Reaktionsprodukt durch Zusatz von Wasser ausgefällt, gesammelt, in verdünnter Salzsäure gelöst, die Lösung klar filtriert undt durch fdas Prodökt ' Zusatz von Uatriumhydroxydlösung ausgefällt. Umkristalli sation aus Aceton ergab 1.8,9 g 2ß_fsjl6ß-bis-Piperidino-5Ov-androstan-3 dv-ol-17-on, F.p.i79-185°C.

b) 1 g des Diepoxyds wurde mit alkoholischer Kaliumhydroxydlösung behandelt und das Produkt aus Methanol um kristallisiert. Es wurden 0,25 g 2dk ,^3^~^Ρ^0Χ7~5 17ß-£l-16-jon erhalten, die mit 10 ecm Piperidin und 1 ecm Wasser 4 Tage unter Rückfluß gekocht wurden. Das Produkt wurde in bekannter Weise aufgearbeitet und aua Aceton umkristallisiert zu demselben bis-Piperidinoandrostanolon, Ausbeute 0,2g.

Beispiel 2

2ß, 16fl-"biB-Morpholino-5 ^ -androatan-3 ^-ol-17-on ^^ · -

a) Eine Lösung von 2 g des Diepoxyds in 10 com Morpholin und 2 oom Wasser wurde 48 Stunden unter

bad 009828/1716

Rückfluß gekocht, die Lösung abgekühlt und das Produkt durch Zusatz von Wasser ausgefällt. Bas feste Seaktionsprodukt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton st bls^Moirpjholino-androstanolon ■ (1 g)* F.p. 214-216⁰C , Ausbeute 1 g.- kristallisiert.

b) Dasselbe bis—Morpholino-androstanolon wurde gemäß Beispiel 1 b) erhalten, wenn 24» 3^-Epoxy-5^.-androstan-17ß-ol-16-on. mit llorpholin unter liickfIuI gekocht wurde*

Beispiel 3

Es wurde gemäß Beispiel la) bls-C 3^% -Azabicyclo-/~3^f »2^f ,2¹^nOHaIi)-androstanolon hergestellt, indem das Diepoxyd mit dem entsprechenden Amin in iso-amylalkoholhaltigem Wasser, 10 Gew.-?S bezogen auf das Amin, unter Rückfluß erhitzt wurde.

Beispiel 4.

bis-Dimethjlamino-, bis-ΰiäthylamdno^-Bis-Dipropylamino-₁ bis-Diisopropylaaino— und bis-Bibutylamino-androstanolon wurden hergestellt, indem das Siepoacyd mit dem entsprechenden Amin enthaltend 10 ?S Wasser in einem Autoklaven 48 h auf 200 - 250°C erhitzt wurae. ■ . ;. '

Beispiel ^

2 d. 3 ^-Epoxy-ieß-pyrrolldino-^^-androstan-i7-on Eine Losung Von. 2u g eL&\, vsqx—Jüpo^xy—!3; ^t-androstan-1?ß-

ol-16-on in 80 com !Pyrrolidin wurde 2 1/2 h unter Rückfluß gekocht und bei ^emindertem Brück zur Erockene verdampft.

009829/1716

BAD ORIGINAL

Der gummiartige Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert, die lösung frei von unlöslichen Anteilen filtriert und der basische Anteil durch Zusatz von TOn Kaliumhydroxydlösung zum Filtrat ausgefällt. 24« Die basische Substanz wurde mit Äther extrahiert, der Auszug mit Wasser neutral gewaschen und über MgSO. getrocknete Der Auszug wurde zur Trockene verdampft, der Rückstand in n-Hexan/Benzol 1:1 gelöst und durch eine mit Al₂O₅ gefüllte Kolonne vom Durchmesser £-*. 2,5 cm und ^{20 cm} länge (8 χ 1") perkoliert. Elution mit n-Hexan/Benzol 1:1 ergab 2cj\ _fa3<k—Epoxy-16ß-pyrrolidino-5 rj[-androstan-1-7-on«

009829/1716

-9,-- ■.-.■: ■■

In gleicher* Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

2fl(, 3 Oi-Epoxy-16ß-morpholino-50C~sindrostan-17—on act, 3(X-Epoxy-1 öß-piperidino-SÄ-androstan-IT-on 2ob 3OC-EpOXy-I oß-dimethylamino-SOC-androstan-IT-on ·

Beispiel 6 2J3-Fiperidino-i6ß-p.Yrrllidino-50("aiidrostan-30(rol-17-on

Eine Lösung von; 5 g des Epoxy-pyrrolidino-androstanolon gemäß Beispiel 5 in J5 ecm Wasser und 22 ecm Piperidin wurde 70 h unter Rückfluß gekocht. Das Produkt wurde durch Zusatz von Wasser ausgefällt und mit Methylenchiorid extrahiert. Der Auszug wurde gründlich mit Wasser gewaschen, über MgSCK getrocknet, filtriert und zur Trockene verdampft. Der gummiartige Rückstand wurde in Benzol gelöst und durch -eine mit

ο Lange 20 oi

pO-z gefüllte Kolonne vom Durchmesser -S-*- 2,5, cm /(8 χ 1") filtriert. Die Elutlon mit Benzol/Äther/Mischungen ergab Fraktionen, die zuerst aus Aceton und dann aus Äther zu 2ß-Piperidino-i6ß-p.vrrolldlno-5cL-androstan ^>-3fXrol"17^>On in Form kleiner Prismen vom Fp = 174- 18O°C umkristallisiert wurden.

In gleicher Welse wurden folgende Verbindungen hergestellt: 2ß, 1 öß-bis-Pyrrolidino-Sölrandrostan-JOC-ol-iT-on 2ß-Piperldino-16ßrmorpholino-5cil-androstan-3(Ä.-ol-17-on 2ß-Piperidlno-i6ß-dimethylamino-fjOl-andrcßban-30C-ol-17-on

BAD ORiGiMAi.

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1593H2

Beispiel 7

'2ß, 16ß-bi8-Piperidino~5cl-androBtan*-3flt, 17ß-dlol

Eine Lösung von 8 g Natriumborhydrid" in 16 ecm Wasser wurde einer gerührten Lösung von 17 g 2ß,i6ß-bis-Piperidlno-5£irandrostan-30&-ol-17-on in 70 ecm Tetrahydrofuran und 30 ecm Methanol zugesetzt und die Lösung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde durch Zusatz von Wasser ausgefällt, abfiltriert, getrocknet und aus

ο
Aceton zu dem Dl.o.1 vom Fp 157 C umkristallisiert, Ausbeute

14,9g.

In gleicher Weise "wurden folgende Verbindungen hergestellt;

bis-Morpholin«-androstandiol
bis-Dlmethylamino-androBtandlol
biB-Diäthylamino-andrpstandiol
bis-Dipropylamino-androstandiol
bis-Dl-isopropylamino-androstandiol bis-Dibutylamino-androstandiol
bis*3'-Azabicyclo^', 2',S^nonan-androstandiol 2ß-Piperidino-i6ß-pyrrolidino-androstandiol 2ß,16ß-bis-Pyrrolidino-androstandlol 2ß-Plperidino*i6J3-morpholino-androatandiol 2ß-Piperidino»16ß-dimethylamino*androstandiol Die letzte Verbindung wurde auch hergestellt, indem

^BAD

1593H2

IT-on vor

der Kondensation mit wässrigem Piperidin mit Natriumborhydrid zu dem 17ß~Alkohol reduziert wurde.

Wenn roh/es 2ß, i6ß~Piperidino-50lrandrostan-30t* ol-17-on, das noch etwas 2ß, 16tt-bis-Plperldino-5ö(-androstan 3<X-ol-17-on enthielt, mit Natriumborhydrid reduziert wurde, ergab das Produkt bei der fraktionierten Kristaliisation aus Äther 2ß, 16ot-bis-Piperidino-3tX-androBtan-30^ 17OC-diol, P.p. 4⁰

Beispiel 6 "

gfi. löß-bis-Piperidlno-ZStk. 17ß-dlacetoxy-5fXrandroBtan

Eine Lösung von 9 g Plperidlno-diol gemäß Beispiel 3 in 18 ecm Essigsäureoui^Jaydrid wurde t h auf 90° erhitzt, die Lösung abgekühlt, überschüssiges Essigsäureanhydrid durch vorsichtigen Zusatz von Wasser zerstört und die erhaltene Lösung vorsichtig alkalisch gemacht durch Zusatz einer 2n Natriumhydroxyd-Lösung, worauf ein festes Produkt ausfiel. Das feste Produkt wurde getrocknet, mit η-Hexan extrahiert und dl© Lösung frei von unlöslichen Stroffen filtriert, bevor sie durch eine mit AIgO, gefüllte Kolonne vom Durchmesser Axx 2,5 cm

Länge 10 cm . '

{Α χ 1") perkoliert wurde. Die Elution mit η-Hexan ergab 4,2 g ein»r Fraktion, die zweimal aus Äther zu dem Dlacetat, P.p. 176-180⁰C, umkrlBtalllBiert wurde.

0 09 8 2 9/171 6 bad original

In gleicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

bis-morpholino-androstandlol-diacetat bls~dimethylafflino-androstandiol-diacetat bls-diethylamino-androstandiol-diacetat bis-Dipropylamino-androstandiol-diacetat bls-Di-isopropylamino-androstanediol-diacetat bis-Dibutylamino-androstandlol-diacetat bls-3'-Azablcyclo^3'f ²'»²--7nonan-androstandiol-diacetat 2ß-Piperidino-i oß-pyrrolldino-androstandiol-äiacetat 2ß,loß-biB-pyrrolldino-androstandiol-diacetat 2ß-Piperidino-t6ß-morpholino~androstandiol~diacatat 2ß-PiperidinOH6ß~dimethylamino*-androstandlolⁱ-diacetat 2β|·1 öcL-Dlpiperidino-androstan-jOti

Beispiel 9

2ß, toß-blB-Plperiaino-gX'-androBtän-gflk 17ß-dlol-blB--metho" bromId

Es wurden 17 g Methylbromid zu einer Lösung Von 3 g dee biS'-Plperldino-diols gemäß Beispiel 3 In 10 ecm Methylenchlorid zugegeben und diese Lösung 4 Tage bei Rauateepemtur etehen gelasien, bevor dl· Löeung zur Trocken· v«rdaapft wurde. p#r Rütketand «wrde alt JUhfr verrieben und da· bi«-M»thobroaid »bfiltrlert, Γ.ρ. 219 -

009829/1716

Bei Verwendung von Methyljodid anstelle des Methyl-.".bromide wurde das entsprechende Methojodid erhalten.

Bei Verwendung von Äthyljodid anstelle des Methylbromids wurde das entsprechende Ätho'.j.'odid erhalten.

In gleicher Vieise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

bis-Jyrrolidino-androstandiöl-bis-methobroinid bis-Dimethylamino-androstandiol-bis-methobromid bis-Diäthylamino-androstandiol-bis-methobroiiiid 2ß.-Piperidino-16ß-pyrrolidino-androstandiol-bis-methobromid 2ß-Piperidino-16ß-morpholino-androstandiol-bis-iiie thobromid 2ß-Piperidino-16ß-:dimethylamino-androstandiol-bis-methobroinid bis-Morpholino-androstandiol-bis-methDJodid 2ß,16 dv-bis-Piperidino-androstan-3iK» 17<k-diol-bis-methobromid

009829/1718 «down*.

-¹⁴- . 1593H2

Beispiel 10

2J3,1 6ß-bis-Piperidino-5ol, 17ß-diacetoxy-5xrandroatan-bismethobromid ·

Es wurden 17 g Methylbromid zu einer Lösung von 4 g des bis-Piperidino-diacetats in 10 om Methylenchlorid zugegeben und die Lösung 4 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde zur Trockene verdampft, der Rückstand mit Ither verrieben und das bis-Methobromid, F.p. 206⁰C in einer Ausbeute von 5,2 g abfiltriert., Umyferistallisation aus Ac.eton/Methylenchlorid ergab eine Substanz mit dem P.p. 214 - 217° 0.

Bei Verwendung Methyljodid an Stelle von Methylbromid wurde das entsprechende Metho.jodid erhalten.

Bei Verwendung von Äthyljodid an Stelle von Methylbromid wurde das entsprechende Ätna;)odid erhalten.;

In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt»

bis-Pyrrolidino-androstandiol-diacetat-bia-methobromid bis-dimethylamino-androstandiol-diacetat-bie-methobromid bis-Diäthylamino-androstandiol-diaoetat-bifl-methobroffiid 2ß-Piperidino-i6ß-Pyrrolidino-androfitan(iiol«diaott*t-bie methobromid

0 09823/1 7f 6

1593H2

2ß-Piperidino-i6B~morpholino-androständiol-diacetat-bismethobromid

2ß-Piperidino-16ß-dimethylamino-andΓostandiol-diacetat-bi■s-

methobromid ·

bis-Morpholino-androstandiol-diacetat-bis-methejodid 2ß, 16d-bis~Piperidino-androstan-3d, ITdl-diol-diacetat-bismethobromid

Beispiel 11

Es wurden 1 g bis-Morpholino-androstandiol-diaeetat in 5 cm Methyljodid 2 Tage-stehen gelassen und dann das überschüssige Methyl;)odid abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben und das feste Produkt aus Aceton ssu bis-Morpholino-androstandiol-diacetat-bismethäjodid umkristalli siert.

In gleicher YTeise wurde das bis-Äthojodid aus Äthyl3cdid/hergestellt.

Beispiel 12 ■'_■-,.

!■ wurden 1 4 bie-Piperidino-androatandiol-diacetat 5 I p*"öhlör-^fneylchlorid 8 & aitein*nder erhitJitj

Mid elt Ätbtr τ·ίdünnt» Irfiel'-\ j\ ■-■ _ ^fiftridino-mndroiteiidiol-dimcttÄt-bie-p-ohlor-beniyl-

, ' ohloriÄ aue und wurd· durch Umlcriitalliiiertn tue Aceton

008021/1716

BAD

1593H2

In gleicher Weise wurde aus Benzylchlorid das bis-Dibenzylochlorid erhalten.

Beispiel 13

Es wurde bis-Piperidino-androstandiol-diacetat-bismethobromid^oder-jodid in Wasser gelöst und eine Silbernitratlösung zugegeben, bis alles Halogen durch Nitrat ersetzt worden war. Das Silberhalogenid wurde abfiltriert, die lösung unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit Aceton extrahiert. Die Acetonlösung wurde konzentriert und ergab bis-Piperidino-androstan-dioldiacetat-bis-methonitrat.

Beispiel 14 ■

Es wurde eine Lösung von 2 g bis-Piperidinoandrostandiol-diacetat-bis-methobromid in 20 cm Wasser durch eine mit 20 g Anionen-Austauscherharz "Amberlite 0.G-. 400 Cl," perkoliert. Darauf wurde diese Lösung unter vermindertem Druck zur Treck^ene verdampft und der Rückstand aus Aceton umkristalliert. Man erhielt bis-Piperidino-androstandiol-diacetat-bis-methochlorid.

Beispiel 15

Eine Lösung von 2 g bis-Piperidino-androstandioldiacetat-bis~methobromid in 20 cnr Wasser wurde mit

009829/1716 ^BAD

frisch hergestelltem Silberhydroxyd geschüttelt, "bis die lösung frei von Bromidionen war. Darauf wurde die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Man erhielt bis-Piperidinoandrostandiol-diacetate-Ms-methohydroxyd .

Beispiel 16

Es wurden 5g "bis-Piperidino-androstanolon mit 10 cm Essigsäureanhydrid 30 min' auf 9O⁰C erhitzt, abgekühlt und das überschüssige Essigsäureanhydrid durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt. Das gebildete 3-Aeetat wurde durch vorsichtiges Alkalisieren der Lösung mit 2 η Natriumhydroxyd isoliert.

Ein besseres Produkt wurde erhalten, wenn die Umsetzung in einer Lösung von 15 cm Methylenchlorid 30 min bei etwa 20⁰C durchgeführt wurde, das überschüssige Essigsäureanhydrid durch Wasser zersetzt und die Lösung vorsichtig mit 2n Natriumhydroxyd alkalisiert wurde. Die Methylenchloridlösung wurde über NapSO, getrocknet und zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Es wurden 5,1 g bis-Piperidino-androstanolonacetat erhalten, das mit Hatriumborhydrid gemäss Beispiel 7 zu, bia-Piperidinoandrostan--diol-3-acetat reduziert wurde»

■.■■. BAD

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{593142

Dieses Monoacetat wurde mit Propionsäureanhydrid l/2 h bei 90° C verestert und-ergab Ms-Piperidino-androstan-diol-S-aeetat-lY-propionato

In gleicher Weise wurden 2ß-Piperidino-16ßpyrrolidino-androstan-JCXilTß-diol-J-acetat und -S-acetat-lT-propionat hergestellte

009 82S/171S

In gleicher Weise wurden folgende Yerbindüngen Tiergestellt:

2ß, 1.6ß-t)is-Pyrrolidino-5<3f -androstan-3«" -ol-17-on-acetat, . 2ß,16ß-bis-Morpholino-5<r-androstan-3cc-ol-17-on-aoetat, 2ß, 16ß-Mmethylamino-5 «r-androstan-3 α-0I-17-on-ao etat, 2ß-Piperidino-16ß-morpholino-5 er-androstan-3 ec-ol-17-on-acetat, 2ß-Piperidino-16ß-dimethylamino-5 α-androstan-3 «r-0I-17-on-

■ acetat,

2ß,16ß-bis-Pyrrolidino-5er-androstan-3oc ,17ß-diol-3-aoetat, 2ß,16ß-'bis-MorpholIno-5er-androstan-3er ,17ß-diol-3-aoetat, 2ß, 16ß-bis-Diraetliylaiiiino-5 et -androstan-3 oc, 17ß-diol-3-acetat, 2ß-Piperidino-16ß-morpliolino-5 oc -androstan-3 «"»17ß-diol-3-acetat 2ß,16ß-bis-Pyrrolidino-5 flf-androstan-3 ef,i7ß-diol-3-acetat-17-

propionat,

2ß, 16ß-"bis-Morpholino-5 «·,androstan-3ec , 17ß-diol-3-aoetat-17-

propionat,

2ß,16ß-bis-Dimethylamino-5 er-androstan-3 or,17ß-diol-3-acetat-17-

propionat,

2ß-Piperidino-16ß-morpholino-5 or-androstan-3 Of,17ß-diol-3-

aGetat-17-propionat,

2ß-Piperidino-16ß-dimetliylamino-5 or-androstan-3er-17ß-diol-3-

acetat-17-propionat,

Beispiel 17

Es wurden 2 g 'bis-Piperidino-androstanolon-3-aGetat mit 10 cnr Methylbromid in 7,5 cra^ Methylenchlorid 5 Tage lang umgesetzt. Die Lösung wurde verdampft und der Rückstand mit Äther verrieben. Man erhielt. bis-Piperidino-androstanolon-3-acetat-bis-methobromid,

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Bei Verwendung von Methyljodid anstelle von Methylbromid wurde das entsprechende Ms-Methojodid erhalten.

In gleicher Weise wurden die bis-Methobromide und die bis-Methojodide der folgenden Verbindungen hergestellt: 2ß,16ß-bis-Pyrrolidino-5or-androstan-3 Ä'-ol-'H-on-acetat 2ß,16ß-Morpholino-5öT-androstan-3Ä" -ol-17-on-acetat 2ß, 16ß-"bis-Dimethylamino-5«"-anärostan-3 äc-ol-17~on 2ß-Piperidino-16ß-morpholino-5 te -androstan-3 or-ol-17-on-acetat 2ß-Piperidino-16ß-dimethylamino~5 cc-androstan-3 Λ-ol-i7-on-

acetat

2ß,16ß-Ms-Pyrrolidino-5 ec-androstan-3α ,17ß-diol-3-acetat 2ß, 16ß-Ms-Morpholino-5 ör-androstan-3 et,17ß-diol-3-acetat 2ß,16ß-bis-Din]ethylaiDino-5 ef-androstan-3 (K , 17ß-diol-3-acetat 2ß-Piperidino-16ß-morpholino-5 «•-androstan-3ör ,17ß-diol-3-acetat 2ß-Piperidino-16ß-dimethylamino-5 or -androstan-3 cc , 17ß-diol-3-

acetat

Beis-piel 18: 2ß_f 16ß-bis-Pi-peridino-5 ft-androstan-3 <y,17ß-dioldipropionat

Es wurde eine lösung von 2 g den Diols gemäß Beispiel 7 mit Propionsäureanhydrid 1 Stunde bei 90° C urngesetKi; und das Realctionsprodukt in bekannter Weise aufgearbeitet» Umkristallisation aus Aceton ergab das JDipropionat als- kristallinen, festen Körper in einer Ausbeute von 660 mg.

009829/1716

In gleicher ¥eise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

"bis-Morpholino-a.tidrostandiol-dipropionat bis—Dimethylamino-candrOstandiol-dlpropionat bis-Diäthylamino-a.iidroGtandiol-dipropionat biB-Dipi'opjla.mino-androstandiol-dipropionat bis-Di-iaopropylamino-androstandiol-dipropionat bis-IDibutylamino-andrOstandiOl-dipropionat bis-3'-Azabicyclo/"^'₅ 2·,22,7nonano-androstandiol-dipropionat 2ß-Piperidino-16ß~pyrrolidino-androstandiol-dipropionat 2ß,1ββ-bis-Pyrrolidino-androstandiol-dipropionat 2ß-Piperidino-1öß-morpholino-androstandiol-dipropionat 2ß-Piperidino-16ß-dimethylamino-androstandiol-dipropionat 2ß, 16 cc-bis~piperidino-androstan--3or, 1 Tcc-diol-dipropionat

Beispiel 19:.2ß,16ß-bi3-Piperidino-5 or-andrοstan-3 oc,17ß-dioldlbenzoat

Es v/urden 6 cm Benz oyl chi or id zu einer Lösung von 6 g des 3>iols in 24 cm Methylenchlorid gegeben und die Lösung über iiacht bei Kaumtemperatur stehen gelassen. Die lösung wurde mit Wasπer gev/aochen, mit überschüssiger Hatriumbicarbonatlösung extrahiert, mit ¥as3er gewaschen und über Ka« SO^, getrocknet» Verdampfung zur Trockene ergab einen gummiartigen Rückstand, der mit Ither verrieben wurde. Is wurden 5g Dibenzoat aln kristalliner,, fester Körper von ϊρ· 155 - 175 G erhalten. ■

BAD ORlQiNAL

009829/1718

1593H2

In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

bi-s-Morpholino-androstandiol-dibenzoat bis-Dimethylamino-androstandiol-dibenzoat · bis-Diäthylamino-androstandiol-dibenzoat bis-Dipropylamino-androstandiol-dibenzoat bis-Bi-isopropylamino-androstandiol-dibenzoat bis-Dibutylamino-androstandiol-dibenzoat bis-3'-Azabicyclo/ 5^! ,2'^^/u-o^a-no-androstandiol-dibenzoat 2ß-Piperidino-16ß-pyrrolidino-androstandiol-dibenzoat 2ß,1ββ-bis-Pyrrolidino-androstandiol-dibenzoat 2ß-Piperidino-16ß-morpholino-androstandiol-dibenzoat 2ß-Piperidino-16ß-dimethylamino-androstandiol-dibenzoat 2ß, 16 ef-bls-Piperidinb-androstan-SÄ,!? et-diol-dibenzoat

Beispiel 20: 2ß.16ß-bis-PiOeridino-5flr-androstan-^ar»17ß-diolbis-phenylacetat -

Die Umsetzung des Dipipeiidino-diols mit PhenylaoetylChlorid in Methylenchloridlösung ergab das bis-Phenylaoetat«

In gleicherweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

bis-Morpholino-androstandiol-bia-phenylacetat bis-Diraethylamino-androstandiol-bis-phenylacetat bis-Diäthylamino-androstandiol-bis-phenylaoetat bis-Dipropylamino-androstandiol-bis-phenylaoetat

009829/1716

■ bis-M-isopropylamino-androstandiol-bis-phenylacetat Tais-Dibutylamino-androstandiol-bis-phenylacetat bis-3'-Azabicyclo/"^' ,2 V, 2J_7nonano-androstandiol-bis-phenylacetat 2ß-Piperidino-16ß-pyrrolidiiio--aTidrostaiidiol-bis-plienylacetat 2ß,1 eß-bis-pyrrolidino-androstandiol-bis-phenylacetat 2ß-Piperidino-1 öß-morpholino-androstandiol-bis-phenylacetat 2B-PiPGrIdInO-I öß-diiiiethylamiiio-arLdroBtaTidiol-bis-phenylacetat 20,1 6 «r-bis-Piperidino'-androstan-?«· , 17 or-diol-bis-phenylacetat, Bejgpiel 21: 2ß,16ß-bis-Pi-peridino-5 er-androstan-3 cc ,17ß-diol-

ol-i-7-on- mit 12 cm⁵ Benzoylchlorid in Pyridlnlösung 2 Stunden bei 7° umgesetzt. Das Reaktionsprodufct wurde mit Äther extrahiert und auf bekannte Weise aufgearbeitet. Man erhielt das 3-Benzoat in einer Ausbeute von "23,8 g. Reduktion mit Natriumborhydrid in ithanollösung und Umlcristallisation aus Methylenchlorid und Aceton ergab das 3öC-Benzoat des 3or ,T7ß-Diols mit einer'Ausbeute von 12,6 g.

In gleicher-Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt: '

2ß,16ß-bis-Pyrrolidino-5er-androstan-3 er-ol-17-on-benzoat 2ß, 16ß-bis-Morpholino-5 ft—androstan^öc-ol-^-on-benzoat 2ß, 16ß-bis-Dimethylaraino-5 «-androstan-3 er-ol^-on-benzoat 2ß-Piperidino-16ß-morpholino-5 Ot -androstan-3 α-ol-17-on-benzoat 2ß-Piperidino-16 ß-dimethylamino-5 et -andr ostan-3«r -ol-i 7-on-

benzoat

009829/1716 ,_DiriK1Ä1

BAD ORIGINAL

2ß,16ß-bis-Pyrrolidino-5ar -androstan-3<K ,17ß-diol-3-"ben2!oat 2ß, 16ß-bis-Morpholino-5a"-androstan-3 Cf,17ß-diol-3-benzoat 2ß,16ß-bis-DimethylatDino-5«r-androstan-3flr >17ß-diol-3-benzoat 2ß-Piperidino-16ß-morpholino-5öe^l-androstan-3« , I7ß-diol~3-benzoat 2ß-Piperidino-16ß-dimethylamino-5 or -androstan-3 cc > 17ß-diol-3-

benzoat.

Beispiel 22; 2ß,16ß-bis-Piperidino-5g-androstan-3 CT-ol-17-onpropionat

Eine Lösung von 5 g bis-Piperidino-androstanolon in 15 cm Methylenchlorid wurde mit 10 cnr -Propionsäureanhydrid 30 Minuten bei etv/a 20 C umgesetzt. Darauf wurde Wasser zugegeben und die Methylenchloridlösung mit Wasser, 2 η Hatriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und über NapSO. getrocknet. Verdampfung zur Erockne und Kristallisa,tinn des gummiartigen .Rückstandes" ergab das 3-Propionat.

In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

bis-Morpholino-androstanolon-propionat bis-Pyrrolidino-androstanolon-propionat bis-Dimethylatnino-androstanolon-propionat 2ß-Piperidino-16ß-pyrrolidino-androstanolon-propionat 2ß-Piperidino-16ß-dimethylaniino-androstanolon-pr/opioiiat

Beispiel 23: 2ß.16ß-bis-Piperidino-5 or -androstan-3 α .17ß-diol-3-propionat-17-acetat

Es wurden 2,5 g ETatriumborlr^drid portionsweise zu einer lösung von 4 g bis-Piperidino-androRtanolon-pr^opionat in 10 cni^ Methy-lenchlorid und JC^ram fyleihavVl ^zugesetzt,

009.829/1716 ^ßAD

-25.,- 1593H2

mit-Wasser versetzt und das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus Athermethanol zu 2ß, 16ß-bis-Piperidino-5ä(-androstan-3g(i 17ß-diol-3--propionat umkristallisiert.

Acetylierung in "bekannter Weise'ergab das 3-Propionat-T7-acetat. ·

In gleicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

bis-Morpholino-androstandiol-^-propionat-^-acetat bis-P.yrrolidino-androstandiol-3-propionat-17■-acetat bis-Dimethylamino-androstandiol-i-propionat-IT-acetat 2ß-Piperidino-16ß'-pyrrolidino-andro8tandiol-3-propionat-17-acetat

2-ß-PiperidinΌ-16ß-dimethylamino-androstandiol-3-propionat-17-acetat

Beispiel 24

2ß,i6ß-bis-Piperidino-5o(-androstan-3^t 17ß-diol-17-aoetat

Es wurde HCl-G-as im Überschuß durch eine Lösung von 10 g 2ß, 16ß-bis-Piperidino-5^C-androstan-3*ί'-ol·-17-on in 100 gut Benzol geleitet. Die überstehende Benzollösung

009829/1716

BAD ORiGiNAL

1593H2

wurde dekantiert und der gummiartige Rückstand mit • Äther zu einer festen Substanz verrieben, die abfiltriert

• ' und mit Äther gewaschen wurde. Diese feste Substanz wurde in 100 cnr Athylvinylather suspendiert und · 20 g p-Toluolsulfonsäure portionsweise in 15 min unter Rühren zugesetzt. Die Suspension wurde 3 Tage gerührt und dann festes Kaliumcarbonat und darauf 10$ige Kaliumcarbonatlösung im Überschuß zugesetzt. Die Äthylvinylätherschicht wurde mit der Carbonatlösung gewaschen, die abgetrennt und mit Benzol extrahiert wurde„ Die Äther- und Benzollösungen wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen und überETa₂SO. getrocknet. Die lösung wurde zur Trockene verdampft und ergab ein orangefarbenes Öl, das in Benzol gelöst wurde. Diese Lösung wurde durch eine mit AIoO, gefüllte Kolonne vom Durchmesser 4-k 2,5 cm, 15 cm

Länge(6 χ 1 in.) perkoliert. Blution mit Benzol und Verdampfung des Lösungsmittels ergab eine Fraktion, die nur ii-ii-^y 3<\ (1'-Äthoxyäthyl)äther in einer Ausbeute von 11g enthielt. ' . , .

Diese Mischung von 11g des 3-lthoxyäthylather wurde in 100 cnr Methanol fe gelöst, das 200 mg Natrium- . borhydrid enthielt. Weitere 2,8 g Borhydrid wurden vorsichtig während der folgenden 30 min zugesetzt und weitere 30 min gerührt. Die ausgefällten 4 g kristalline/i QQ. 16ßbis-Piperidlno-5(W -androstan-3 ek» 17ß-diol 3-äthoxyäthyläther

009829/1716 '

• 3 3

wurden in 6 cm Pyridin gelöst, 6 cm Essigsäureanhydrid zugesetzt und die Lösung über Nacht "bei Raumtemperatur s.tehen gelassene Es wurde Wasser zugesetzt und die Lösung durch Zusatz von gesättigter Kaliumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von etwa 9 gebracht,- Die Lösung wurde sofort mit Äther extrahiert, der Auszug mit Wasser gewaschen und über Ia₂SO, getrocknete Verdampfung der Ätherlösung ergab 1,9 g eines farblosen gummiartigen Rückstandes, der in 10 cm Methanol gelöst und mit 1 cm konzentrierter Balzsäure versetzt wurde. Each 5 min wurde die Lösung durch -vorsichtige Zugabe einer gesättigten Kaliumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 9 gebracht bevor sie mit Äther extrahiert wurde. Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und zur !Trockene verdampfte Es wurden 3,1 g 2ß, 16ß-bi3-Piperidino-5^-

-17-acetSrt ^: androstan-3 d\, _t 17ß-diol/als farblose Plättchen erhalten.

In gleicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

bis-Morpholino-androstandiol-IT-acetat bis-Dimethylamino-androstandiol-IT-acetat bis-Diäthylamino-androstandiol-IT-acetat ■ bis-I)ipropylamino-androstandiol-17-aäetat bis-Di-isopropylamino-androstandiol-IT-acetat bis-Dibutylamino-androstandiol-i-T-acetat

009829/1716

BAD ORIGINAL

bis-3'Azabicyclo/"?¹,2',2'_7nonano-androstandiol-17-acetat 2ß-Piperidino-16ß-pyrrolidino-androstandiol-17-acetat 2 :■, 1 6ß-bis-Pyrrolidino-androstandiol-1 7-acetat 2ß-Piperidino-16ß-morpholino-androstandiol-17-acetat 2ß-Piperidino-16ß-dimethylamino-androstandiol-17-acetat

Beispiel 25 '

2ß,16ß~bi3-Piperidino-5 <A-androstan-3 <Jii17ß-diol-dibenzoat.

Bs wurden 10 g Methylbromid zu einer Lösung von

5 g des bis-Piperidono-ketol in 15 cm Methylenchlorid

gegeben und die Lösung 10 Tage bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Behälter stehen gelassen. Die Lösung wurde zur Trockene eiverdampft, der gummiartige Rückstand in Aceton gelöst und mit Äther versetzt, worauf

6 g des bis-Methobromids ausfielen·

In gleicher Weise wurde folgende Verbindung hergestellt:

2ß,16ß-bis-dimethylamino-5<^-^andr°stän-3 cH*"°l~^7-on bis-

methobromid

2ß,16ß-bis-3imethylamino-5dk-androstan-3 c^-ol-17-on bis-

methobromid

2ß-Piperidino-16ß-dimethylamino-5dv-^androstan-3.cK-ol-17~on-

bis-methobromid

2ß,16ß-bis-Morpholino-5 «K-androstan-3 d\-ol-17-on bis-

methiodid

2ß-Piperidino-16ß-morpholino-5^<Jv-androstan-3^-ol-17-on-

bis-methiodid

009829/1716

Beispiel 26 2ß, loS

■ bis-methobromid

Eine Lösung von 4 g des Dibenzoats und 2k g Methylbromid in 30 com Methylenchlorid wurde 16 h in einem Autoklaven bei 50⁰O gehalten. Die Lösung wurde zur Trockene verdampft, der Rückstand mit Wasser extrahiert, die wässrige Lösung frei von unlöslichen Stoffen filtriert, unter vermindertem Druck zur trockene verdampft und darauf der noch verbleibende Rest V/asser durch azeotrope Destillation mit Benzol entfernt, ümkristallisation aus Aceton ergab 2 g des'entsprechenden bis-i-lethobromids. _

In gleicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

bis-Dimethylamino-androstandlol-dibenzoat-bis-methobromid bis-Diäthylamino-androBtandiol-dibenzoat-bis-methobromid 2ß-Piperidlno-16ß-pyrrolidIno-androatandiol-dibenzat-bis-■ methobromid .

2ß,löß-bis-Pyrrolidino-androstandlol-dibenzoat-bis-methobromid 2ß-Piperidino-16ß-morpholino-androstandiöl-dibenzoat-bismethobromid

^fi-PiperidinO-ioB-dimethylamlno-androstandiol-dibenzoatbia-methobromid

2ß, 1 öoc-bls-Hperidino-androßtan-^OU ITcx-diol-dibenzoat-bismethobromid

00 9829/1716 bad original

15931142

bis-Dimethylamino-atfdrostandiol-bis-phenylacetat-bis-'methobromid bls-Diäthylamino-androstandiol-bis-phenyracetet-bismethobromid.

2ß-Piperidino-i6ß-pyrrolidino-androstandiol-bis-phenylacetat·· bis-methobromid 2ß,1oß-bis-Pyrrolidino-androstandiol-bls-phenylacetat-biamethobromid 2ß-Piperidino-i6ß-morpholino-androstandiol-bis-phenylacetatbis-methpbromid 2ß-Piperidino-16ß-dimethylamlno-androstandiol-bis-phenylacetat-bis-methobromid 2ß, i6(X-bis-Piperidlno-androstan^k"3Ä, 17Ä-di öl -bis -phenyl acetat-bis-methobromld

Ö40

009829/1716

Beispiel 27; ²ß» 16ft- bis-Piperidino-iäa.ndrostan-So^ 17ft-diol-

3-acetat-i7 propionat-bis-methobromid

Eine Lösung von 5,8 g des bis-Piperidino-iiioi. -androstan-diol-acetat-propionats und 7 g Metliylfcromit in 20·em' Methylenchlorid wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur gehalten. Die Lösung wurde zur ürockne verdampft und der Rückstand aus Mettiylenchloridaceton zu dem entsprechenden bis-Methobromid umkristallisiert, Ausbeute 1,4 g.

In gleicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt!

bis-I)imäthylamino-androstandiol-3-acetat-17-propionat-

bis-methobromid .

bis-l)iäthylamino-androstandiol-3-acetat-17-propionatbis-methobromid
bis-dipropylamino-androstandiol-3-acetat-17-propionatbis-methobromid
bis-I)i-isopropylamino-androstandiol-3-acetat-17-propionatbis-methobromid
bis--Ributylamino-androstandiol-3-acetat-17-propionatbis-methobromid

"bis-3' -Azabicyclo £"3^f,2' ,2',J nonano-androstandiol-3-acetat-17-propionat-bis-methobromid

2ß-Piperidino-16ß-pyrrolidino-androstandiol-3-acetat-17-

propionat-bis-methohromid ·

2ß,16ß-bis-Pyrrolidino-androstandiol-3-acetat-17-propionatbis-methobromid

00982 9/1716

BAD ORIGINAL

OV 1593H2

2ß-Piperidino-16ß-dimethylamino-androstandiol-3-acetat~ 17-propionat-bis-methobromid

iDis-Mmethylamino-androstandiol-3-propionat-17~acetatbis-methobromid ■ ■ ■ ' " ·?-

bis-Diätliylamino-androstandiol-J-propionat-IY-acetat-' ' bis-methobromid

bis-Dipropylamino-androstandiol-3-propionat-17~acetatbis-methobromid .

bis-Di-isopx>pylamino-androstandiol-3-propionat-17-acetatbis-metliobromid ■ .

bis- n.butylamino-androstandiol-3-propionat-17-acetatbis-methobromid

bis-3'-Azabicyclo Γ3'¹ ,2' , 2' ,J nonano-androstandiol-9-propionat-^-acetat-bis-methobromid 2ß-Piperidino-i6ß-pyrrolidino-androstandiol-3-propionat-17-acetat-bis-methobromid

2ß,16ß-bis-Pyrrolidino-androstandiol-3-propionat-17-acetat-bis-methobromid

2ß-Piperidino-i6ß-dimetliylamino-androstandiol-3-propionat-17-acetat-bis-methobromid

biB-iJimethylamino-androstandiol-17-acetat-bis-methobromid bis-Di äthyl amino-an dr ο s tandiol-17-acetat-bis-methobromid bis-Dipropylamino-andrοstandiol-17-acetat-bis-methobromid bis-Di-isopropylamino-androstandiöl-17-acetat-bis-methobromid bis-Dibutylamino-androstandiol-17-acetat-bis-methobromid bis-3'-Azabicyclo ^3'»2',2',1 nonano-androstandiol-17-acetatbis-methobromid

2ß-Piperidino-16ß-pyrrolidino-androstandiol-17-acetatbis-methobromid

003829/1716

2ß,l6ß-'bis-Pyrrolidino-androstandiol-17-acetat-bismethobroinid ^ß-Piperidino-löß-dimethylainino-arLdrostandiol-lT-acetatbis-methpbromid ■bis-Morph.olino-androstandiol-lT-acetat-'bis-meth.o jodid

Patentangprüohe

00 9 8 29/1716

Claims (1)

1. Pat entansprüche

   und R

   X = Wasserstoff oder Acylrest,

   Y = eine Ketogruppe, H(ßOH) oder H(ßOAcyl), ^₂ = Wasserstoff, eines Alkyl- oder Aralkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, oder zusammen mit dem Stickstoff-Atom einen heterocyclischen Ring darstellen, = Wasserstoff, ein Alkyl- oder Aralkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, oder zusammen mit dem Stickstoff-Atom einen heterocyclischen Ring darstellen, wobei NR₁R₂ und NRr₅Ri gleich oder voneinander verschieden sein können,

   009829/171 6

   1593H2

   : 35

   sowie von Additionssalzen mit Säuren oder quaternären Ammoniumsalzen dieser Verbindungen, dadurch g e 1ε e η η ζ e i c h η e t, dass man eine 2fflr, 3flf-Oxido-5&-androstanverbindung, die in 16,17-Stellung entweder eine 16®, 17OC-OxIdO-17ß-acyloxy~, oder eine 16-Keto-I7ßhydroxy-Gruppe enthält, mit einer. Verbindung der allgemeinen -Formel HNR^Rp und/oder HHR₅R, umsetzt, wobei diese gleich oder verschieden sein können und worin R₁, R₂, R₃ und R. Wasserstoff, ein Alkyl- oder Aralkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen darstellen oder R₁, R₉ und/oder R~» R. zusammen mit dem Stickstoff-Atom einen heterocyclischen Ring bilden, worauf man gegebenen falls die erhaltenen 2ß,1$ß-Mamino-30(-hydroxy-i7-ketoandrostanverbindungen in 17-Stellung reduziert und/oder in -3- und/oder 17-Stellung verestert und/oder in ihre Additionssalze mit Säuren oder in ihre quaternären Ammoniumsalze überführt.

   2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η nz e i c h η e t, dass man die Ausgangsverbindung zuerst mit einem Amin HNR R umsetzt, worauf man das erhaltene-2öt,3Ä-Oxijido-16ß-amino-17-keto-androstan mit einem Amin

   R. umsetzt, wobei dieses dasselbe sein kann wie Rg oder davon verschieden.

   BAD ORIGINAL

   009829/1716

   3b

   1593H2

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit einem Amin bei !emperatüren zwischen 70 und 250⁰C vornimmt .

   4. Verfahren nach Anspruch 1 Ms 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit einem Amin in Gegenwart von Wasser vornimmt.

   5. Verfahren nach Anspruch^1 bis 4, dadurch g e kennz ei chnet, dass man Diaminosteroide- der allgemeinen Formel

   Wasserstoff oder ein Acylrest abgeleitet von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoff-Atomen,

   eine Keto-Gruppe, H(ßOH) oder H(ßOAeyl), wobei der Acylrest abgeleitet ist von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoff— Atomen,

   09829/1 716

   BAD ORIGINAL

   = derselbe oder verschiedene heterocyclische Reste oder Bialkylaminoreste, deren Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoff-Atome enthält,

   sowie Säure-Additionsverbindungen und quaternäre Ammoniumsalze dieser Verbindungen herstellt.

   6. Verfahren nach Anspruch 5> dadurch g e k e η η ζ .ei ohne t, dass man Diaminosteroide der allgemeinen ^Formel

   2X

   worin
   R

   Wasserstoff oder ein^ Acylrest abgeleitet von einer aliphatischen Carbonsäure mit I bis 6· i -At omen,

   = Morpholine- oder Piperidinorest, HODJ

   Z = ein niederer Alkylrest,
   X = ein Halogen-Atom _f
   herstellt»

   957238

   0 09 8297 17 16