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Neue Isothiocyano-diphenyläther und -diphenylthioather, deren Herstellung
und Verwendung Die vorliegende Erfindung betrifft Analogiev er fahren zur Herstellung
neuer Isothiocyano-diphenyläther und-diphenylthioäther.
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Es wurde gefunden, dass neue Isothiocyano-diphenylather und -diphenylthiother
der allgemeinen Formel
und ihre für den menschlichen und tierischen Organismus ungiftigen Salze sich aufgrund
ihrer ausgezeichneten anthelminthischen Wirksamkeit als Arzneimittel zur Bekämpfung
parasitärer Helminthen bei Mensch und Tier und zur Verhütung von Helminthiasen gut
eignen.
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In der allgemeinen Formel I bedeuten die Symbole: X ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom, R1 Wasserstoff, Halogen, die Nitrogruppe, eine Alkyl-, Alkoxy-oder
eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylaminogruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, die Isothiocyano- oder die Nitrogruppe,
und R3 Wasserstoff, Halogen, die Nitro- oder die Isothiocyanogruppe, mit der Massgabe,
dass R3, falls es die Isothiocyanogruppe darstellt, nicht in o-Stellung zu einer
weiteren Isothiocyanogruppe steht.
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In der vor. liegenden Beschreibung werden unter dem Begriff "Helminthen"Nematoden,
Cestoden und Trematoden verstanden, also Warmer des Gastrointestinal-Traktes, der
Leber und anderer Organe.
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Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten gehören die
Helminthen zu denjenigen, die die grösstn Schäden verursachen.
So
zeigen z.B. befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum oder eine schlechte
Gewichtszunahme, sondern es treten häufig Schädigungen auf, deren Folge das Eingehen
des Tieres sein kann. Es ist daher von grosser Bedeutung, Mittel zu entwickeln,
die sich zur Bekämpfung von Helminthen und ihrer Entwicklungsstadien sowie zur Vorbeugung
gegen den Befall durch diese Schädlinge eignen. Bis heute sind eine Reihe von Wirkstoffen
als Anthelminthika bekannt geworden, die jedoch nicht voll zu befriedigen vermögen,
sei es, dass sie in den verträglichen Dosen eine zu schwache Wirkung aufweisen,
oder in therapeutischen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen, die z.B. zu schweren
Organschädigungen fuhren können. So weist beispielsweise das als Anthelminthikum
bekannte Allyloxyphenylisothiocyanat eine beträchtliche Giftigkeit auf.
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Als für den menschlichen und tierischen Organismus ungiftige Salze
basischer Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen insbesondere Additionssalze
mit anorganischen und organischen Säuren, wie zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Alkyl-schwefelsäuren, Naphthoesäuren,
Benzoesäure, Essigsäure, Aminoessigsäure, Buttersäure, Stearinsäure, Oxalsäure,
Adipinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure usw. und die quaternären Salze in
Betracht.
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Gemäss der vorliegenden Erfindung werden die neuen Isothiocyano-diphenyläther
und -diphenylthioäther der allgemeinen Formel I verhalten, indem man ein Amin der
allgemeinen Formel
in der X und R1 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und R2 Wasserstoff,
die Amino- oder die Nitrogruppe, und R31 Wasserstoff, Halogen, die Nitro- oder die
Aminogruppe bedeuten, mit der Massgabe, dass R3', falls es die Aminogruppe darstellt,
nicht in o-Stellung zu einer weiteren Aminogruppe steht, entweder a) mit Thiophosgen,
vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, oder 009818/1881
b)
mit N,N-Diäthylthiocarbamoylchlorid in Gegenwart von gegenüber den Reaktionsteilnehmern
inerten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, oder c) mit Schwefelkohlenstoff in-Gegenwart
einer anorganischen oder organischen Base, wobei die entsprechenden dithiocarbaminsauren
Salze intermediär entstehen, und anschliessend mit einem Dehydrosulfurierungsmittel
umsetzt, und gegebenenfalls die so erhaltenen Produkte der Formel I, in denen R1
eine Dialkylaminogruppe bedeutet, in ihre für den menschlichen und tierischen Organismus
ungiftigen Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze überführt.
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Bei diesen Umsetzungen handelt es sich um Analogieverfahren.
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Reaktionen von Aminen mitThiophosgen sind in Houben-Weyl, 4. Aufl,
Bd. 9, Seite 867 (1955), beschrieben, die Verwendung säurebindender Mittel ist von
O.E. Schutz in Arch. Pharm. 295, Seiten 146 - 151 (1962), und die Umsetzung von
Aminen mit N,N-Diäthylthiocarbamoylchlorid ist in Journ. Chem. Soc 30, Seite 2465
(1965), beschrieben worden.
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Umsetzungen vo n aminen mit Schwefelkohlenstoff und einer anorganischen
oder organischen Base zu den entsprechenden dithiocarbaminsauren Salzen und deren
nachfolgende Dehydrosulfurierung zu den Isothiocyanaten sind von GD. Thorn et al.,
"The Dithiocarbamates and, related Compounds" S. 100, Elsevier Monographs (1962),
beschrieben worden.
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Für die Herstellung der dithiocarbaminsauren Salze können als anorganische
Basen beispielsweise Alkalimetallhydroxide, Ammoniumhydroxid oder Alkalimetallcarbonate,
als organische Basen beispielsweise tertiäre Amine wie Triäthylamin verwendet werden.
Die anschliessende Dehydrosulfurierung kann entweder oxydativ mit Netallsalzen -(britische
Patentschrift Nr. 793.802, niederländische Patentschrift Nr. 81.326) zum Beispiel
mit Blei-, Kupfer-, Zink-oder Eisen-III-Salzen, Jod, Alkalimetallhypochloriten oder
Alkalimetallchloriten, vorzugsweise mit den Natrium- oder Kaljumsalzen (französische
Patentschrift Nr 1.311.855), mit Phosgen oder mit Phosphoroxychlorid [D. Martin
et aL, Chem. Ber. 98 2425-2426 (1965)] durchgeführt werden.
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Gemäss einer Variante des erfindungsgemässen Verfahrens werden die
neuen Endstoffe der allgemeinen Formel I erhalten, indem man ein Isocyanat der allgemeinen
Formel
in der X, R1, R2 und R3 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit Schwefelkohlenstoff,
einem Polysulfid oder Schwefel umsetzt. Die Isocyanate können beispielsweise aus
den entsprechenden Carbonsäure-Derivaten, zum Beispiel aus Säureamiden, Säurehydraziden
oder Säureaziden, durch Umlagerung nach Curtius, Schmidt oder Hofmann erhalten werden
[Chem. Abstr. 59, 513 h (1963)].
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Für die erfindungsgemässen Verfahren kommen inerte organische Lösungs-oder
Verdunnungsmittel, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Toluol,
Xylole, aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid,
Chloroform, Chlorbenzol, ferner Aether, wie Diäthyläther, Dioxan sowie N-alkylierte
Säureamide wie Dimethylformamid und Gemische solcher Lösungsmittel untereinander,
für die Umsetzung mit Thiophosgen ferner noch Wasser oder Gemische der genannten
Lösungsmittel mit Wasser in Betracht.
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Die Amine der allgemeinen Formel II können sowohl als freie Basen
als auch in Form ihrer Additionssalze mit Säuren, insbesondere mit Mineralsäuren,
für die Umsetzungen verwendet werden.
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Die neuen Isothiocyanate der allgemeinen Formel in der das Symbol
R1 eine zur Salzbildung befähigte Dialkylaminogruppe ist, können gewunschtenfalls
mit anorganischen oder organischen Basen oder mit Quaternierungsmitteln in die für
den tierischen Organismus ungiftigen Salze übergeführt werden.
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Die neuen Isothiocyano-diphenyläther und -diphenylthioäther der allgemeinen
Formel 1 sind in Wasser stabile und in den üblichen organischen Lösungsmitteln gut
lösliche Verbindungen. Diese Verbindungen und ihre Salze besitzen eine geringe Warmblütertoxizität,
wodurch sie zur Bekämpfung parasitärer Helminrhen-und zur Verhütung von Helminthiasen
bei Warmblütern bestens geeignet sind.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen
Verfahrens. Soweit nichts anderes vermerkt ist, bedeuten "Teile" Gewichtsteile.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Volumteile verhalten sich zu Gewichtsteilen
wie Milliliter zü ramm.
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Beispiel 1 4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenyläther Zu einer gut gerührten
Emulsion von 15,4 Teilen Thiophosgen in 30 Volumteilen Eiswasser wird innert 60
Minuten eine Suspension von 23 Teilen 4-Nitro-4'-aminodiphenyläther in 100 Volumteilen
Wasser gegeben. Durch Eiskühlung wird die Temperatur auf 10-15° gehalten. Nach beendeter
Zugabe wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, der Niederschlag abfiltriert
und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 60° wird aus Aceton
unter Zusatzvon Tierkohle umkristallisiert. Man erhält 21,8 Teile (80% der Theorie)
4'Nitro-4'-isothiocyano-diphenyläther vom Schmelzpunkt 124-125°.
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Beispiel 2 3-Diäthylamino-2',4'-bis-isothiocyano-diphenyläther-hydrochlorid
Zu einer gut gerührten Emulsion von 30,8 Teilen Thiophosgen in 90 Volumteilen Eiswasser
werden 27,1 Teile 3-Diäthylamino-2',4'-diamino-diphenyläther in Portionen so zugegeben,
dass die Innentçm peratur 15° nicht übersteigt. Nach beendeter Zugabe wird über
Nacht bei Zimmertemperatur nachgerührt, der Niederschlag abfiltriert und mit kaltem
Wasser gut gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum wird mit Aether digeriert und
abfiltriert. Man erhält 32,2 Teile (90,5% der Theorie) 3-Diätylamino-2',4'-bis-isothiocyano-diphenylätherhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 181-1820.
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Beispiel 3 2,4-Dinitro-4'-isothiocyano-diphenyläther Man arbeitet
wie im Beispiel 1, geht jedoch von 27,5 Teilen 2,4-Dinitro-4'-aminodiphenyläther,
15,4 Teilen Thiophosgen und 30
Volumteilen Eiswasser aus und'erhält
20,5 Teile 2>4-Dinitro-4'-isothiocyanodiphenyläther vom Schmelzpunkt 136-137°.
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Beispiel 4 2-Nitro-4'-isothiocyano-diphenyläther Man arbeitet wie
im Beispiel 1> eht jedoch von 30 Teilen 2-Nitro-4'-amino-diphenyläther, 20,1
Teilen Thiophosgen und 90 Volumteilen Eiswasser aus und erhält 22,7 Teile 2-Nitro-4'-isothiocyanodiphenyläther
vom Siedepunkt 198-201°/0,05 mm Hg.
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Beispiel 5 4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenylthioäther Man arbeitet
wie im Beispiel 1, geht aber von 24,6 Teilen 4-Nitro-4'-amino-diphenylthioäther,
15,4 Teilen Thiophosgen und 30 Volumteilen Eiswasser aus und erhält 22, 1 Teile
4-Nitro-4'-isothiocyanodiphenylthioäther vom Schmelzpunkt 127-128°.
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Beispiel 6 4-Acetamido-4'-isothiocyano-diphenylthioäther Man arbeitet
wie im Beispiel 1, geht-aber von 20 Teilen 4-Acetamido-4'-amino-diphenylthioäther,
12 Teilen Thiophosgen und 30 Volumteilen Eiswasser aus und erhält 17 Teile 4-Acetamido-4'-isothiocyano-diphenylthioäthe
vom Schmelzpunkt 146-147°.
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Beispiel 7 4-Trimethvlamonio-41 -isothiocvano-diphenyläther- iodid
Man arbeitet zuerst wie im Beispiel 1, geht jedoch von 13,8 Teilen 4-Dimethylamino-4'-amino-diphenyläther,
9,3 Teilen Thiophosgen und 30 Volumteilen Eiswasser aus und erhält so 14 Teile 4-Dimethylamino-4'-isothiocyano-diphenylSther-hydrochlorid,
das ohne zu reinigen, mit verdünnter Sodalösung in die freie Base vom Schmelzpunkt
96-97° übergeführt wird.
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Davon werden 12,7 Teile mit 7 Teilen Methyljodid in 100 Volumteilen
Aether in einem gut verschlossenen Kolben 6 Tage bei Zimmertemperatur
stehengelassen,
der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit Aether gewaschen. Man erhält 10
Teile 4-Trimethylamonio-4'-isothiocyano-diphenyläther-jodid vom Zersetzungspunkt
190-192° Beispiel 8.
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4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenyläther Die nach dem Beispiel 1 erhaltene
Verbindung wurde auch auf folgendem Wege hergestellt: 25,6 Teile 4-Nitro-4'-isocyanodiphenyläther
vom Schmelzpunkt 116-118° werden in 200 Volumteilen o-Dichlorbenzol und 7,5 Teilen
Phosphorpentasulfid 14 Stunden am Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur
wird von wenig schlammigem Rückstand abfiltriert, das Filtrat mit 200 Volumteilen
ca. 500 warmem Wasser versetzt, nach 10-minutigem Rühren Tierkohle zugegeben und.
filtriert.
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Aus dem Filtrat wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige
Lösung noch einmal mit 50 Volumteilen o-Dichlorbenzol extrahiert.
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Die vereinigten organischen Auszüge werden mit Wasser, dann mit verdünnter
Natriumbikarbonatlösung und dann wiederum mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen
über Calciumchlorid wird das o-Dichlorbenzol im Vakuum bei 100° entfernt, der kristalline
Rückstand mit Petroläther verriebenzund abfiltriert. Man erhält 20 Teile rohen 4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenyläther
vom Schmelzpunkt 110-1200. Nach dem fraktionierten Umkristallisieren aus Aether/Petroläther
schmilzt die Substanz bei 121-1230, Mischschmelzpunkt mit einer Probe der nach dem
Beispiel 1 erhaltenen Substanz = 121-1230.
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Beispiel 9 Zu 23 Teilen 4-Nitro-4'-amino-diphenylSther in 400 Volumteilen
absolutem Aether werden bei einer Temperatur von .100 bis .50 zuerst 46 Volumteile
wasserfreies Triäthylamin und dann 6, 1 Volumteile Schwefelkohlenstoff zugetropft.
Die entstandene Suspension wird ca. 12 Stunden bei Zimmertemperatur und dann 16
Stunden am Rückfluss gerührt, auf 0° abgekühlt und mit einer Lösung von 9,6 Volumteilen
Phosphoroxychlorid in 120 Volumteilen absolutem~ Aether tropfenweise versetzt. Nach
10 Stunden Rühren am Rückfluss wird
filtriert, die organische Lösung
mit Wasser gewaschen, getrocknet, evaporiert und der Rückstand aus Aceton/Petroläther
umkristallisiert Der so erhaltene 4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenyläther hat den
Schmelzpunkt 123-124°. Ausbeute 65%.
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Beispiel 10 23 Teile 4-Nitro-4'-amino-diphenyläther werden mit 16
Teilen N,N-Diäthylthiocarbamoylchlorid in 300 Volumteilen Toluol unter Rühren 4
Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die heisse Lösung wird filtriert, das Filtrat
am Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Der so erhaltene
4-Nitro-4-isothiocyano-diphenyläther hat den Schmelzpunkt 124-125°. Ausbeute 88%..
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In analoger Weise erhält man aus den entsprechend substituierten
Diphenyläthern die weiteren Endprodukte der allgemeinen Formel 1:
| Nr. Wirkstoff Schmelzpunkt |
| 1 3-Dimethylamino-2'-isothiocyano-diphenyläther- |
| hydrochlorid 162-164° |
| 2 4-Nitro-3'-chlor-4'-isothiocyano-diphenyläther 94- 97° |
| 3 2-Nitro-3'-isothiocyano-diphenyläther 28- 31° |
| 4 4-Acetamido-4' -isothiocyano-diphenyläther 146-147° |
| 5 4-Nitro-2'-chlor-4'-isothiocyano-diphenyl- |
| äther 113-114° |
| 6 3-Nitro-2' -isothiocyano-diphenyläther 53- 54° |
| 7 4-Methyl-3'-nitro-4'-isothiocyano-diphenyläther 33- 34° |
| 8 4-Chlor-3'-nitro-4'-isothiocyano-diphenyläther 54- 55° |
| 9 4-Methoxy-3'-nitro-4'-isothiocyano-diphenyläther 30- 34° |
| 10 . 3' -Nitro-4,4' 4'-di-isothiocyano-diphenyläther 91- 92° |
| 11 2-Nitro-2'-isothiocyano-diphenylthioäther 96- 98° |
Die vorstehend genannten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind aufgrund
ihrer vorzüglichen anthelminthischen Wirksamkeit zur Bekämpfung einer grösseren
Anzahl wirtschaftlich bedeutender
Nematoden und Cestoden, die
bei Haus- und Nutztieren, wie z.B. Rindern, Schweinen, Pferden, Schafen, Ziegeln,
Hunden, Katzen und Geflügel auftreten, geeignet. Die Wirkstoffe können den Tieren
sowohl als Einzeldosis oder wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben
je nach Tierart vorzugsweise zwischen 25-1000 mg pro kg Körpergewicht betragen.
Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere
Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen.
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Feststellunn der anthelminthischen Wirkung an Hühnern die mit Ascaridia
galli infestiert sind.
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1 - 3 Tage alte Küken wurden künstlich mit Eiern von Ascaridia galli
(Spulwurmer) infiziert. Pro Versuch wurden Gruppen zu je 5 Hühnern eingesetzt. 4
bis 5 Wochen nach Infestation wurden den Tieren die Wirkstoffe in einer Gabe pro
Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Als Kontrolle dienten infestierte
Hühner, die nicht medikiert wurden.
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Auswertuna : Die pro Versuchs gruppe im Laufe von 5 Tagen nach der
ersten Verabreichung der Wirksubstanz abgestossene Anzahl Ascaridia galli wurde
täglich bestimmt und die bei der Sektion am 5. Versuchstag im Darm noch aufgefundene
Anzahl ebenfalls gezählt. Ausserdem wurde die Anzahl wurmfreier Hühner bestimmt.
| Anzainl Ascaridia galli von 5 |
| Hühnern |
| Anzahl @urm- Allgemein- |
| Tagesdosis |
| freier Hühner zustand |
| mg/kg Während der Ver- |
| Körper- suchsdauer abge- bei der |
| WIRKSUBSTANZ |
| gewicht stossen Sektion |
| vorga- - |
| absolute in % der funden |
| Anzahl Gesamt- |
| zahl |
| 3-Dimethylamino-2'-isothiocyano-di- |
| phenyläther-hydrochlorid 750 173 >98 6 4 gut |
| 4-Nitro-3'-chlor-4'-isothiocyano-di- |
| phenyläther-hydrochlorid 750 437 100 0 5 gut |
| 2-Nitro-3'-isothiocyano-diphenyläther 750 305 99 1 4 gut |
| 4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenyläther 750 2fig 100 0 5 gut |
| iButyloxy-phenylisothiocyanat 750 46 ! 5 exitus 3/5 |
| (bekannt aus der deutschen Patent- 1 |
| schrift 852.087) |
| m-(ß-Methyl-allyloxy)-phenyl-isothio- 750 171 100 0 5 exitus
4/5 |
| cyanat (bekannt aus der deutschen Pa- |
| tentschrift 852.087) i |
Versuche an von Hymenolepis nana befallenen Mäusen Die Wirkstoffe wurden in Form
einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die künstlich mit Hymenolepis
nana infiziert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden
die Wirkstoffe während 2 oder 3 nacheinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht.
Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.
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Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung
der im Darm befindlichen Bandwürmer. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig
und gleichartig infizierte MSuse.
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Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.
| Tagen Verabrei- Defall der 5 Ver- All Befall der Kon- |
| Allgemein- |
| dosis chungs- suchstiere bei trolltiere bei |
| zustand |
| mg/kg dauer in der Sektion der Sektion |
| WIRKSTOFF |
| Körper- Tagen |
| gexicht |
| 3-Dimethylamino-2',4'-bis-isocyanido-phenyl- |
| äther-hydrochlorid 750 3 0-0-0-0-0 gut 5-8-9-6-11-12-7 |
| 4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenyläther 750 3 0-0-0-0-0 gut |
| 4-Nitro-3'-chlor-4'-isothiocyano-di- |
| diphenyläther 750 3 0-0-0-0-0 gut |
| 2-Nitro-3'-isothiocyano-diphenyläther 750 3 0-0-0-0-0 gut |
| 4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenylsufid 750 3 0-0-0-0-0 gut |
| 4-Acetamido-4'-isothiocyano-diphenyl- |
| sulfid 1000 2 0-0-0-0-0 gut |
| @-Butyloxy-phenyl-isothiocyanat (bekannt exitus |
| aus der deutschen Patentschrift 652.087) 750 1 t-t-0-0-0 5/5 |
| t = sofortiges |
| Absterben |
| (bekannt aus der deutschen Patent- exitus |
| schrift 852.057) 750 2 0 4-0-0-0 2/5 |
| Tagesdosi Verabrei- Befall der 5 Allgemein- Befall der Kontrolltiere |
| mg/kg chungs- Versuchs- zustand, bei der Sektion |
| W 1. R K S T 0 F F Körper- dauer tiere bei |
| gewicht in Tagen der Sektion |
| 3-Diäthylamino-2'-4?-bis-isothio- |
| cyano-diphenyläther-hydrochlorid 750 3 0-0-0-0/1-1 gut 2-4/L-7/L-21/L-17/L1-34/L1 |
| 4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenyl- |
| äther 750 3 0-0-0-0-0 gut |
| 3-Dimethylamino-2'-isothiocyano-di- |
| phenyläther-hydrochlorid 750 2 0-0-0-0-0/J gut n |
| 2-Nitro-3'-isothiocyano-diphenyl- . 1 0-0/l-0/- |
| äther 750 3 0/1-0/1 gut |
| 4-Nitro-4'-isothiocyano-diphenyl- 0-0-0/L1- |
| sulfid 750 3 3 4/1-1 gut |
| @-B@tyloxy-phenyl-isothiocyanat |
| (tekannt aus der deutschen Patent-t-t-4-0-0 exitus |
| schrift 852.087) 750 1 t=sofortiges 5/5 |
| Absterben |
| m-(ß-Methyl-allyloxy)-phenyl-iso- |
| thiocyanat (bekannt aus der deut- 3/Ll-4/l-7- exitus |
| schen Patentschrift 850.087) 750 2 24/L1-4 2/5 |
. =Anwesenheit vo Altlarven @=Anwesenheit : J@nglarven Versuche an von Fasciola
hebatica befallenen Ratten Weisse Laborratten werden künstlich mit Leberegeln (Fasciola
hebatica) infiziert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wird der Befall der Ratten durch
Leberegel mittels 3 voneinander unabhängigen Kotanalyen nachgewiesen.
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Pro Versuch werden je 2 befallene Ratten mit dem Wirkstoff der in
Form einer Suspension per Yiagensonde appliziert wird, an aufeinanderfolgenden Tagen
täglich einmal behandelt. In der 3. bis 5. Woche nach Verabreichung des Wirkstoffes
wird einmal wöchentlich e½e Kotanalyse auf den Gehalt an Leberegeleiern durchgeführt.
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Ende der 5. Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiera -tbtet
und auf noch vorhandene Leberegel untersucht.
| Tagesdosis Kotkontrolle auf Eiabage 3 mal Anzahl Leber- Allgemein- |
| in mg/kg egel nach zustand |
| WIRKSTOFF Körper- Sektion |
| gewicht vor Medikation nach Medikation |
| 4-Ntiro-4'-isothiocyano-diphenyl- 100 pos. neg. 0 gut |
| äther |
| 4-Acetamino-4'-isothiocyano-diphenyl- 100 pos. neg. 0 gut |
| äther |
| 2-Nitro-4-isothiocyano-diphenyläther 100 pos. neg. 0 gut |
| 2-Nitro-3-isothiocyano-diphenyläther 100 pos. neg. 0 gut |
| 4-Acetamino-4'-isothiocyano-diphenyl- |
| sulfid 100 pos. neg. 0 gut |
| m-Butyloxy-phenyl-isothiocyanat (be- |
| kant aus der deutschen Patent- |
| schrift 852.087) 100 pos. pos. 5 exitus 1/1 |
Aus den Resultaten der Versuchsberichte geht hervor, dass die erfindungemäss herstellbaren
Verbindungen bei gleicher oder beserer Wirkung eindeutig weniger toxisch als die
bekannten Verbindungen sind.