DE1568089A1

DE1568089A1 - Verfahren zur Herstellung tricyclischer AEthylamin-Derivate

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Publication number: DE1568089A1
Application number: DE19511568089
Authority: DE
Inventors: Ribbentrop Dr Med Vet Anne Geb; Dr Hans Lettre; Dr Med Wolfgang Schaumann; Dr-Ing Kurt Stach; Dr Rer Nat Werner Winter
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1951-01-28
Filing date: 1951-01-28
Publication date: 1970-01-02
Also published as: DE1568089B2; DE1568089C3

Description

CP. Boehringer & Soehne

Mannheim 1415

Verfahren zur Herstellung trioyolisoher Äthylamin-Derivate

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen trioyolischen Xthylamin-Derivaten der allgemeinen Formel I

in der X Sauerstoff, Schwefel, eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettig© oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bit J Kohlenstoffatomen, die Oxymethylen-, Thiamethylen-, fhiaäthylen-, Carbonylgruppe oder einen Valenzstrioh

R Waaseratoff oder eine niedere Alkylgruppe IL WasserBtoff oder die Hydroxygruppe und R₂ Wasserstoff bedeuten, wobei R. und R„ auoh zusammen eine Doppelbindung darstellen können.

Es wurde gefunden, dad die Verfahrensprodukte I wertvolle pharaakologische Eigenschaften besitzen und sioh insbesondere duroh ρsyohotrope und kreislaufetimulierende Wirkungen aueieiohnen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Substanzen der Formel II

(II),

in der X, R , R_ und R, die oben genannte Bedeutung haben,

in an sioh bekannter Weise reduziert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I - für den Fall, daß R₁ eine Hydroxygruppe ist - gewünschtenfalls anschlieesend dehydratisiert bzw. - für den Fall, daß R. und R. eine Doppelbindung bilden - gevüneohtenfalle anschliessend hydriert.

Die ale Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile II sind neue Verbindungen} sie werden gewonnen durch eine Art "Aldolkondeneation" τοη trioyclieohen Ketonen der allgeoeinen Porael III

in der R, die oben genannte Bedeutung hat/

00 9881/174 1

(Ut)₁

in der X die oben genannte Bedeutung hat, ■it litrilen der allgemeinen Formel IT

H₂O - CS » (IT),

BAD ORIGINAL

; 15B8089

in Gegenwart eines basischen Köndensationsmittels - vorzugsweise Lithiumamid in flüssigem Ammoniak - worauf man die erhaltenen Hydroxynitrile II (R₁ - OH; R₂ - B) gewünsehtenfall· nachträglich su den ungesättigten Nitrilen II (R₁ und Rg bilden eine Doppelbindung) dehydratisieren und selektiv mit amalgiertem Aluminium zu den gesättigten Nitrilen II (R₁ - H{ R₂ - H) hydrieren kann.

Sie erfindungsgemäase Reduktion der Nitrile II zu den Aminen I wird in üblicher Weise durchgeführt} vorzugsweise verwendet man hierfür die komplexen Metallhydride wie das Lithium&luminiumhydrid, insbesondere wenn R₁ und R₂ ia Endprodukt eine Doppelbindung bilden sollen. Prinzipiell kann jedoch auch katalytisch hydriert werden, wobei für den Fall» daß X eine Carbony!gruppe bedeutet, eine druckloee Hydrierung, beispielsweise Bit Raneynickel, sogar vorsusiehen ist.

Ba die Hydrierung von I nach IX selektiv durchführbar iet, wird »an i»- allgemeinen von eines Kuril II ausgehen, bei dem E. und R₂ bereit· die i» Endprodukt gewiinsohte Bedeutung haben. St ist aber durchaus , iur Heritellu&f von Sub«tan*en I, is* denes B₁. und R₂ Waeter-

«toff bedeutet, auoh vom 4e» ungeiüttieten Bitrilen II (R₁ und R₂ bildnn «ine Doppelbindung) atmuugehtn and diese in eines oder in cvei äohritten swetfach, »Baiich sowohl an der Doppelbindung «ie an der fitrilgruppe, Iu hydrieren. Sa die fr*(M)oppelbindunc von komplexen \ M«t*llhjräridea wi« LithiuB*lu«initiÄliydrid Is »llgeseinen nicht oder nur »ehr langc&m angegriffen wird, eepfiehlt ec eioh, in solohen Fallen gleich in eines luge katalytisch tu hydrieren. Wenn als End-

909881 /17 41 '"*'■. ' I

produkte solche tricyclischen Äthylamine I hergestellt werden sollen, bei denen R. und R„ entweder beide ein Wasserstoffatom oder tueamaen eine Doppelbindung darstellen, kann man ausssrdem auoh ron dtn .Hydroxynitrilen II (R, - OH) ausgehen und nachträglich duroh Wasser» abspaltung und gegebenenfalls ansohliessende Hydrierung der Doppelbindung zu den gewünschten Endprodukten gelangen.

In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgenässe Verfahren näher erläutert.

.909881/1741 BAD ORIGINAL

Beispiele

A) Herstellung von Verbindungen der Formel I mit IL - OH und R₂- H aus Verbindungen II.(Nitrile) mit R₁ - OH und Rg - H.

Beispiel· 1t

9-Hydroxy-9-(2-aminoäthyl)-thiaxanthen ■<

18,5 g 9-Hydroxy-9-cyanoniethyl-thiaxanthen (0,07 Mol) werden in 150 ml ither weitgehend gelöst und langsam unter Rühren und ausserer Kühlung zu einer Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid (0,1 Mol) in 50 ml Äther zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt und durch Zugabe von gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösüng vorsichtig zersetzt. Die ausgefällten Niederschläge der Metallhydroxide ballen sich zusammen und können in dieser Form abgesaugt werden. Der Filterkuchen wird gründlich mit Äther durohgewasohen und aus den vereinigten - ätherischen Filtraten erhält man nach dem Trocknen mit Kaliumcarbonat das 9-Hydroxy-9-(2-aminoäthyl)~thiaxanthen durch tropfenweise Zugabe von ätherischer Salzsäure in Form dee Hydrochloride. Sie Ausbeute beträgt 1?,0 g (82 # d.Th.) vom Fp, 180°. Naoh Umkristallisieren aus Isopropanol sinkt die Ausbeute auf 12,5 g (61 % d.Th.)j der Schmelzpunkt steigt dabei »uf 188° an,

Beispiel 2i

5-Hydroxy-5-(2-aminoäthyl)-10_t11-dihydro-5H-dibenzo(a,d1-cyclohepten

7 g 5-Hydroxy-5-oyanomethyl-10,11-dihydro-5H*dibenzo[a,d]-cyclohepten (0,028 Mol) werden in 50 ml absolut es Äther gelöst'und zu einer Suspension von 1,12 g Jjithiumaluminiumhydrid (0,028 Mol) in 25 ml Äther zugetropft. Naoh zwaistündigor Reaktionsdauer bei Raumtemperatur

-6-909881/1741

wird der Ansatz analog Beispiel 1 mit Kochsalz-Lösung zersetzt und aufgearbeitet. Man erhält so 6,2 g (87,5 i» d.Th.) einer Rohbase, aus der man in ätherischer Lösung das Hydrochlorid ausfällt. Das amorphe Salz schmilzt zwischen 101 und 110° und wird erneut mit 2n Natronlauge in die freie Base überführt. Man äthert aus, dampft den Äther ab, kristallisiert aus Petroläther mit einem Siedebereich von IOO-I4O um und erhält so 4,6 g (64,9 ^ d.Th.) Kristalle vom Schmelzpunkt II5-II4⁰.

Beispiele 3 bis

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben erhält man die folgenden-Verbindungen, wobei die in der Tabelle I angegebenen Reaktionsbedingungen zur Anwendung kommen.

Sowohl in Tabelle I wie auch in allen übrigen Tabellen werden'einheitlich folgende Abkürzungen verwendet}

B = Benzol,

Benz - Benzin vom Siedebereich 53-73°ι PP - Petrolfraktion rom Siedebereioh IOO-I4O , Isopr - Isopropanol, A » Alkohol, Hex - Hexan, Ae « Äther, THP « Tetrahydrofuran, Eseigestsr - Essigsäureäthylester RT «Raumtemperatur

RfI - Rüokflußkochen .

-7-

90988 1/

COPY BAD ORIGINAL

Tabelle I

Verbindung	jösunff·- aittel	-•aktionsieit in Stunden	Hitril MoI	LiALH. Mol ⁴	Tempera tur	• chop. d. Base	Ausbeute
9-Hydroxy-9-(2- aminoäthyl-1)- fluoren	1·	2	0,1	0,1	RT	114°
9-Hydroxy-9-(2- wninoäthyl-1)- Xhiaxanthen	km	2	0,07	0,1	RT	-	82 % Pp.180° 61 fo Pp. 188°
5-Hydrozy-5-(2- aminoathyl-1 ;- 10,11-aihydro- 5H-dibenao[a.,d}- cyolohepten	A·	* 2	0,028	0,028	RT	113-114° (PP)	r I 87,5 1» Roh 64,9 $
5-Hydroxy-5-(2- aminoäthyl-1)- 5H-dibenzo[e,d}- cyolohepten	THP	• 2	0,1	0,15	RT-	156-158^C	cn CD 82 Io CO CD
H-Hydroxy-11- (2-aninoäthyl-1)- 6,11-dihydro- dibenzo[b,e]oxepin	JL· + THf	2	0,4	0,44	RT		CO 69 1° (Hti)
11-Hydroxy-11- (2-e3Dinoäthyl-1 )- 6,11-dihydro- dibenzd[b,e Jthiepi	A· + ΤΗΪ	2	0,055	0,1	0,5°	118-119*	58 $ CHCI)
5 chnp·d. . Hydrochlorids

188-189° (leopr)


110-115°
113-115°

-θ-

Portsetzung der Tat Verbindung ] I	»eile I jösungs- Dittel	Reaktionszeit in Stunden	Nitril Mol	LiALH. Mol ⁴	Tempera tur	Schmp'.d. Base	Schmp.d. Hydrochlorids	Ausbeute
12-Hydroxy-12- (2-aminoäthyl-i)₇ 5,6,7,12-tetrahydro dibenzo[a,d jcyclo- oo ten	Ae + THP	1	0,086	0,12	38-40°		190-200°	44 fo (HCl)
12-Hydroxy-12- (2-aminoäthyl-i)- 7,12-dihydro-6H- dibenzo[b,e]thiocin	Ae + THP	2	0,075	0,1	RT		208°	50 $>
10-Hydroxy-10-(2- aoino&thyl-i)- anthron	A/H Raney-Ni	5	0,056	2,5? : Raney-Ni	40-50°	-	184-185°	68,5 # (HCl)
9-Hydroxy-9-(i- a»ino-butyl-2)- fluoren	Ae	2	0,102	0,15	RfI.		215°	9 83,5 # '
9-Hydroxy-9- (1 -amino-butyl- 2)- xanthen	Ae	1	0,127	0,191	RfI.	134/135°		79,5 $>
9-Hydroxy-9-(1- aaino-butyl-2)- thiaxanthen	Ae	1	0,1	0,15	RfI.	-	204/205°	81,51* —»
5-Hydroxy-5-(1-amin butyl-2)-10,11- dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten	o- Ae	2	0,0415	0,06	RT	-	166/167°	cn cn OO O 56,7?δ S

ti ·*Β

Fortsetzung der Tabelle I

-9-

Verbindung	Lösungs mittel	Reaktionszeit in Stunden	Nitril Mol	LiALH. Mol ⁴	Tempera tur	Schnip.d. Base	Schmp.d. Hydrochlorids	Ausbeute
5-Hydroxy-5-Ci- aminq-buty1-2^- 5H-aibe»ao[a,d]cyclo hepten	Ae/THF	1	0,1	0,15	RfI.	139/140°	294° Zers.	70,4 i° ■
ii-Hy^ioxy-11-(1-, pjainprlDutyl-2 )- 6,11 -dihydro-dibenzo· [b,e]Qx«pin ·, .	Ae/ΤΗΡ	2	0PT2	0,105	*1 ·* ₁₀°		227/228° ·	'69,5^
11-Hydroxy-11-(i- aJnino-Vu.tyl- 2 ) - ίβ, Ί 1-dihydro-dibenzo> [■b,e]tnispia	Ae/THF	2	0,112	0,16	RT	.	255°	54 # ?
12-Hydroxy-12(ir amiaa-1mtyl-2)- 5,6,7,12«-tetrahydro- ä.ibeazo[a₉d]cyclo- ooten	IAe	ι 1	0,0276	0,04	' RfI.		249/25O^p

CXl CD OO CO

Die als Ausgangsstoffe" verwendeten Nitrile II mit IL » OH und R_? = H werden auf folgendem Wege dargestellt:

Variante a;

5-Hydroxy-5-cyanomethyl-iO,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten unter Verwendung von Natriumamid in flüssigem Ammoniak.

In einem Dreihalskolben, der mit einem Trockeneis/Methanol-Rückflusskühler, Schliffrührer und Tropftrichter versehen ist, wird durch Zugabe von 2,3 g Natrium (0,1 Mol) und einigen Körnchen Eisen(lll)nitrat zu.100 ml flüssigem Ammoniak eine Natriumamidlösung hergestellt. Nach dem völligen Verschwinden der blauen Farbe werden 3»08 g Acetonitril (0,075 Mol) schnell zugetropft und gleich anschliessend portionsweise mit 10,4 g 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]oyclohepten-5-on (Dibenzosuberon, 0,05 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei der Rückflusstemperatur des siedenden Ammoniaks gerührt. Die auf diese Weise gebildete Natrium-Verbindung des 5-Hydroxy-5-cyano-methyl-Derivates wird anschliessend durch Zugabe von 6,4 g Ammonchlorid (0,12 Mol) zersetzt. Nach dem Entfernen des Trockeneiskühlers und Hinzufügen von 80 ml Äther lässt man das Ammoniak über Nacht verdampfen. Mo-η saugt von den anorganischen Anteilen ab und dampft die Ätherlösung ein. Der Rückstand (8,1 g » 64,5 ^d.Th.) enthält noch geringe Mengen Ausgangesubstanz. Duroh umfallen aus Äther/Benzin wird das gesuohte Produkt in reiner Form isoliert.
Die Ausbeute beträgt 4,5 S (36 fo d.Th.). Fp. 120-122°.

Variante bt

5-Hydroxy-5-cyanoaiethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten unter Verwendung von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak.

In einem Dreihalskolben werden analog Variante a) aus 1,38 g Lithium (0,2 Mol) in 200 ml Ammoniak eine Lithiumamid-Lösung hergestellt. Anschliessend wird eine Lösung von 20,8 g Dibenzosuberon (0,1 Mol) und 8,2 g Acetonitril in 40 ml Äther zugetropft. Nach zweistündiger Reaktionszeit werden 24,0 Ammonohlorid eingetragen. Das Ammoniak lässt man aus dem geöffneten Kolben über Naoht verdampfen. Naoh weiterer Ätherzugabe

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und Absaugen der anorganischen Bestandteile erhält man als Eindampfrückstand der ätherischen Lösung 25,7 S Rohprodukt, aus dem duroh Umfallen gemäss Variante a 18,5 g (75 % d.Th.) reine Substanz isoliert werden (Fp. 120-121°). .

In analoger Weise erhält man die folgenden als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile II nit R₁ - OH und Rg-H, wobei die in der Tabel angegebenen Reaktionsbedingungen zur Anwendung kommenι

-12-

909881/17^1

Tabelle II

Verbindung	Keton (Mol)	Nitril (Mol)	Metallamid (Mol)	Ammoniak .(ml)	Schmp. ⁰C	Lösungs mittel	Ausbeute roh	Ausbeute rein	cx> CD co
9-Hydroxy-9-eyano- ■ methyl-flupren	0,15	0,225	0,3 Na	300	110/111	Benz	96 α ·	65 1o
9-Hydroxy-9-cyano- methyl-xanthen	0,2	0,4	0,4 Li	750	137/138	Benz	91 %	.73 io
oo 9-Hydroxy-9-cyano- oo «ethyl-thiaxanthen	0,3	0,6	0,6 Li	1,200	127/128	PF	-	1 *77 i>.* ^**
*"" 5-Hydroxy-5-cyano- Jf «ethyl-10,11-dihydr _* 5H-dibenzo[a,d}- oyolohepten**	t>- 0,05	0,075	0,1 Na	100	120/122	Ae/Benz	ca.64 ia
• 5-Hydroxy-5-cyano- , Bethyl-10,11-dihy- dro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten	0,1	0,2	- 0,2 Li	200	121/122	B u. Iso	pr -	75 $>
5-Hydroxy-5-cyano- methyl-5H-dibenzo- [a,dJcyclohepten	0,2	0,4	. 0,4 Li	400	202/204	A	90 9δ

Portsetzv

'•!.belle II

Verbindung	Keton (Mol)	Hitril (Mol)	Metaliamiä (MOl)	Ammoniak	3chmp. ⁰C	Lösungs mittel	Ausbeute roh	Ausbeute rein
ii-Hydroxy-11- oyanpmethyl-6,11- dihydror-dibenzo-	0,2	0,4	0,4 Li	500	147-148	B		90,5 ^
H-Hydroxy-11- ey anome thyl-6,11- dihydro-dibenzo- 10 [b,e]thiepin		0,1	0,1 Li	150	119-120	"B/hex	87 i°	55 /0
ο ■ ■ ■■ ■ . . ,■·■'■-■ S 12-Hydroxy-12^ o> eyanomethyl-5,6, —* 7,12-tetrahydrö- *■- dibenzo[a,djoyclo- - octen	0,1	0,1	0,1 Li	500 ι	f ⁱ ι D1 '· ι D 3	Isopr.	66,5 1»
¹^ 12-Hydroxy-12- " .eyanomethyl^7 »12- Jdihydro-6H-dibenzo;							' _ _ j
• [b,ejthiocin	,0,1.	.0,1	0,1 Li	500	'145-145	A	577 1":*
10-Hydroxy-IO- oyanomethyl- anthron	ö,15	0,5	0,5 Na	■ 750	170-171	Isopr.		64,5 f°
9-Hydroxy-9-(i- cyanopropyl-1)^ fluoren	0,15	0,5 _;i .._V;;	. 0,5 Na	500	155-155	PP	95 %	KJ σ α 85 % C α cc

Fortsetzung der Tabelle II

Verbindung	Keton (Mol)	Nitril (Mol)	Metallamid (Mol)	Ammoniak (ml)	Schmp. °C	Lösungs mittel	Ausbeute roh '	'Ausbeu rein
9-Hydroxy-9-(i- cyanopropyl-1)- fluoren	0,15	0,3	0,3 Li	500	133		92 io
9-Hydroxy-9-(i- oyanopropyl-1) - xanthan	0,15	0,225	0,3 Li	500	106-107	PF	„,00 io ·	-
O oyenopropyl-i)- co thiaxanthen CO	0,15	0,3	0.3 Li	500	103-104	Isopr.	95 io	-
CO ^ 5-Hydroxy-5-(i- _^ cyanopropyl-i)- j 10,11-dihydro- * 5H-dibenzo[a,d]cycl —* hepten	j- 0,15	0,3	0,3 Li	300	141-142	Isopr.	NiOO.io '	72,3 io
¹ 5-Hydroxy-5-(i- oyanopropyl-i)- 5H-dibenzo[a,d] cyclohepten	0,15	0,3	0,3 Li	400	161-162	A	92 io	.
11-Hydroxy-11- (1-eyanopropyl- i)-6,11-dihydro- dlbenzofb.ej-' oxepin	0,1	0,2	0,2 Li	300	158-159	B	95 %	65 ?6

Portsetzung der Tabelle II

Verbindung

11-HydrQxy-11-• (1-eyanopropyl-1)-,11-dihydro-dibenzo-

Keton (MoI)

[>,e]thiepin

1..2-Hydro?y-12-(i-cyaiiopropyl-1 ). fluoren

0,15

Sitril (Mol)

Metallamid (Mol)

Ammoniak (ml)

Schmp■

Lösungsmittel

Ausbeute
roh

Ausbeute;
rein

GO O CO CO

Β) Herstellung/von Verbindungen der Formel I, in denen R und R zusammen eine Doppelbindung bilden, aus Verbindungen I mit R = OH und R_ « H durch naohträgliohe Dehydratisierung.

Beispiel20;
ir-(i-Aminobut.yliden»2)-6,ii-dihydro-dibenzofb_te1oxepin (Variante 1)

12 g gemäss A hergestelltes 11 -Hydroxy-11-(i-aminobutyl-2)-6,11-.dihydro-dibenzo[b,e]-oxepin/Hydrochlorid (0,0376 Mol) werden in 50 ml Alkohol, der bei Raumtemperatur mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt ist, 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisieren 6,8 g analysenreines Hydroohlorid des 11-(1-Amino-· butyliden-2)-6,11-dihydro--dibenzo[b_te]oxepin vom Fp. 223-224° aus. Aus den Mutterlaugen werden durch partielles Eindampfen und anschliessende Umkristallisation aus Isopropanol weitere 3 g dee gewünschten Produktes isoliert. Die Gesaratausbeute beträgt 86,7 i» d.Th.

Beispiel 21;

5-( 1-Aroinobutylideji~2)-d^ (Variante 2)

cyclohepten (0,0405 Mol) werden in 100 ml 48 'foi.ger Bromwasserstoffsäure gelöst und 1 Std. auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Nach Zugabe von überschüssiger Natronlauge wird die Base duroh Ausäthern isoliert und durch Hoahvakuura»Destillation gereinigt. Die Ausbeute beträgt 7>2 g eines leicht gelblichen Oeles (68 $ d.Th.) vom Siedepunkt 16O-162°/O,2 mm. Das Hydrochlorid schmilzt bei 194-195° (isopro panol).

Beispiele 22 bis 55 " ^;

In analoger Weise wie in den Beispielen 20 und 21 beschrieben, erhält man die folgenden Verbindungen, wobei die in der Tabelle III angegebenen Reaktionsbedingungen zur Anwendung kommen.

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COPY

BAD ORIGINAL

Tabelle III

Verbindung ~ - - ·■	Variante	1	Löeangs- mittel	Reaktionszeit (Stunden)	Temperatur	Schmp.d. Hydrochlorids	Ausbeute .... _ia .........
9- (1 -Aminoäthyiiden) - fiuoren	1	1	a/hci	^v 1/2	RfI.	268-270°	60,1 #
9-(1-Aminoäihyiiden) - xanthan	1	V'hci	1/2	RT	175^e	93 $>
9-(i~Aminoäthylideri)- ihiaxanthen	1	a/sci	1	RfI.	183-184°	90,2 io
5- (1 - Amisioäthyli den) - 10 s11-dihydro-5H- dibenso[a,djc^clo- hepten	1	A/2C1	1 '	RfI.	• 208-209°	I ^. 9- 59,5 $'
5-(i-Amiaoäthyliaen)- 5H-dibenso[a,d]cyclo- hepten .	1	. &/EC1	1	RfI.	232-233®	65,5 Ίο'
11-(1-Aminoäthyliden) · 6,11-dihjdro-dibenzo- [b9sjoxepin	1	a/hgi	1	RfI.	235-237°	37 »1 1"
11-(1-Aninoäthyliden)· 6,11 -dihydro-di"benzo [b,e]ihiepin	ä/sci	1	RfI.	217-218	83,0 io
12-(1-Aninoäthyliden) 5,6,7,12-tBtrahydpo- aiDen2jol_a,Qjcyclooetei	a/hci	¹	RfI.	243-245°	47,5 %

Fortsetzung der Tabelle III

Verbindung	Lösungs mittel	Reaktionszeit (Stunden)	Temperatur	Schmp.d. Hydrochlorids	Ausbeute
9-(1-Aainobutyliden- 2)-flaoren	48 % HBr Eisessig	2	100°	239°	91,0/0
9-(1-Aminobutyliden- 2)-thiaxanthen	a/hci	1	Hfl.	232-233°.	84,0 io
5~{1-Aminöbutyliden- 2)-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d jcyclo- hepten	a/hci	1	RfI.	219-220°	79,5 io
5-(i-Aminobutyliden- 2)-5H-dibenzo[a,d]~ oyolohepten	48 $> HBr	1	100°	194-195°	r 68 $ ·
11-(1-Aminobutyliden- 2)-6,11-dihydro-dibenz [l),ejoxepin	a/hci	1	RfI.	223-224°	86,7 1"
11-(1-Aminobutyliden- 2)-6,11-dihydro-dibenz [b.ejthiepin	a/hci	* 1	RfI.	267°	93,5 %
12-(1-Aninobutyliden- 2)-5»6,7,12-tetrahydrc di"benzo[a,d]cycloocter	a/hci	1	RfI.	271-272° I ι i	78,5 f°
Variante
2
1
1
2
ο- Ι
ο- Ι
>- ι 1

C) Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R. und Rg zusammen eine Doppelbindung bilden aus Verbindungen II, in denen R und Rk zusammen eine Doppelbindung bilden.

Beispiel 56; ' ^l "

ß-(i-Aininobutyliden-2)-10,11-dih.ydro-5H-aibenzof a.,d1cyclohepten

5»9 g (i-Cyanopropyliden-i)-i6_s11-dihydro-5H-dibenzo[a_fd]cyclohepten-(0,025 Mol) werden in ätherischer Lösung (IOO ml) mit 1,14 g Lithiumaluminiumhydrid (0,0J Mol) 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach vorsichtiger Zugabe von gesättigter, wässriger Kochsalz-Lösung werden die ausgefallenen Hydroxide abgesaugt und aus der getrockneten ätherischen Lösung die basischen Anteile als Hydrochlorid ausgefällt. Nach einmaligem Umfallen aus Alkohol/Äther beträgt die Ausbeute des analysexmeinen Produktes 4?8 δ.-.(.7O»6■ i» d.Th.) vom Pp. 224-225⁰. '

Beispiele 37 bis 42 . ' " '

In analoger Weis© wie im liiipitl 36 "bii-ohrieb©» ©?feält ssass di©

.folgenden Verbindungen„ wobei die in der Tabelle IV eagegebenen

• Reaktionsbedingungea aur Anwendung

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Tabelle IV

'/a IH) ladung	Reaktions- , zeit(stdn.)	Temperatur	Nitril (Mol)	LiALH. (Mol) ⁴	Kp.. Base	Schmp. Hydrochlorid	Ausbeuti
fluoren	2	0.5°	0,05	0,11	151-52° 0,15 ram	208-210° (Isopr.)	75 io
. i J ;;liden)- C ' '~.ro-dibenzo~	CM	-10°	0,05	0,11	-	255-257°	56 io
9-(1-Aminobutyliden-2)- xanthen	2 1/2	-10°	• 0,044	0,088	-	187-188°	1 KC 49 % _f°
5- (1 -Aininobutyliden-2 ) - 10,11 -d2.hydro-5H-diben.zo. [a,d]cyclohepten	2	RfI.	0,0228	0,05	_	224-225°	70,6 $>
5- (1 -Amiriobutyliden-2 ) - 5H-dibenzo[a,d Jcyclo- hepten	1	40	0,02	0,026	157^160 0,2 mm		76,4 io

CD CO CD CO CO

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile II,, in denen R₁ und R zusammen eine Doppelbindung bilden, werden durch Dehydratisierungder Nitrile II.mit R₁ - OH und R_g - H auf folgenden Wegen hergestellt!

Variante ar

5-Cyanociethylen~3H-dibenzora_td]cyclohepten .

10 g gemass A hergestelltes 5-Hydroxy-5-oyanomethyl-5H-dibenzo[a,d]Gyolohepten (0,0405 Mol) werden in 150 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem. Isopropanol 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch ein (Rückstand 9»0 g» ^p. 157-158°) und kristallisiert ■ das Produkt aus einer von 100-140° siedenden Petrolfraktioa um. Die analysenreinen Kristalle schmelzen bei 145-144°, die Ausbeute beträgt 7,2 g (79 1> d.Tlu).

Variante bs

15g gemäss A hergeatelltea 9-Hydroxy-9-(i-cyanoprppyl-i)-xaathea (0,049 Mol) werden gut mit 25 g Phosphorpeatoxycj/und .1 Stuada ist Oelbad auf 150° 8rhitst. Aus daa Reaktionsgeaisoh wenden aaoh vorsioh-Sig'ar Zugabe von 500 ml Wasser durch Ausäthern 10,5 g ('86,8 % d.fh.) aiaea gelbroten, langsam kristallisierenden Oeles erhalten» welches der Hochvakuum-Dastilletioa unterworfen wird (Kp._{Λ o} 16Q-162°). Aus 9 g

V 9 fm

dieses roten. Oelea erhält man aaoh dsm Aufkochen ait Benzin 7,0 g (57»8 f° d.Th.) d©s aaalyasarsiiaea 9^<n(i-Cyaaopropylidea)-xaath@as vom I¹P. 82=83°.

Variante es

12-0 y anom ethylaa- \_r6 _?i7 % 1,2 -1 e tτ^^jcoL^fAJQXolooo.% g a

H»8 g geisäss A hergestelltes i2-Hydroxy-12-oyanomethyl-5,6_s7_s12-tetrahydro-[a₉dioyoloootea werdea als Rohprodukt (86 % des bareocaetea Stiokstoffwartös) ia 100 ml alkoholisohar Salzsäure gelöat, siae Stuads am

8 81/17 4 BAD ORIGINAL

Rückfluss gekocht und- naoh dem Eindampfen einer Hochvakuum-Destillation unterworfen. Der Vorlauf besteht hauptsächlich aus 5»6,7»12-Tetrahydro-dibenzo[a,d]cycloocten-12-on (4,5 g, Kp. _n _a 173-178°); während die Hauptfraktion von 7,5 g (&3 f° d.Th., Kp. _Λ _a 182-16J7 aus dem gesuchten Produkt besteht. Pp. 64-65 (Benzin).

In analoger Weise erhält man die folgenden als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile II, in denen R. und R₂ zusammen eine Doppelbindung bilden, wobei die in der Tabelle V angegebenen Reaktionsbedingungen zur Anwendung kommen.

909881/1741

BAD ORIGINAL

Tabelle V

Verbindung	Pehydratisierungs- mittel	Reaktionszeit (Stunde,)	Temperatur	Kp ⁰C '	-	-	Schmp. ⁰C	Ausbeute *
9-*Cyanomethylen- fluoren	^P2°5	1/2	160°	155-164° 0,05 mm		110-111	7B,1
9-Gyanoniet'hylen- 3tanthen	a/hci	1	RfI.	196-200° 0,4 mm	-	134-135	87,4
0-Cyanomethylen- tbiaxanthen	a/hci	1 ■	RfI,	-	156-15Θ	91,1
5-Cyanomethylen- 1O₅11«dihydro-5H- dibenzoXasdJcyolo« hepteii ■ · .	a/hci	1	RfI.	105-106	AC 81,0 *
5-Cyanomethylen-5H- aibenzo[a₅d]cyGlo- hepten	Isopr« HCl	1	• RfI.	1 143-144	79,5
11-Cyanomethylen- 6,11 -dihydro-dibenzo- [b,e]oxepin	a/hci	1	RfI.	150-151	67,6 g
11-Cyanomethylen- 6 j 11 -dihydro-dibenzo. [*b,e]thiepin	a/hci	1	RfI.	.176-177	O OO co 83,5

Fortsetzung der Ta" olle V

Verbindung	Dehydiatisierungs- mittel	Reaktionszeit (Stunde;}	Temperatur	Kp ⁰C	Schmp. I ⁰C	Ausbeute
12-Cyanomethylen- 5,6,7,12-tetrahydro- dibenza[a,d]cyclo- octen	a/hci	1	RfI.	182-185° 0,8 mm	64-65	65,5
10-Cyanomethylen-' anthron	Oxalsäure	20 Min.	140°	-	191-192	60,0
9-(1-Cyanopropyliden- i)-fluoren	^P2°5.	1/2	150°	170-171° 0,1 mm	77-78	r 92,0 i§
9-(1-Cyanopropyliden- i)-xanthen	P₂O₅	1	150°	160° 0,2 mm	82-85	86,8 Rohpr.
9-(1-Cyanopropyliden· i)~xanthen	a/hci	1	RfI.	170-175 0,1 mm	79-80	80,5
9-(1-Cyanopropyliden i)-thiaxanthen	a/hci	1	RfI.	-	106-107	85,5 -*^; cn
5-(1-Cyanopropyliden i)-iO,11-dihydro-5H- dibenzo[a,djcyclohep ten	a/hci	1	RfI.	175-185 0,1 mm	86-88	U) OO O CK) 89,5 *°

■'**>.■■■

Fortsetzung der Tabell Verbindung	Reaktionszeit (Stunde')	Temperatur	Kp	Sohmp. °C	Ausbeute *
5"{1-Cyaaop?©pyliaen- cyöloheptea	'.1V · ' '■	160-170°	-	141-142	74,5 '
11-(1-Cyanopropjiiden- 1 }»6,1 -.aihyäyo-dibeaao [~b _t «jpxepin ' '	.1.' ' ■' "	RfI.	-	126-127	73,5
11 - (1· -Oyanopyopyiiaen^	1/2	RfI.	-	112-113	62,5
e Y Dfebjdratieierunga- Bittel
^P2°5

A/HCl

J ng»

cn CJ) OO O 00 CO

I)) Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R=H und R '« H aus Verbindungen II (Nitrile) mit R₁-H und R₃ - H.

Beispiel 4^5

11-(1-Afflinobutyl-2)-6,11-dihydro-dibenzo fb,eloxepin

Zu einer Suspension von 3,8g Lithiumaluminiumhydrid in Äther (0,1 Mol) werden bei 0 bis 5° unter gutem Rühren 17,5 S 11-(i-Cyanopropyl-i)-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]oxepin (0,0667 Mol) in 150 ml Äther zugetropft. Nach zweistündiger Reaktionsdauer bei 5 bis 10° zersetzt man durch Zugabe von gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung, saugt die ausgeschiedenen Hydroxide ab und fällt aus der getrockneten Ätherlösung durch Zugabe von ätherischer Salzsäure die basischen Anteile als Hydrochlorid aus. Nach Uokristallisation aus Isopropanol erhält man 17»5 g des 11 -(1 -Aminobutyl-2)-6,11 -dihydro-dibenzo[b,ejoxepins (.87 & d.Th.) als Hydroohloridi Pp. 219-220°.

Beispiel 441

9- ( 2-Aminoäth.vl) -xanthan

45 S (0_r21 Mol) 9-Cyanomethyl-xanthen werden in einem Gemisch au3 500 ml Eisessig und 5 .ml konzentrierter Schwefelsäure nach Zugabe von 2 g Platinoxid/4 Stunden drucklos katalytisch hydriert. Pie Essigsäure wird anschliessend weitgehend durch Eindampfen im Vakuum entfernt (ca. 3/4 des Volumens). Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und die Neutralprodukte werden durch Ausäthern entfernt. Sie basischen Produkte werden dann durch Zugabe von 2n-Natronlauge in Freiheit gesetzt und durch Ätherextraktion isoliert. Der Eindampfrückstand der ätherischen Lösung ergibt nach der Hochvakuum-Destillation 28,4 S (60 96 d.Th.) des 9-(2-Aminoäthyl)-xanthene von Kp. _n _ 145-148⁰.

ÖÖ9Ö81/1741

Beispiel 45?

'22 g 9-(i-Cyanopropyl-i)-xanthen (0,0885 Mol) werden in 350 ml absolutem Äther mit 5»05 g Lithiumaluminiumhydrid (0,133 Mol) durch zweistündiges Erhitzen zum Rückfluss reduziert. Danach zersetzt man mit Kochsalz-Lösung und isoliert anschliessend durch sofortige Ausfällung aus der filtrierten Ätherlösung 25,5 δ o d.Ih.) des gewünschten Hydrochlorids vom Fp. 251-252°o

Beispiele 46 bis 57s

In analoger Weise wie in den Beispielen 43 "bis 45 lDeschriehen, erhält man die folgenden Verbindungen, wo\>ei die in der Tabelle angegebenen Reaktionsbedingungeii zur Anwendung kommen.

881/17

Tabelle VI

Verbindung	Reaktions zeit (Std.)	Temperatur °C	Lösungs mittel	Nitril (MoI)	Reduktions mittel	Kp b ⁰C	p/Salz	usbeute
9-(2-Aminoäthyl-1)- fluoren	32	RT	A	0,1	5 β RaNi/H₂	0,2 mn 131-135	>° 233- 234° HCl	82,5
9-(2-Aminoäthyl-i)- xanthen	1	RfI.	THF/Ae	0,05	0,075 Mol LiAlH. 4	-	166- 167° Maleat	57,5
9-(2-Aminoäthyl-1)- xanthen	4	RT	Eisessig (H₂SO₄ I/o)	0,21	PtO₂/H₂	0,5 m 145-14«		f # 60,0
9-(2-Aminoäthyl-1)- thiaxanthen	2	RfI.	THF/Ae	0,154	0,24 MoI LiAlH. 4	0,3 mi 160-16	ι 180° 2° Malea	78
5~(2-Aminoäthyl-1)- 10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclo- hepten	2	RfI.	Ae	0,095	0,143 MoI LiAlH. 4	0,1 BJ 148-149	g 237-2: HCl	58° 84,0

Fortsetzung der Tabelle VI

Verbindung I	teaktions- zeit (Std.)	TemperatTair ⁰C-	Lösungs- ' mittel	Nitril (Mol)	Reduktions mittel	Kp ⁰C	-	-	Fp/Salz	Ausbeute
5-(2-Aminpäthy1)-5H- dibenzo[a,d]cyclo- hepten	1	35°	THF/Ae	0,025	0,055 Mol LiAlH/,	—	—	258-24O⁰ HCl	80,0
5-(2-Aminoäthyl-1)- 6,11-dihydro-5H- dibenzo[b_fej\|oxepin	3	OJO⁰	THF/Ae.	0,0426	I 0,086 "	0,5 165-16	I " ·	um I 156° Maleat	81,0
11-(2-Aminoäthyl-i)- 6,11-dihydro-dibenzo [b,e]thiepin	1	,RT	THF/Ae	0,3	0.45 "	-	251-252^C HCl	V 67 If
9-(i-Aminobutyl-2)- flüören	2	RfI.	Ae	0,056	J 0,084' "	242- 243 HCl	73 cn
9-(i -Aminobutyl-2^)- xanthen	2		Ae	0,088S	0,153	251- 252 HCl	CT) OO 98,0 -°6-
9«(1-Aminobutyl-2)- thiaxanthen	2	RfI.	Ae	0,1	0,15 " .	243-244 HCl '	89,0
11-(i-Aminobutyl-2)-; 6,11-dihydro-dibenzo- [b,e]oxepin · 2	+10⁰C	i Ae	0,066'	r 0,1 "	219-220 HCl	87

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile II mit R. =* H und R_? = H werden aus den Nitrilen II, in denen R₁ und R„ zusammen eine Doppelbindung bilden, auf folgendem Wege erhalten:

11-(Cyanon:eth,yl)~6,1 i-dihydro-dibenzofbteioxepin

Aus 150 ml getrocknetem Äther wird eine gesättigte Quecksilber-II-chlorid-Lösung hergestellt. Kach Zugabe von 12g Aluminium-Griess lässt man die Lösung 3-5 Minuten stehen und dekantiert ,nach zweimaligem Umschütteln. Das auf diese Weise angeätzte Aluminium wird nun mehrfach mit absolutem Äther gewaschen und schliesslich in einer Rührapparatur mit 3OO ml Äther überschichtet. Anschliessend versetzt man mit 12 g gemäss C hergestelltem 11-(Cyanomethylen)-6,11-dihydrodibenzo[b,ejoxepin (0,051 Mol) und tropft unter kräftigem Rühren innerhalb von 5 Stunden 12 ml Wasser zu. Das Reaktionsgemisch bleibt dann über Nacht stehen. Die anorganischen Anteile werden abgesaugt, das Piltrat im Vakuum eingedampft und man erhält 11,5 S (9515 1* d.Th.) praktiaoh reines Reduktionsprodukt vom Fp. 85-86°. Nach einmaligem Umkristallisieren aus einer Petrolfraktion vom Pp. IOO-I4O steigt der Schmelzpunkt auf 87-89° an. Das UV-Spektrum beweist das Fehlen der kreuzkonjugierten Doppelbindung.

In analoger Weise erhält man die folgenden als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile II mit R₁-H und R₂ - H. (Tabelle VIl)

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original inspected

Tabelle VII

Verbindung

S Schmp Löaungsmittel

Ausbeute

9-Cyanomethylfluoren

134-135 Essigeater

9-Cyanomethyl :xanthen

140-141 Isopr.

94,2

9-Cyanorcethyl thiaxanthen

72-73

5-Cyanoniethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten

91-92 Isopr.

88.0

5-Gyanoaethyl-.5H-dibenzo[a,d]-cyolohepten

102-103

89,0

11-Cyanomethyl-6,11-dihydro-', dibenzo[b,.e]-

'' oxepin

87-89

95-5

11 -Cyanome thyI-6,11-dihydro-dibenzo

[b,ejthiepin

124-126 C₂H₅OH

94,5

9-(i-Cyanopropyl-i)-fluoren

81-82 Isopr.

69,5

9-(1-Cyanopropyl-1)- xanthen	113-114	Benzin	41	72	,0
9-(i-Cyanopropyl-i)- thiaxanthen	101-102	Isopr.	84	,5
9-(i-Cyanopropyl-i)- 6,11-dihydro-dibenzo [b,e]oxepin	Ί65-170	-	81	,2
	* Kp C/mm	Hg 9 0 9 i



3 8 1/17

COPY ORIGINAL INSPECTED

Ε) Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R₁ = H und S = II durch nachträgliche Hydrierung von Verbindungen der Formel I, in denen R₁ und R_? zusammen eine Doppelbindung bilden.

Beispiel 58:

5-f2-Aminoäthyl)-10, 11-dihydro-5-H-dibenzo-ra,d"l-c.yclohepten

23,5 E gemäss C hergestelltes 5-(2-Aminoäthyliden-1)-10,11-dihydro-5-H-dibenzo-[a,dj-cyclohepten (0,1 Mol) werden in I5O ml Alkohol gelöst und nach Zugabe eines Plätzchens Ätznatron in Gegenwart von 3 S Raney-Nickel bei 5 atm Wasserstoff-Druok hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert; Man erhält 18,7 g (79 <f° d.Th.) 5-(2-Aminoäthyl)-iO,11-dihydro-5-H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten vom. Kp _ .t 148-I49 · Das entsprechende

o'
Hydrochlorid schmilzt bei 237-238 .

F) Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R₁ = H und R_? = H durch Hydrierung von Verbindungen der Formel II (Nitrile), in denen R und E₃ zusammen eine Doppelbindung bilden.

Beispiel 59:

9-(2-Aminoäthyl)-fluoren

20 g genäss C hergestelltes Gyanomethylen-fluoren (0,1 Mol) werden in alkoholischer Lösung (1OO ml) nach Zugabe von 4 g Raney-Nickel, 25 ml gesättigtem, ammoniakalischem Alkohol und. einem Plätzchen Ätznatron drucklos hydriert. Die vom Katalysator durch Filtration befreite Lösung ergibt nach dem Eindampfen einen dunkel gefärbten, öligen Rückstand, der sich in In-SaIzsäure löst. Nach dem Ausäthern wird die mit 2n-Natronlauge freigesetzte Base im Hochvakuum destilliert. Man erhält so I4 g (67 fo d.Th.) 9-(2-Aminoäthyl)-fluoren, das bei 0,2 mm einen Siedebereich von 131-135° hat. Das aus Isopropanol umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 233-234°.

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INSPECT£0

Claims

Patentanspruch

in. der X Sauerstoff, Schwefel, eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Oxymethylen-, Thiamethylen-, Thiaäthylen-, Carbonylgruppe oder einen Valenzstrich '

R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe R₁ Wasserstoff oder die Hydroxygruppe und Rg Vaaeereteff bedtuten, wotei E₁ und R, auch zusammen eine Doppelbindung darstellen können,

dadurch gekennzeichnet, daß man Substanzen der Formel II

(II),

in der X, R , R und R die oben genannte Bedeutung haben,

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in an sich bekannter Weise reduziert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I - für den Fall, daß R₁ eine Hydroxygruppe ist- gewünschtenfalls anschliessend dehydratisiert bzw. - für den Fall, da3 R₁ und R_ eine Doppelbindung bilden - gewünschtenfalls anschliessend hydriert.

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